李 瑤 閻 儷 盛 黎 馬 雄 項(xiàng)文彥 王綺夏

目前，緩解新型冠狀病毒肺炎大流行的有效策略之一是在全球范圍內(nèi)推廣接種新型冠狀病毒肺炎疫苗（簡(jiǎn)稱新冠疫苗），以期在人群中建立免疫屏障，從而降低病毒的傳播速度并縮小傳播范圍。在大規(guī)模的接種疫苗過(guò)程中需要及時(shí)發(fā)現(xiàn)并妥善處理疫苗相關(guān)不良反應(yīng)或不良事件，例如較為常見(jiàn)的局部癥狀（注射部位的疼痛）和全身癥狀（發(fā)燒、頭痛）等。研究表明，人乳頭瘤病毒疫苗、乙型肝炎疫苗和流感疫苗可通過(guò)分子模擬誘發(fā)自身免疫性疾病或加重病情[1-3]。接種信使RNA（mRNA）疫苗或腺病毒載體疫苗后可出現(xiàn)心肌炎、心包炎、格林巴利綜合征、全身過(guò)敏反應(yīng)及免疫性血小板減少癥等[4-7]。本文基于近期新冠疫苗的相關(guān)文獻(xiàn)，以及接種后發(fā)生自身免疫性肝炎（AIH）的病例報(bào)道作一綜述，希望有助于此類(lèi)AIH 患者的臨床評(píng)估和精準(zhǔn)管理。

1 臨床常用新冠疫苗的作用機(jī)制

目前全球范圍常用的3 類(lèi)疫苗包括滅活疫苗、mRNA 疫苗和腺病毒載體疫苗。新冠病毒滅活疫苗是以完整的病毒抗原來(lái)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，生成針對(duì)N 蛋白、M 蛋白、S 蛋白或E 蛋白等多種結(jié)構(gòu)蛋白的相關(guān)抗體。完成常規(guī)接種劑次后可能需要加強(qiáng)劑量或借助佐劑釋放激活免疫系統(tǒng)的信號(hào)，才能實(shí)現(xiàn)和維持保護(hù)功能[8]。mRNA 疫苗可借助機(jī)體的核糖體進(jìn)行轉(zhuǎn)錄、翻譯，產(chǎn)生刺突蛋白。該蛋白通過(guò)宿主細(xì)胞的病毒受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域識(shí)別并結(jié)合至宿主的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）受體。隨后刺突蛋白經(jīng)MHC Ⅰ類(lèi)分子遞呈，從而激活由CD8＋T 細(xì)胞和CD4＋T 細(xì)胞介導(dǎo)的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，最終誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體，以及記憶性T 細(xì)胞和B細(xì)胞[9]。腺病毒載體疫苗是將SARS-CoV-2 抗原通過(guò)病毒載體遞送入細(xì)胞。在宿主細(xì)胞內(nèi)，SARSCoV-2 刺突蛋白抗原被表達(dá)并激發(fā)T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[10-11]。

2 新冠疫苗介導(dǎo)免疫損傷的可能機(jī)制

2.1 分子模擬

部分微生物與人體細(xì)胞或細(xì)胞外成分存在相同或類(lèi)似的抗原表位，在感染人體后激發(fā)針對(duì)微生物抗原的免疫應(yīng)答，也能攻擊含有相同或類(lèi)似抗原表位的人體細(xì)胞或細(xì)胞外成分，這種現(xiàn)象稱為分子模擬[2]。鑒于SARS-CoV-2 刺突蛋白與肺表面活性蛋白共享24 種五肽中的13 種[12]，呼吸系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間具有發(fā)生交叉反應(yīng)的可能。Vojdani 等[13]發(fā)現(xiàn)新冠病毒蛋白與各種組織抗原間的交叉反應(yīng)不局限于肺組織，還可導(dǎo)致結(jié)締組織、心血管、胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)中出現(xiàn)自身免疫相關(guān)的病理組織學(xué)改變。此外，目前尚無(wú)法完全排除以下兩種可能：一是接種疫苗后宿主表達(dá)的蛋白質(zhì)與可溶性肝抗原之間具有相似的天然表位或糖基化的氨基酸表位；二是蛋白質(zhì)之間具有相似的結(jié)構(gòu)。分子模擬機(jī)制的實(shí)現(xiàn)，也可能是肝臟其他自身抗原與接種疫苗后表達(dá)的蛋白質(zhì)具有序列同源性的結(jié)果[14]。

2.2 特定抗體作用

接種疫苗后，機(jī)體內(nèi)通過(guò)模擬自然界病毒感染，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生適應(yīng)性免疫以獲得保護(hù)作用，但也可能由此引發(fā)高炎性反應(yīng)狀態(tài)?，F(xiàn)有的疫苗相關(guān)免疫性血栓性血小板減少癥和血栓形成的報(bào)道指出，抗血小板Ⅳ因子抗體與免疫球蛋白G（IgG）-FcγR 結(jié)合后促使血小板活化，并且該抗體也可能激活補(bǔ)體，從而加重組織損傷[15-16]。Kowarz 等[17]觀察到接種疫苗后可產(chǎn)生膜錨定蛋白和分泌蛋白，這些可溶性刺突蛋白變體可能集中在表達(dá)ACE2的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面?？扇苄源掏坏鞍着cACE2 結(jié)合后將成為抗刺突蛋白抗體的目標(biāo)，進(jìn)而可能引發(fā)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用或補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用，造成免疫損傷。接種疫苗后還可發(fā)生門(mén)靜脈血栓，原因可能為抗體攻擊表達(dá)ACE2 的肝內(nèi)細(xì)胞。根據(jù)健康肝臟組織單細(xì)胞 RNA 測(cè)序分析，ACE2 基因在膽管細(xì)胞中的表達(dá)水平較高（與2 型肺泡細(xì)胞相當(dāng)），其次是肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞，推測(cè)肝臟可能在膽汁淤積過(guò)程中分泌大量炎性細(xì)胞因子，繼而引發(fā)高炎性反應(yīng)狀態(tài)和血栓形成[18-19]。

2.3 疫苗佐劑引發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)

佐劑作為非特異性免疫增強(qiáng)劑已被廣泛用于疫苗的成分配制。目前，只有鋁鹽、MF59（含角鯊烯的水包油乳劑）、AS03（含角鯊烯、維生素E和Tween80）、AS01[含單磷酰基脂質(zhì) A（MPL）和皂樹(shù)皂苷QS-21]和胞嘧啶鳥(niǎo)嘌呤寡聚脫氧核苷酸（CpG-ODN）等少數(shù)幾種佐劑被批準(zhǔn)應(yīng)用于人類(lèi)疫苗。佐劑雖可以增強(qiáng)并延長(zhǎng)疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答，減少疫苗中抗原用量和接種次數(shù)，提高疫苗在新生兒、老年人及其他免疫功能低下人群中的免疫效能，但mRNA 疫苗中的遞送材料及人工合成的核酸類(lèi)似物也一定程度上升高了過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)[20]。佐劑激活了NOD 樣受體NLR 上的NLRP3 蛋白，經(jīng)模式識(shí)別受體TLR 識(shí)別，促使炎性反應(yīng)發(fā)生，從而提高抗原免疫原性[21-22]。研究發(fā)現(xiàn)，包裹mRNA的脂質(zhì)納米顆粒在小鼠模型中引發(fā)了炎性反應(yīng)，具體表現(xiàn)為大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，多種炎性反應(yīng)途徑被激活，多種炎性細(xì)胞因子和趨化因子產(chǎn)生（包括IL-1β/IL-6、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-α 和巨噬細(xì)胞炎性蛋白-β）[23]。此外，聚乙二醇、聚山梨醇、色氨酸色甘酸和其他疫苗佐劑成分經(jīng)肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞表面高親和力的IgE 受體（Fcε RI）識(shí)別后，促使這兩類(lèi)細(xì)胞釋放組胺、前列腺素、白三烯、胰蛋白酶、5-羥色胺等介質(zhì)，誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)[24]。

3 疫苗相關(guān)的AIH

AIH 由機(jī)體針對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體及T 細(xì)胞介導(dǎo)為主的自身免疫損傷所致，臨床特點(diǎn)包括血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高、高IgG 血癥、血清自身抗體陽(yáng)性，以及肝組織學(xué)上存在中重度界面性肝炎等。病毒、藥物等環(huán)境誘因可致肝臟對(duì)自身抗原喪失免疫耐受，有研究提示流感疫苗和甲型肝炎疫苗可能引發(fā)AIH[25-26]。近年來(lái)隨著大規(guī)模接種新冠疫苗，新發(fā)AIH 的情況時(shí)有報(bào)道。

首例接種新冠疫苗后確診為AIH 的患者是1例產(chǎn)后3 個(gè)月的35 歲白人女性，此前無(wú)自身免疫性疾病，孕期確診為妊娠期高血壓并每日服用拉貝洛爾，排除病毒性肝炎。在接種輝瑞公司生產(chǎn)的mRNA 疫苗13 d 后出現(xiàn)全身瘙癢、黃疸和膽汁淤積，并且抗核抗體和抗雙鏈DNA 抗體陽(yáng)性，肝活體組織檢查顯示門(mén)管區(qū)炎性反應(yīng)，淋巴、漿細(xì)胞浸潤(rùn)為主，小葉內(nèi)可見(jiàn)點(diǎn)狀壞死及“玫瑰花環(huán)”樣改變。每日給予20 mg 潑尼松進(jìn)行治療，11 d 后ALT、AST 和總膽紅素水平從2 001 U/L、754 U/L、 4.8 mg/dL 逐漸下降，治療47 d 后恢復(fù)至正常值[27]。但有學(xué)者認(rèn)為近期懷孕史可能是該例AIH 發(fā)病的重要混雜因素，誘因未必是接種疫苗[28]。隨后又有2 例男性患者的病例報(bào)道，據(jù)此可除外懷孕這一混雜因素[29-30]。該2 例男性患者分別在接種阿斯利康公司生產(chǎn)的腺病毒載體疫苗第一針的26 d 后、莫德納公司生產(chǎn)的mRNA 疫苗第一針的7 d 后出現(xiàn)不適癥狀，肝功能檢查、肝活體組織檢查結(jié)果均提示為AIH，接受糖皮質(zhì)激素治療后血清學(xué)指標(biāo)逐漸回落。Rela 等[31]也報(bào)道了2 例接種Covishield疫苗（印度血清研究所生產(chǎn)的牛津/阿斯利康腺病毒載體疫苗）后發(fā)生AIH 的臨床病例。2 例患者分別于接種該疫苗的20 d、16 d 后出現(xiàn)黃疸、尿色加深等癥狀，同時(shí)伴有血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平顯著升高，組織學(xué)檢查結(jié)果均符合AIH 表現(xiàn)。該組患者均對(duì)潑尼松龍治療應(yīng)答良好，但其中1 例患者因經(jīng)濟(jì)原因放棄后續(xù)治療，最終死于肝功能衰竭。

現(xiàn)有的病例報(bào)道指出，引發(fā)AIH 的疫苗主要是輝瑞公司和莫德納公司生產(chǎn)的mRNA 疫苗[32-38]。接種疫苗后發(fā)病的平均時(shí)間為14 d（3～35 d），主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、發(fā)熱、黃疸和上腹痛；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高，IgG 升高，抗核抗體陽(yáng)性；肝活體組織檢查結(jié)果顯示有輕中度界面性肝炎，匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)以淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞為主，偶見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞，部分病例可見(jiàn)“玫瑰花環(huán)”樣肝細(xì)胞、肝細(xì)胞氣球樣變及穿入現(xiàn)象。盡管新冠疫苗與AIH 之間的因果關(guān)系尚不能確定，無(wú)法排除疫苗相關(guān)藥物性肝損傷伴有AIH 特征的可能[39-40]，但上述病例報(bào)道提示這一關(guān)聯(lián)可能不僅僅是偶然，或許同樣適用于其他自身免疫現(xiàn)象的發(fā)生：遺傳易感者在與人類(lèi)同源多肽的外來(lái)多肽（分子模擬）作用下，受到疫苗佐劑對(duì)免疫系統(tǒng)的刺激，破壞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)致免疫失衡，導(dǎo)致靶器官持續(xù)損傷。接種疫苗的時(shí)間節(jié)點(diǎn)與典型的起病癥狀和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果之間合理的滯后，以及對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的良好應(yīng)答均提示AIH 與新冠疫苗之間的關(guān)聯(lián)并非偶然。對(duì)于確診AIH 的患者，接種新冠疫苗也有可能誘使AIH 病情加重[41]。研究發(fā)現(xiàn)肝硬化相關(guān)免疫功能障礙可能影響新冠疫苗引發(fā)的免疫應(yīng)答，為確定這一關(guān)聯(lián)性，需要基于人群的流行病學(xué)研究并闡明背后的免疫學(xué)機(jī)制以明確因果關(guān)系[42-43]。迄今為止，尚無(wú)針對(duì)疫苗誘導(dǎo)的自身免疫現(xiàn)象的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，大多數(shù)患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好，臨床實(shí)踐中需加強(qiáng)對(duì)癥治療、護(hù)理及密切的醫(yī)學(xué)隨訪。

4 總結(jié)與展望

盡管新冠病毒依舊在不斷變異，但是疫苗對(duì)于降低癥狀性或無(wú)癥狀性感染率、疾病嚴(yán)重程度、住院周期及死亡率均具有真實(shí)世界效力，全球范圍接種新冠疫苗仍應(yīng)得到鼓勵(lì)和支持。由于大多數(shù)患者無(wú)既往自身免疫性疾病史、無(wú)病毒性肝炎及肝毒性藥物用藥史，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、肝活體組織檢查結(jié)果均符合AIH，糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好，不能排除接種疫苗誘發(fā)AIH 的可能。其涉及的免疫學(xué)機(jī)制可能包括分子模擬、特定抗體和疫苗佐劑的作用。目前已有的病例報(bào)道數(shù)量有限，尚不能從流行病學(xué)研究中驗(yàn)證其相關(guān)性，但對(duì)自身免疫的影響應(yīng)該進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估。接種新冠疫苗相關(guān)的自身免疫性肝病風(fēng)險(xiǎn)判讀，現(xiàn)階段仍存在爭(zhēng)議，其中所暴露的臨床問(wèn)題也亟待解決：例如對(duì)于接種第一針疫苗后出現(xiàn)自身免疫反應(yīng)癥狀表現(xiàn)的患者如何進(jìn)行個(gè)體化護(hù)理并調(diào)整后續(xù)接種方案？疫苗誘導(dǎo)的AIH 沒(méi)有既定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，必須逐例評(píng)估，這一過(guò)程中如何把控診斷流程？基于人群的流行病學(xué)研究如何開(kāi)展？對(duì)于廣大慢性肝病患者，新冠疫苗的耐受性、免疫原性及安全性問(wèn)題仍需進(jìn)一步觀察[44]，常規(guī)的免疫接種計(jì)劃可能并不適用。自身免疫事件的系統(tǒng)監(jiān)測(cè)和持續(xù)跟蹤對(duì)于確定自身免疫現(xiàn)象與接種新冠疫苗之間的潛在關(guān)聯(lián)、具體診斷標(biāo)準(zhǔn)和未來(lái)接種疫苗的風(fēng)險(xiǎn)提示至關(guān)重要，期盼對(duì)于不同人群能有個(gè)體化的接種方案。