聶 峰，黃 晨，譚 慶，胡 赟

(中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二三醫(yī)院器官移植倫理委員會(huì)，廣西 南寧 530021，80958492@qq.com)

腎移植是目前治療終末期腎病最理想的途徑，但腎源匱乏，供求矛盾非常突出。公民心臟死亡后器官捐獻(xiàn)(donation after cardiac death,DCD)成為我國(guó)移植器官的主流來(lái)源后，擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供體(expanded criteria donor,ECD)器官也越來(lái)越多地用于移植。ECD由于年齡偏大或存在基礎(chǔ)疾病，以及逝世前感染、缺血等常見病變，腎臟質(zhì)量不同程度受損，而供腎的質(zhì)量是決定腎移植效果最重要的因素之一[1]。由于DCD供腎質(zhì)量評(píng)估國(guó)內(nèi)外尚無(wú)明確統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，目前供腎是否能用于移植仍然依賴于移植醫(yī)師及其團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)[2]，此決策主觀性較強(qiáng)，且可能受專業(yè)以外的因素影響而出現(xiàn)偏差，一旦移植效果不佳或者失敗，可能給受者帶來(lái)巨大的身心傷害和經(jīng)濟(jì)損失，甚至使受者付出生命代價(jià)。因此，ECD供腎的評(píng)估使用不僅是專業(yè)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，也應(yīng)作為器官移植倫理審查的重點(diǎn)。

1 ECD供腎評(píng)估

1.1 ECD供腎評(píng)估的專業(yè)背景

2012年的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)終末期腎病患者數(shù)量約200萬(wàn)[3]，2018年，我國(guó)登記在冊(cè)的血液透析人數(shù)約70萬(wàn)[4]，且仍在逐年增加，對(duì)移植供腎的需求相當(dāng)大。而中國(guó)人體器官捐獻(xiàn)管理中心的數(shù)據(jù)顯示，截至2021年6月30日，我國(guó)施行器官捐獻(xiàn)35 030例，捐獻(xiàn)大器官包括心、肝、肺、腎、胰等在內(nèi)僅103 923個(gè)[5]。2017年，美國(guó)92 685例等待腎移植的患者，僅33 891例可接受腎移植[6]。為增加捐獻(xiàn)器官來(lái)源，移植醫(yī)師不斷嘗試擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)，將年齡高于(含)60歲或年齡為50～59歲但有高血壓病史，血清肌酐高于132．6μmol/L或死因?yàn)樾哪X血管意外的供者即ECD的供腎也應(yīng)用于移植[7]?？傮w而言ECD供腎質(zhì)量不夠理想，移植后早期效果或長(zhǎng)期存活率均不如標(biāo)準(zhǔn)供者(standard criteria donor，SCD)[8-10]，一些早期的研究甚至發(fā)現(xiàn)ECD供腎移植術(shù)后移植物丟失風(fēng)險(xiǎn)比SCD供腎高出70%以上[11]。但與長(zhǎng)期透析相比，ECD腎移植可獲得較高的生存質(zhì)量且費(fèi)用較低[8,12-13]。因此，ECD是供腎嚴(yán)重短缺狀態(tài)下可接受的選擇。ECD供腎移植療效的影響因素較多，但供腎質(zhì)量是決定移植腎功能狀態(tài)和腎移植受者能否長(zhǎng)期存活的最重要因素之一[14]。為了最大限度地應(yīng)用ECD緩解腎臟供求矛盾，又能合理選擇ECD供腎獲得良好的移植效果，不少學(xué)者都致力于ECD供腎質(zhì)量評(píng)估及其標(biāo)準(zhǔn)制定的研究。

1.2 ECD供腎質(zhì)量評(píng)估的方法和困難

現(xiàn)階段供腎質(zhì)量評(píng)估主要是排除絕對(duì)禁忌癥以及供體存在多重耐藥細(xì)菌、侵襲性真菌、部分病毒等可能引起嚴(yán)重不良事件的病原體感染后，再綜合運(yùn)用大體觀察、穿刺活檢、供腎危險(xiǎn)評(píng)分、機(jī)械灌注參數(shù)、供腎分子標(biāo)志物和分子診斷工具、活力評(píng)估等方法進(jìn)行判斷[1]。相對(duì)而言，供者高血壓、血清肌酐評(píng)分與組織學(xué)評(píng)分的綜合評(píng)分對(duì)于移植效果的預(yù)測(cè)最為準(zhǔn)確[15]。然而，這些評(píng)估方法和工具的預(yù)測(cè)價(jià)值仍不理想[2]。以組織學(xué)檢查對(duì)移植效果的預(yù)測(cè)效能為例，研究者對(duì)UNOS數(shù)據(jù)庫(kù)2005—2014年22 006例腎臟數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，腎小球硬化比例10%以下的占58.0%，11%～20%的占13.5%，20%以上的占19.7%。雖然硬化比例10%以上移植失敗風(fēng)險(xiǎn)增加，但患者5年存活率、1年急性排斥和功能延遲恢復(fù)的發(fā)病率無(wú)明顯差異，因此需要進(jìn)一步研究來(lái)確定邊緣供腎的使用和改善預(yù)后的策略[16-20]。不難發(fā)現(xiàn)，將ECD供腎評(píng)估的初步印象和移植后的療效作對(duì)比，并累積病例進(jìn)行總結(jié)，再不斷修正評(píng)估結(jié)論、最終建立評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，是供腎評(píng)估的大體思路和方法邏輯[17]。由于導(dǎo)致供腎質(zhì)量受損的危險(xiǎn)因素較多，臨床上ECD常表現(xiàn)為不同危險(xiǎn)因素的多樣化組合，程度也輕重不一，因此質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的制訂需要大樣本和長(zhǎng)時(shí)間的臨床研究才能完成。在此過(guò)程中倫理風(fēng)險(xiǎn)客觀存在，有的情況甚至較為突出，中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二三醫(yī)院(以下稱“我院”)移植團(tuán)隊(duì)與器官移植倫理委員會(huì)密切協(xié)作，探討規(guī)避這些風(fēng)險(xiǎn)的方法。

2 供腎評(píng)估應(yīng)用中存在的倫理風(fēng)險(xiǎn)

2.1 違背“不傷害原則”的風(fēng)險(xiǎn)

我院移植中心在過(guò)去10年中，ECD腎移植數(shù)量已經(jīng)接近SCD供腎移植數(shù)量。隨著我國(guó)對(duì)交通、施工、災(zāi)害等安全事故多發(fā)領(lǐng)域治理的持續(xù)完善，可以預(yù)見，未來(lái)DCD中ECD比例將會(huì)越來(lái)越高。雖然SCD腎移植也不能保證零風(fēng)險(xiǎn)，但移植手術(shù)及相關(guān)治療的風(fēng)險(xiǎn)是蘊(yùn)含于醫(yī)療實(shí)踐之中的客觀存在，帶有一定必然性。ECD腎移植則不同，從定義上看，ECD的范圍寬泛、情況多樣，不同國(guó)家、不同移植中心之間的臨床經(jīng)驗(yàn)和認(rèn)識(shí)差異決定了ECD標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)大的尺度也不同[21]。比如來(lái)自彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)供者并雙腎血管內(nèi)血栓形成的供腎，移植成功的報(bào)道極少，有研究顯示[22]高達(dá)33%的供腎移植后原發(fā)性無(wú)功能，但仍有移植中心將DIC供者且50%腎小球發(fā)現(xiàn)血栓，另有15%腎小管壞死的供腎應(yīng)用于移植。在器官短缺背景下，為了盡可能利用可以利用的器官，供者標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)大化的研究是有積極意義的，但科學(xué)合理地選擇供者獲取器官是成功進(jìn)行器官移植的先決條件[2]，研究者應(yīng)清醒地認(rèn)識(shí)到，供者標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)大化的程度與受者承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)程度是成正比的，ECD腎移植并發(fā)癥發(fā)生率、移植物失功率、死亡率等數(shù)據(jù)的背后，是一個(gè)個(gè)受者及其家庭付出的健康和經(jīng)濟(jì)代價(jià)，甚至受者生命。醫(yī)學(xué)倫理學(xué)中的“不傷害原則”是指在臨床診療過(guò)程中不使患者受到不應(yīng)有的傷害，移植醫(yī)師在供腎質(zhì)量評(píng)估中的標(biāo)準(zhǔn)越擴(kuò)大，就越可能突破“不傷害”這根倫理紅線。在評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)還在研究的過(guò)程中，很難避免質(zhì)量相對(duì)較差、在最終評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)之外的供腎應(yīng)用于移植，但隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的逐漸積累，相當(dāng)多的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)可以被預(yù)見并避免，移植醫(yī)師進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估時(shí)需要始終努力將移植風(fēng)險(xiǎn)降至最低[23]，防止器官移植對(duì)受者可能造成的傷害，并使效益大大超過(guò)可能的傷害[24]。絕不可出于增加移植數(shù)量、積累經(jīng)驗(yàn)、經(jīng)濟(jì)利益等功利性動(dòng)機(jī)，甚至為了滿足好奇、博取關(guān)注而心存僥幸、放棄原則地濫用連移植醫(yī)師都沒有把握的器官，使受者受到本不應(yīng)有的傷害。我國(guó)《人體器官移植條例》要求移植醫(yī)院成立人體器官移植技術(shù)應(yīng)用與倫理委員會(huì)(以下簡(jiǎn)稱“倫理委員會(huì)”)并開展倫理審查工作[25]。但我國(guó)現(xiàn)階段器官移植倫理審查多側(cè)重于供者的權(quán)益保護(hù)、受者移植機(jī)會(huì)公平公正等方面，而忽視了供腎質(zhì)量評(píng)估的倫理審查，而該漏洞則可能導(dǎo)致潛在受者遭受未經(jīng)負(fù)責(zé)任的評(píng)估的供腎帶來(lái)的極大傷害。

2.2 忽視“有益原則”的風(fēng)險(xiǎn)

“有益原則”是生命倫理學(xué)的基本原則之一，要求診療活動(dòng)要促進(jìn)人們的健康和福祉，有利于人的存在和完善。供腎評(píng)估時(shí)，移植醫(yī)生將綜合供者和腎臟的一系列臨床數(shù)據(jù)和檢查結(jié)果，根據(jù)專業(yè)知識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)供腎移植后的效果進(jìn)行大致預(yù)判。那么，達(dá)到怎樣的移植效果才能視為“有益”？例如，此例供腎移植后主要的腎功能指標(biāo)血肌酐值下降到什么水平評(píng)估者將視其為“有益”或評(píng)估合格，200μmol/L還是300μmol/L甚至400μmol/L？再如，熱缺血時(shí)間較長(zhǎng)的供腎可能導(dǎo)致移植失敗，那么多大概率會(huì)失敗的情況下我們會(huì)選擇移植，10%、15%還是20%？類似問(wèn)題業(yè)內(nèi)尚無(wú)明確答案，現(xiàn)階段幾乎完全由移植醫(yī)生決定，其決策帶有強(qiáng)烈的“醫(yī)學(xué)家長(zhǎng)主義”色彩，各種原因?qū)е潞鲆暋坝幸嬖瓌t”的情況極易發(fā)生。對(duì)肝功能衰竭患者來(lái)說(shuō)，“醫(yī)學(xué)家長(zhǎng)主義”不僅是有意義的更是必要的，因?yàn)槿绻贿x擇ECD供肝，患者將隨時(shí)面臨死亡威脅。與肝移植不同，腎移植大多數(shù)情況下并非搶救性的治療手段，醫(yī)療決策的“家長(zhǎng)主義”不僅要建立在“有益”的倫理原則基礎(chǔ)之上，而且醫(yī)務(wù)人員的經(jīng)驗(yàn)和價(jià)值是毋庸置疑的。但現(xiàn)階段ECD供腎的主觀評(píng)估仍可能出現(xiàn)偏差，客觀上并不能保證移植有益，況且是否有益的判斷也多由移植團(tuán)隊(duì)作出，較少考慮受者和家屬對(duì)移植療效的期待。若移植后腎功能恢復(fù)未達(dá)到期望值，一方面受者需要頻繁地隨訪檢查、調(diào)整治療，從而產(chǎn)生額外的經(jīng)濟(jì)支出、精力和時(shí)間的耗費(fèi)；另一方面，還會(huì)引發(fā)受者失望、后悔、愧疚等不良情緒以及抑郁、焦慮等心理障礙，甚至對(duì)醫(yī)院和醫(yī)務(wù)人員產(chǎn)生懷疑和怨恨情緒。從這個(gè)意義上說(shuō)，供腎質(zhì)量評(píng)估或擬定評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)必須充分理解和尊重受者對(duì)移植療效的期待，并將其作為重要參考因素。

2.3 不自由的知情同意

倫理學(xué)中“尊重人”和“尊重自主性”這一基本原則要求醫(yī)生貫徹知情同意原則，知情同意原則不僅是為了尊重患者、最大限度地保護(hù)患者，也是為了保護(hù)醫(yī)務(wù)人員和醫(yī)療機(jī)構(gòu)本身。尊重移植受者的知情同意權(quán)在原國(guó)家衛(wèi)生部頒布的《人體器官移植技術(shù)臨床應(yīng)用管理暫行規(guī)定》中已有明文規(guī)定。知情同意原則要求受者的知情是充分的、同意是自由的，要確保受者和家屬充分了解治療方案、可能存在的危險(xiǎn)及移植費(fèi)用等并取得其同意[26]。但受者群體由于個(gè)體病情、文化閱歷、性格心理、家庭狀況等條件的差異，對(duì)于移植的認(rèn)知度和期望值也千差萬(wàn)別。而且，捐獻(xiàn)案例的出現(xiàn)和手術(shù)機(jī)會(huì)的來(lái)臨有一定突然性，即使ECD案例已經(jīng)通過(guò)周密的臨床論證和倫理審查，但是在考慮時(shí)間緊迫的特定環(huán)境下，受者作為個(gè)體往往會(huì)選擇拒絕ECD供腎移植。因此，關(guān)于告知潛在受者與移植相關(guān)的一般風(fēng)險(xiǎn)和特定器官相關(guān)的特定風(fēng)險(xiǎn)，一直存在著爭(zhēng)論[23]。

3 對(duì)策建議

3.1 避免違背“不傷害原則”

我國(guó)腎移植專家借鑒國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)歸納了供腎評(píng)估和保存等關(guān)鍵臨床問(wèn)題，通過(guò)了建立科學(xué)選擇供體和合理評(píng)估供腎質(zhì)量的共識(shí)[2]。但在公認(rèn)的評(píng)估指南出臺(tái)之前，落實(shí)“科學(xué)”“合理”的要求僅依靠移植團(tuán)隊(duì)還不夠，必須充分發(fā)揮倫理委員會(huì)的作用，從觀念上、制度上、流程上嚴(yán)格落實(shí)倫理審查才能保證。為此，移植中心應(yīng)向倫理委員會(huì)全面、詳細(xì)匯報(bào)ECD供腎移植的必要性、個(gè)案中特定情形對(duì)腎臟的影響及此類供腎應(yīng)用概況、移植后可能出現(xiàn)的特殊并發(fā)癥及其防治預(yù)案以及受者接受移植后的風(fēng)險(xiǎn)/受益比評(píng)估結(jié)論[27]。倫理委員會(huì)既要重視對(duì)器官獲取和使用的倫理審查，也要督促醫(yī)療機(jī)構(gòu)加強(qiáng)醫(yī)療質(zhì)量管理和對(duì)ECD供腎移植受者的隨訪，還應(yīng)定期審查ECD供腎移植術(shù)后情況的反饋匯報(bào)，并將歷史案例中移植中心對(duì)倫理審查的態(tài)度、患者的療效等作為今后倫理審查結(jié)論的重要依據(jù)，以此對(duì)移植中心進(jìn)行倫理監(jiān)督和約束。

3.2 避免忽視“有益原則”

《醫(yī)師憲章》要求醫(yī)師必須尊重患者的自主權(quán)，患者在了解病情的基礎(chǔ)上有權(quán)對(duì)將要接受的治療作出決定。只要患者的決定和倫理規(guī)范相符且不會(huì)導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)闹委?，那么患者的這種決定就極為重要[28]。移植受者對(duì)ECD腎移植風(fēng)險(xiǎn)/受益比的期望值顯然會(huì)高于移植團(tuán)隊(duì)，而移植團(tuán)隊(duì)面臨ECD供腎及其移植效果的不確定性，在作選擇時(shí)不可避免地包含有臨床試驗(yàn)的動(dòng)機(jī)，本身無(wú)可厚非，因?yàn)镋CD腎移植本質(zhì)上也屬于臨床人體試驗(yàn)的范疇[24]。因而，倫理委員會(huì)應(yīng)在鼓勵(lì)醫(yī)學(xué)研究和保護(hù)受者權(quán)益二者中權(quán)衡。如果移植團(tuán)隊(duì)對(duì)捐獻(xiàn)案例中腎臟質(zhì)量及此類供腎應(yīng)用概況不作詳細(xì)評(píng)估，對(duì)移植后可能出現(xiàn)的特殊并發(fā)癥及其防治不制定處置預(yù)案，對(duì)受者接受移植后的風(fēng)險(xiǎn)/受益比沒有結(jié)論，這樣的決策顯然是草率和不負(fù)責(zé)任的，應(yīng)當(dāng)予以否決或者要求移植團(tuán)隊(duì)補(bǔ)充相應(yīng)工作。

3.3 如何獲得自由的知情同意

為了獲得潛在受者自由充分的知情同意，本研究團(tuán)隊(duì)已提出了一些辦法[27]，再補(bǔ)充兩點(diǎn)建議：一是將ECD供腎的相關(guān)缺陷和相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)盡量用數(shù)據(jù)進(jìn)行說(shuō)明。由于專業(yè)知識(shí)有限，受者大多難以通過(guò)醫(yī)生專業(yè)性的介紹充分了解ECD腎移植的利弊和風(fēng)險(xiǎn)，難免產(chǎn)生過(guò)多顧慮。如果將這些缺陷條件下獲得的療效和風(fēng)險(xiǎn)用治愈率、好轉(zhuǎn)率、并發(fā)癥發(fā)病率、死亡率等指標(biāo)以數(shù)字形式表達(dá)出來(lái)，患者及家屬將更容易理解并作出自主理性的決定。而這些療效和風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)既是ECD供腎質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定后移植的結(jié)果，也是現(xiàn)階段擬定ECD供腎質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的目標(biāo)基礎(chǔ)以及一切以制定標(biāo)準(zhǔn)為目標(biāo)的臨床研究的出發(fā)點(diǎn)。二是需要明確受者在群體宏觀層面上對(duì)這些療效和風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的接受程度，不但將其作為受者個(gè)體作出知情同意選擇的參考指南，同時(shí)也是倫理委員會(huì)進(jìn)行倫理審查的重要依據(jù)。知情同意原則的產(chǎn)生有法律背景，強(qiáng)調(diào)醫(yī)務(wù)人員有責(zé)任和義務(wù)向患者揭示一系列核心信息，其中即包括具有現(xiàn)實(shí)重要性的和重大后果的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)生無(wú)法判斷某個(gè)具體個(gè)人最大利益和生命預(yù)期的相關(guān)價(jià)值[29]。因此，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為應(yīng)該組織多中心大宗樣本的問(wèn)卷調(diào)查來(lái)征求潛在受者群體的意愿，從受者整體層面上大致了解其可接受的療效和風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的底線，再結(jié)合移植醫(yī)師專業(yè)背景和評(píng)估實(shí)踐，最終將ECD標(biāo)準(zhǔn)限制在某一目標(biāo)區(qū)間。在進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查時(shí)，應(yīng)對(duì)當(dāng)前ECD器官來(lái)源、移植可行性、必要性和局限性向受者進(jìn)行詳細(xì)介紹，使之能以適當(dāng)?shù)男睦頎顟B(tài)和理性思維來(lái)對(duì)待調(diào)查。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著我國(guó)器官移植事業(yè)和社會(huì)文明的協(xié)調(diào)發(fā)展，ECD供腎的評(píng)估和應(yīng)用已成為移植醫(yī)生以及受者共同面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，相應(yīng)的倫理審查也在適應(yīng)不斷變化的倫理環(huán)境，采取措施努力規(guī)避前述以及其他可能發(fā)生的倫理風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)患之間的關(guān)系由于醫(yī)務(wù)人員的知識(shí)和權(quán)威而不對(duì)稱，在腎移植領(lǐng)域由于供腎短缺則更為突出。移植受者的弱勢(shì)決定了移植團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該用醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)和倫理道德來(lái)盡力維護(hù)患者的健康和生命，尊重和保障患者的權(quán)益，注重為患者提供醫(yī)學(xué)人文關(guān)懷，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)醫(yī)患同心合力的理想氛圍。