崔 霞 徐曉梅

（1.山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，山東 濟南 250355；2.臨沂市中醫(yī)醫(yī)院肝病科，山東 臨沂 276000）

慢性乙型病毒性肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）簡稱慢乙肝，是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）持續(xù)感染引起的肝臟炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為脅肋部疼痛、食欲不振、黃疸等，伴有肝功能異常及肝組織病理學變化，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學“脅痛”“黃疸”“積聚”等范疇，主要證型有濕熱內蘊證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、瘀血阻絡證、脾腎陽虛證[1]，其中又以濕熱內蘊證最為常見[2，3]。慢乙肝是導致肝硬化的主要病因[4]，甚至有進一步發(fā)展為肝癌的風險，危及患者生命。目前我國慢乙肝患者約2800 萬例，我國作為HBV高流行國家，慢乙肝的防治工作仍是臨床上亟需解決的問題。

茵陳蒿湯本是由東漢名醫(yī)張仲景所創(chuàng)，據(jù)其在《傷寒論》中所言“但頭汗出…身必發(fā)黃，茵陳蒿湯主之”，可見該方數(shù)千年前即是治療黃疸的妙方，現(xiàn)代醫(yī)家則在張機方的基礎上辨證加味用藥，使得茵陳蒿湯在治療肝膽疾病的臨床應用中仍占據(jù)重要地位。整方雖僅有3 味中藥，但可謂組方精良，療效顯著，貫徹仲景一向“貴精不貴多”的用藥原則，其中茵陳不僅清熱利濕，尚可疏肝以利膽，功專力強，是利濕退黃的要藥；梔子作為臣藥，其苦寒之性可清熱瀉火，還可增強茵陳的清利濕熱的作用，有助于濕熱從小便而出；大黃作為佐藥，可清泄肝膽濕熱，并且與梔子一同通利二便，驅濕熱之邪外出。全方苦寒清熱，共奏利濕退黃之功，故臨床上茵陳蒿湯對濕熱蘊結型黃疸治療效果顯著。研究表明，茵陳蒿湯對慢乙肝濕熱內蘊證的治療效果佳，可推廣使用。為進一步總結茵陳蒿湯治療慢乙肝濕熱內蘊證的臨床療效及作用機制，現(xiàn)將近10 年相關文獻總結如下。

1 茵陳蒿湯治療慢乙肝濕熱內蘊證的臨床研究

慢乙肝濕熱內蘊證的基本病機為濕熱蘊結于中焦脾胃，熏蒸于皮膚腠理，主要臨床表現(xiàn)為：脅肋脹痛，納呆，厭食油膩，身目發(fā)黃，小便黃，舌苔黃膩，脈弦數(shù)或滑數(shù)。根據(jù)慢乙肝濕熱內蘊證患者的不同臨床表現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)家多在茵陳蒿湯基礎上化裁應用，療效顯著。

張磊等[5]篩選了592 例慢乙肝濕熱證有效病例并提取其對應的治療方劑，應用方劑匹配及因子分析的方法，得到茵陳蒿湯（茵陳、梔子、大黃、甘草）出現(xiàn)頻次最高的結果，反映了臨床上中醫(yī)藥治療慢乙肝濕熱證以茵陳蒿湯為主方的用藥規(guī)律。楊宏華等[6]通過比較患者使用加味茵陳蒿湯治療前后主次癥積分變化，以及肝功能、HBV 病毒復制等相關醫(yī)學指標，得到總有效率為90.22%的結果。此外，多項研究表明西藥常規(guī)治療聯(lián)合茵陳蒿湯治療慢乙肝濕熱內蘊證患者，療效遠優(yōu)于單獨的西藥常規(guī)治療，如賴江云[7]在常規(guī)治療的基礎上加用茵陳蒿湯加味治療趨于重癥的慢乙肝患者，發(fā)現(xiàn)常規(guī)治療加味茵陳蒿湯組各項指標（TBiL、DBiL、ALT、ALB）改善程度及總有效率明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。這與黃敬泉[8]、劉海燕[9]的研究結論一致。

眾多現(xiàn)代臨床實驗研究表明，茵陳蒿湯治療慢乙肝濕熱內蘊證有顯著療效，并具有用藥靈活、不良作用小等獨特優(yōu)勢。

2 茵陳蒿湯治療慢乙肝濕熱內蘊證的作用機制

現(xiàn)代藥理及臨床研究表明，茵陳蒿湯的主要有效成分有：香豆素類、有機酸類、黃酮類、黃酮苷類、環(huán)烯醚萜苷類、游離蒽醌、鞣質[10，11]，這些成分共同發(fā)揮的抗炎、抗病毒、抗纖維化、保護肝細胞的作用，能夠有效改善慢乙肝濕熱內蘊證患者的癥狀及體征，提高患者的生存質量。

2.1 茵陳蒿湯的抗炎作用 在慢乙肝發(fā)病過程中，HBV進入人體激發(fā)了特異性CD8+T 細胞免疫反應，然而HBV 的持續(xù)復制又損害CD8+T 細胞功能，同時大量NK、Th17、DC 等非特異性淋巴細胞在肝細胞浸潤，激活IL-150、IL-50、TNF-α 等炎癥因子，導致肝臟炎癥[12]，使肝細胞損傷，加速了慢乙肝疾病進展。邱廬山等[13]通過臨床隨機對照實驗，將50 例慢乙肝患者分2 組，僅口服恩替卡韋分散片的對照組和口服加味茵陳蒿湯合并恩替卡韋分散片的試驗組，治療4 周后，比較患者炎癥指標（血清IL-150、IL-50、TNF-α）發(fā)現(xiàn)較治療前均明顯降低（P ＜0.01），且試驗組明顯低于對照組（P ＜0.01），差異有統(tǒng)計學意義。認為形成該結果的原因可能為加味茵陳蒿湯對人體中激活TNF-α 的相關刺激因子有一定的阻斷作用，同時可以有效阻斷TNF-α、核轉錄因子κB 間正反饋調節(jié)過程，進而達到抑制肝臟炎癥反應的效果。這與李智慧等[14]研究結果一致。此外，胡旭東等[15]將25 只小鼠隨機分為5 組，每組予以不同注射劑后于小鼠尾靜脈注射刀豆蛋白A（ConA）制造急性肝炎小鼠模型，采用ELISA 法處理，結果顯示，高劑量茵陳蒿湯組顯著下調了TNF-α、CD68、CD1 及F4/80mRNA 的表達，表明高劑量茵陳蒿湯可通過抑制肝臟庫普弗細胞的活化起到抑制肝臟炎癥的作用。

2.2 茵陳蒿湯的抗病毒作用 慢乙肝患者的血清HBV-DNA 的分子量往往是判斷HBV 復制水平的標志之一，病毒載量的多少也決定患者的病情進展程度、傳染性高低及患者的治療效果。研究表明，茵陳蒿湯中的香豆素類具有抗病毒的作用，其機制與含羥基的香豆素能夠降低HBV 活性有關[16]。張飛龍等[17]運用茵陳蒿湯加西醫(yī)常規(guī)治療與單純西醫(yī)常規(guī)治療相對照的方法，對90 例已確診的慢乙肝（濕熱內蘊型）患者進行為期48 周的治療，比較其治療前后的肝功能、乙肝病毒載量變化，發(fā)現(xiàn)2 組ALT、TBIL 水平、HBV-DNA 載量較治療前均明顯降低（P ＜0.05），且ALT、HBV-DNA 載量組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），證明茵陳蒿湯可以提高慢乙肝患者HBV-DNA 的轉陰率，促進患者的康復過程。

2.3 茵陳蒿湯的抗纖維化作用 HBV 侵犯人體引起炎癥細胞浸潤導致的反復炎癥反應，使得肝臟細胞進入被破壞、愈合的循環(huán)當中，進一步使肝臟結締組織異常增生形成了肝纖維化，導致慢乙肝進一步發(fā)展為肝硬化甚至是肝癌，故預防及逆轉肝纖維化在慢乙肝治療過程中尤為重要。在多個以二甲基亞硝胺（DMN）誘導肝纖維化大鼠模型的研究中[18-20]，總結出茵陳蒿湯能夠抑制DMN 誘導的大鼠肝纖維化的結論。李木松等[21，22]進行多項研究表明，茵陳蒿湯通過抑制GRP78、eIF-2α、Caspase-12 的活性從而抑制內質網應激介導的肝細胞凋亡可能是其抗肝纖維化的作用機制之一。此外，茵陳蒿湯也可以通過阻斷Caspase-12 通路、抑制Smad2 基因的表達，達到抗肝細胞纖維化和抗肝細胞凋亡的目的[23]。

2.4 茵陳蒿湯的保肝作用 整個慢乙肝的疾病過程，始于HBV 侵襲肝細胞，繼而出現(xiàn)肝損傷的各種臨床表現(xiàn)，故西醫(yī)常規(guī)治療慢乙肝也多以保肝治療為主。現(xiàn)代藥理學研究表明，茵陳蒿湯中的蒽醌類、環(huán)烯醚萜類和西紅花酸類及以上3 類成分的體內代謝產物，具有保護肝臟的作用[24]。閆廣利等[25]將Wistar 大鼠隨機分組為空白對照組、模型對照組、茵陳蒿湯給藥組、組分配伍給藥組，并將除空白對照組外的大鼠制備成酒精性肝損傷模型，茵陳蒿湯給藥組、組分配伍給藥組每天給予藥物干預肝損傷病變過程，實驗12 周后觀察各組臨床生化及組織病理學觀察結果，得出茵陳蒿湯具有顯著的保護肝細胞作用及其發(fā)揮該作用的主要成分為香豆素類、環(huán)烯醚萜苷類、游離蒽醌類的結論。研究[26]表明，茵陳蒿湯保肝的作用機制主要為促進TGR5、FXR 的表達以減輕肝臟損傷。

3 小結

茵陳蒿湯作為治療肝膽系疾病的傳世方劑，本方由茵陳、梔子、大黃3 味藥組成，取各味藥苦泄性寒，以清肝膽蘊結之濕熱，為治療黃疸之要方。通過對近年來有關運用茵陳蒿湯治療慢性乙型肝炎的文獻綜述后，總結出茵陳蒿湯更常用于治療慢乙肝濕熱內蘊證的用藥規(guī)律，且相較于單純的西醫(yī)常規(guī)治療，合用加味茵陳蒿湯效果更佳，療程更短，且不會增加安全風險，還可達到“實脾以治肝”[27]的辨證治療。從藥理學方面分析，茵陳中的香豆素類化合物、黃酮類化合物以及揮發(fā)油等成分能夠保護肝細胞膜完整性，改善肝臟微循環(huán)，并且能夠抑制肝酶活性，增強肝臟解毒等功能，達到保肝利膽退黃之效。梔子中的梔子苷通過降低炎癥因子水平及抑制氧化應激，促進肝組織修復和再生，對肝臟損傷具有治療作用。大黃中的大黃素和大黃酚通過減少肝組織病理損傷，起到保護肝臟的作用，且大黃素還能一定程度降低肝酶水平?？傊痍愝餃械亩喾N活性成分，可以通過阻斷炎癥刺激因子的激活過程、抑制肝臟kupffer細胞的活化起到抑制肝臟炎癥的作用。同時也通過抑制肝細胞凋亡起到抗肝纖維化的作用。關于茵陳蒿湯的保肝作用則是與促進TGR5、FXR 的表達機制有關。有研究發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯可以降低HBV 的活性發(fā)揮抗病毒作用，但該結果缺少更多的實驗證據(jù)支持。茵陳蒿湯在臨床治療中取得了良好的治療效果，但仍缺少大樣本的隨機雙盲對照研究和有關作用機制及分子水平的研究，今后應多開展關于茵陳蒿湯分子作用靶點的相關研究，為進一步探討茵陳蒿湯的作用機制和臨床應用提供理論依據(jù)。