付心柔 許 嵩

（1.南昌市洪都中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江西 南昌 330000；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院消化二科，江西 南昌 330000）

新冠肺炎[1]是2019 年由一種新型冠狀病毒引發(fā)的急性傳染病，由于病毒傳播速度快、傳染性強(qiáng)的特點(diǎn)，導(dǎo)致全球范圍內(nèi)大流行。國(guó)外研究證實(shí)[2]SARS-CoV-2 主要通過(guò)肺泡上皮細(xì)胞上的人體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體結(jié)合從而引起肺組織病變，而腸道上皮細(xì)胞中也表達(dá)ACE2 受體[3]，故SARS-CoV-2 可與腸上皮細(xì)胞ACE2 受體結(jié)合而引起腸道病變，感染COVID-19 的患者體內(nèi)檢測(cè)出腸道菌群紊亂似乎佐證了這一點(diǎn)[4]。在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》[5]也提出推薦使用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑防治COVID-19，這也進(jìn)一步表明了腸道菌群在COVID-19 中的重要性。在此次預(yù)防和治療COVID-19 過(guò)程中，中醫(yī)藥發(fā)揮了積極的作用，而在調(diào)節(jié)腸道菌群方面中醫(yī)藥也具有一定的優(yōu)勢(shì)。本文就中醫(yī)藥如何干預(yù)腸道菌群防治新冠肺炎做一研究，對(duì)腸道菌群與新冠肺炎的關(guān)系及二者之間的中醫(yī)藥研究現(xiàn)狀做一介紹。

1 腸道菌群與新冠肺炎

國(guó)外一項(xiàng)納入15 例COVID-19 患者的研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19 患者體內(nèi)腸道菌群結(jié)構(gòu)較正常人有明顯改變，具體表現(xiàn)為腸道有益菌減少以及條件致病菌增加，并且在患者癥狀消失后腸道菌群失調(diào)情況并未得到明顯改善[4]。國(guó)內(nèi)學(xué)者也通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)COVID-19 患者腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌、直腸真桿菌和普拉梭菌數(shù)量減少，條件致病菌如腸球菌的數(shù)量上升，并且經(jīng)進(jìn)一步分析后得出腸道菌群失調(diào)的程度與疾病的危重程度成正相關(guān)[6]。這就反映出COVID-19 與腸道菌群的關(guān)系密切，而通過(guò)該領(lǐng)域內(nèi)學(xué)者進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)二者之間的聯(lián)系可能是通過(guò)腸肺軸及微生物群來(lái)實(shí)現(xiàn)的[7]。

目前，腸道菌群研究已受到學(xué)者們的重視，既往研究[8]發(fā)現(xiàn)腸道菌群具有調(diào)節(jié)免疫、改善代謝、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等作用，與多系統(tǒng)多種慢性疾病密切相關(guān)，故而相繼提出了腦腸軸、肺腸軸、肝腸軸等概念，腸道菌群與新冠肺炎主要通過(guò)肺腸軸產(chǎn)生聯(lián)系，而腸肺軸在呼吸道感染性疾病中的作用主要通過(guò)調(diào)節(jié)微生物菌群來(lái)實(shí)現(xiàn)[9]。已知人類(lèi)腸道內(nèi)有100～1500 種近100 萬(wàn)億個(gè)細(xì)菌，而研究表明肺與腸道一樣也存在不同的微生物群[10]，目前已知的就有擬桿菌門(mén)、厚壁菌門(mén)、變形菌門(mén)、普雷沃菌、鏈球菌屬、梭桿菌屬和奈瑟菌屬等。肺腸軸的作用是雙向的[11]，一方面，肺部炎癥易引起腸道菌群失調(diào)，引發(fā)消化道癥狀，這也解釋了為什么部分COVID-19 患者會(huì)出現(xiàn)腹瀉等消化道癥狀；另一方面，腸道菌群紊亂會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降[12]，導(dǎo)致肺部感染風(fēng)險(xiǎn)增加，可能進(jìn)一步誘發(fā)或者加重COVID-19 患者的臨床癥狀。

2 新冠肺炎與腸道菌群的中醫(yī)聯(lián)系

COVID-19 以發(fā)熱、咳嗽、咳痰為主癥，伴或不伴腹瀉、腹脹等癥狀，中醫(yī)根據(jù)其癥狀可將其歸屬于“咳嗽”范疇，與中醫(yī)五臟之肺臟相關(guān)；而腸道菌群紊亂可出現(xiàn)腹痛、腹瀉、便秘、腹脹等胃腸道癥狀，歸屬于中醫(yī)“泄瀉”“便秘”“腹痛”范疇，與中醫(yī)六腑之大腸相關(guān)。《靈樞·經(jīng)脈》云：“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸”；《靈樞·本輸》曰：“肺合大腸，大腸者，傳道之府”，這就說(shuō)明了肺與大腸是通過(guò)經(jīng)絡(luò)構(gòu)成互為絡(luò)屬的表里關(guān)系。肺與大腸相表里，這就決定了它們?cè)谏聿±砩舷嗷ビ绊慬13]。在生理功能上，肺主宣發(fā)肅降，大腸主傳化糟粕，大腸的傳導(dǎo)功能正常與否取決于肺氣的肅降功能；肺主通調(diào)水道，大腸主津，二者配合共同使大便成形。在病理情況下，若肺失宣降，津液輸布異常，濁氣壅塞中焦，則會(huì)影響大腸傳化，出現(xiàn)便秘、腹瀉、腹脹等癥，此即《癥因脈治·大便秘結(jié)論》所說(shuō)：“若元?dú)獠蛔悖螝獠荒芟逻_(dá)，則大腸不得傳道之令，而大便亦結(jié)矣”；反之，若大腸傳導(dǎo)功能失常，濁氣上逆乘肺，則會(huì)導(dǎo)致肺失宣降，肺氣上逆，出現(xiàn)咳嗽、咳痰、喘息等癥，與《黃帝內(nèi)經(jīng)靈樞集注》提到的：“大腸為肺之腑而主大便，邪痹于大腸，故上則為氣喘爭(zhēng)…故大腸之病亦能上逆而反遺于肺”相符[14]。因此“肺與大腸相表里”很好地詮釋了新冠肺炎與腸道菌群之間的中醫(yī)關(guān)系。

3 中醫(yī)藥干預(yù)腸道菌群防治新冠肺炎探討

COVID-19 具有急性發(fā)病、傳播迅速、傳染性強(qiáng)等特點(diǎn)，故可歸屬于中醫(yī)“疫癘”范疇。中醫(yī)認(rèn)為[15，16]新冠肺炎主要因外感時(shí)疫之邪，兼夾六淫邪氣，犯肺困脾引起，病位主要在肺，涉及脾、胃、大腸、小腸，其病機(jī)為疫毒壅滯、氣機(jī)不暢，病理因素不外乎寒、濕、熱、毒、虛、瘀、痰，且各病理因素之間可相兼為病。疫癘病同六淫病邪一樣同屬外感邪氣，疫癘邪氣侵犯機(jī)體，因肺開(kāi)竅于鼻，與外界直接相通，故外邪侵襲時(shí)首先侵犯肺臟，導(dǎo)致肺失宣降，肺氣上逆，故干咳；疫毒夾有濕熱，濕熱與疫毒郁于皮膚、肌腠之間，故發(fā)熱；手太陰肺經(jīng)與大腸經(jīng)互為表里，疫毒邪氣循經(jīng)下行，壅塞腸道，故可見(jiàn)腹瀉等胃腸道癥狀[17]。

參考《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》[5]所推薦，中醫(yī)根據(jù)辨證可予以解表、散寒、化濕、清熱、解毒、祛瘀、祛痰、補(bǔ)虛等治法。近年來(lái)大量研究都已證實(shí)[18]中藥可以調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)、改善腸道菌群失調(diào)，通過(guò)促進(jìn)益生菌及代謝產(chǎn)物的增加，抑制致病菌的繁殖，從而激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，減輕肺部炎癥反應(yīng)。故可以通過(guò)中藥干預(yù)腸道菌群達(dá)到防治新冠肺炎的目的。

3.1 清熱藥對(duì)腸道菌群的作用 李自輝等[19]通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察黃芩提取物對(duì)熱證模型大鼠腸道菌群的影響，結(jié)果顯示黃芩提取物能顯著調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為上調(diào)厚壁菌門(mén)、梭桿菌門(mén)，下調(diào)擬桿菌門(mén)、螺旋菌門(mén)、變形菌門(mén)，從而改善腸道菌群紊亂。賀凱[20]通過(guò)研究證實(shí)了黃連有效成分黃連素、黃連堿、掌葉防己堿和黃連總生物堿都能顯著提高高脂模型小鼠腸道內(nèi)艾克曼菌、Sporobacter termitidis 和Alcaligenes faecalis等菌群的數(shù)量，而黃連生物堿能明顯降低狄氏副擬桿菌和大腸桿菌的數(shù)量。王睿等[21]發(fā)現(xiàn)黃芩素可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)治療化療性腸黏膜炎，具體表現(xiàn)在使腸道內(nèi)擬桿菌屬、大腸桿菌屬、腸球菌屬、副桿菌屬和志賀氏菌屬豐度下降，而使穆氏桿菌屬豐度上升。

3.2 活血化瘀藥對(duì)腸道菌群的作用 蔡紅蝶等[22]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丹參具有調(diào)節(jié)糖尿病腎損傷大鼠腸道菌群紊亂的作用，經(jīng)丹參飼養(yǎng)后的模型大鼠其腸道內(nèi)乳酸桿菌屬、梭菌屬、瘤胃菌科數(shù)量有所上升，而雙歧桿菌屬、消化鏈球菌科、脫硫弧菌屬數(shù)量呈下降趨勢(shì)。曾桂梅[23]通過(guò)觀察紅景天、丹參破壁飲片對(duì)小鼠腸道菌群的影響后得出，紅景天、丹參破壁飲片不僅對(duì)腸道微生態(tài)無(wú)破壞作用，甚至還能豐富腸道菌群的多樣性和物種豐度，增加乳酸桿菌及雙歧桿菌等有益菌的數(shù)量，對(duì)腸道菌群起到正向調(diào)節(jié)作用。

3.3 補(bǔ)益藥對(duì)腸道菌群的作用 李勇敏等[24]用人參醇提物飼養(yǎng)免疫低下模型小鼠，以此來(lái)觀察其腸道菌群變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)飼養(yǎng)前的模型小鼠出現(xiàn)明顯的腸道菌群失調(diào)，而經(jīng)人參醇提物飼養(yǎng)后模型小鼠腸道菌群失調(diào)情況得到顯著改善，特別是腸道內(nèi)Epsilonbacteraeota 數(shù)量顯著增多。陳奕澔等[25]利用基因檢測(cè)技術(shù)考察麥冬皂苷D 對(duì)高脂飼養(yǎng)小鼠腸道菌群的影響，結(jié)果表明麥冬皂苷D 能有效抑制腸道菌群失調(diào)，促進(jìn)擬桿菌門(mén)的生成，抑制厚壁菌門(mén)的生長(zhǎng)，有效降低厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)的比值，使腸道菌群結(jié)構(gòu)趨于正?；?。

3.4 化濕藥對(duì)腸道菌群的作用 潘詩(shī)哲[26]研究發(fā)現(xiàn)荷葉生物堿能降低肥胖模型小鼠腸道內(nèi)厚壁菌門(mén)與擬桿菌門(mén)的比值，并能有效提高益生菌阿克曼菌屬的豐度，降低有害菌變形菌門(mén)及脫硫弧菌屬的豐度。吳振寧等[27]通過(guò)試驗(yàn)探究茯苓不同提取物對(duì)腸道菌群失調(diào)小鼠的影響，結(jié)果顯示茯苓提取物可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)來(lái)改善菌群紊亂情況，在門(mén)水平上表現(xiàn)為增加擬桿菌門(mén)數(shù)量、降低厚壁菌門(mén)數(shù)量；而在屬水平上則表現(xiàn)為升高乳桿菌屬相對(duì)豐度、降低顫螺菌屬相對(duì)豐度。

4 結(jié)語(yǔ)

目前，雖然新冠疫情在我國(guó)得到了有效控制，但仍不能松懈。西醫(yī)針對(duì)該病尚無(wú)特效方法，我國(guó)疫苗接種工作雖在有序進(jìn)行，但只能起到預(yù)防作用。中醫(yī)作為祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，已有幾千年的文化歷史，在此次抗擊新冠肺炎中也發(fā)揮出了舉足輕重的作用。因腸道菌群失調(diào)與新冠肺炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而中醫(yī)藥在治療腸道菌群失調(diào)上又體現(xiàn)出較大的優(yōu)勢(shì)，故可以腸道菌群為切入點(diǎn)，將中藥干預(yù)腸道菌群作為防治新冠肺炎的新方向，為防治新冠肺炎提供新思路。雖然中藥在治療該病方面展現(xiàn)出了巨大的優(yōu)勢(shì)，但就目前研究情況而言還存在著一些不足：（1）中藥、腸道菌群、新冠肺炎三者之間的關(guān)系復(fù)雜，其作用機(jī)制尚不十分明確，治療原理還需進(jìn)一步深入研究；（2）目前中藥對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用研究多以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，缺乏臨床研究。我們應(yīng)加快對(duì)中藥干預(yù)腸道菌群防治新冠肺炎的研究與論證，為中藥治療新冠肺炎提供更多臨床依據(jù)。