郭信偉 王秀娟 周紹兵 劉陽晨 冀勝軍 常娟

(揚(yáng)州大學(xué)附屬泰興人民醫(yī)院 1腫瘤放療科，江蘇 泰興 225400； 2重癥醫(yī)學(xué)科；3南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院腫瘤放療科；4揚(yáng)州大學(xué)附屬泰興人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)

根治性手術(shù)切除是食管癌的主要治療方式之一，但食管癌術(shù)后患者的5年生存率仍較低，大約一半的患者出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是影響長(zhǎng)期生存的不良因素〔1，2〕。臨床研究發(fā)現(xiàn)食管癌術(shù)后1年內(nèi)局部復(fù)發(fā)的主要形式為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尤其以兩野術(shù)后Ⅲ期患者更常見；另外，術(shù)后病理分期也是影響食管癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔3，4〕。目前普遍認(rèn)為，惡性腫瘤患者的生存預(yù)后不僅與腫瘤本身有關(guān)，而且與患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)密不可分。既往研究表明臨床營(yíng)養(yǎng)不良在惡性腫瘤患者中普遍存在，影響患者對(duì)治療的反應(yīng)，增加治療相關(guān)毒副作用的發(fā)生率和影響腫瘤患者的長(zhǎng)期生存〔5〕。因此，監(jiān)測(cè)食管癌患者術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)極其重要，而營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查(NRS)-2002是在128項(xiàng)臨床研究的基礎(chǔ)上提出的，主要關(guān)注慢性病患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和疾病的嚴(yán)重程度〔6〕，適合應(yīng)用于惡性腫瘤患者。另外，血液前白蛋白(PAB)、白蛋白(ALB)及血紅蛋白(Hb)也是反映患者營(yíng)養(yǎng)狀況的重要營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)，許多臨床研究也證明與腫瘤患者的生存預(yù)后密切相關(guān)〔7～10〕。本研究利用NRS-2002聯(lián)合血液營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)ALB、PAB及Hb在術(shù)前對(duì)中老年胸段食管鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)估，并建立預(yù)后列線圖，探索與患者長(zhǎng)期生存的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2011年1月至2014年12月在揚(yáng)州大學(xué)附屬泰興人民醫(yī)院胸外科接受手術(shù)治療的388例食管癌患者，男308例，女80例；年齡62～78歲，中位年齡67歲。術(shù)前病變部位為胸上段13例(3.4%)，胸中段248例(63.9%)，胸下段127例(32.7%)。術(shù)后根據(jù)2009年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)頒布的食管癌分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期25例(6.4%)，Ⅱ期178例(45.9%)，Ⅲ期183例(47.2%)，Ⅳ期2例(0.5%)。所有患者中169例(43.6%)僅行食管癌根治術(shù)，219例(56.4%)行術(shù)后輔助放療或化療，所有入組患者有知情同意權(quán)，并得到泰興市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的同意。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①行胸段食管癌R0根治性手術(shù)，術(shù)后病理為鱗狀細(xì)胞癌；②未行新輔助治療，體力活動(dòng)狀態(tài)(PS)評(píng)分為0或1分，肝腎功能正常，無急性感染性病變；③術(shù)前有完整的血液營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)記錄，包括ALB，PAB，Hb，并參照NRS-2002工具標(biāo)準(zhǔn)，有營(yíng)養(yǎng)狀況和營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估資料；④無其他腫瘤病史。

1.3NRS-2002評(píng)估量表 主要包括3方面內(nèi)容：①營(yíng)養(yǎng)不良程度(0～3分)；②疾病嚴(yán)重程度(0～3分)；③年齡是否≥70歲(0～1分)。如果評(píng)分≥3分，提示存在營(yíng)養(yǎng)不良；評(píng)分≥2分，提示存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)〔11〕。

1.4隨訪情況 治療完成后開始隨訪，入組患者前2年每3個(gè)月隨訪一次，此后每6個(gè)月隨訪一次，直到5年后每年隨訪一次。隨訪時(shí)間截至2018年12月31日。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用耶魯大學(xué)開發(fā)研制的X-tile軟件確定術(shù)前血清ALB、PAB和Hb最佳臨界值〔12〕。采用SPSS17.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，對(duì)生存率行Kaplan-Meier法計(jì)算并Log-rank法檢驗(yàn)，Cox回歸模型法評(píng)估預(yù)后因素，并以列線圖的方式評(píng)價(jià)，采用校準(zhǔn)曲線圖、Harrell一致性指數(shù)(C-index)和決策曲線圖進(jìn)一步驗(yàn)證該模型的準(zhǔn)確性。

2 結(jié) 果

2.1一般生存情況 隨訪時(shí)間為6～72個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為45個(gè)月。至2018年12月31日，全組有260例(67.0%)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(包括局部區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移125例，吻合口復(fù)發(fā)57例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移78例)，病情穩(wěn)定128例(33.0%)。患者的中位總生存時(shí)間(OS)為36個(gè)月(95%CI為32.997～39.003)，1、3、5年生存率分別為96.6%、50.2%和33.0%。

2.2術(shù)前營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)對(duì)患者OS的影響 以O(shè)S作為研究終點(diǎn)時(shí)，經(jīng) X-tile 分析最終確定術(shù)前血清ALB的最佳臨界值為 40 g/L和43 g/L，所有患者根據(jù)臨界值分為3組〔低水平組(n=110)：<40 g/L，中等水平組(n=115)：40～43 g/L，高水平組(n=163)：>43 g/L〕；ALB低水平組中位OS 29個(gè)月，1、3、5年總生存率分別為93.6%、35.5%、12.7%；ALB中等水平組中位OS 33個(gè)月，1、3、5年總生存率分別為97.3%、47.4%、34.5%；ALB高水平組中位OS 48個(gè)月，1、3、5年總生存率為98.2%、61.3%、44.8%(χ2=36.058，P<0.001)；術(shù)前血清PAB的最佳臨界值為 167 mg/L和206 mg/L，入組患者根據(jù)這一臨界值分為3組〔低水平組(n=100)：<167 mg/L，中等水平組(n=194)：167～206 mg/L，高水平組(n=94)：>206 mg/L〕；PAB低水平組中位OS時(shí)間27個(gè)月，1、3、5年總生存率分別為94.0%、26.0%、8.0%；PAB中等水平組中位OS 38個(gè)月，1、3、5年總生存率分別為96.9%、53.1%、39.7% ；PAB高水平組中位OS 48個(gè)月，1、3、5年總生存率分別為98.8%、69.1%、45.7%(χ2=57.305，P<0.001)；Hb經(jīng)X-tile 分析最終確的最佳臨界值為118 g/L和143 g/L，所有患者根據(jù)這一臨界值同樣分為3組〔低水平組(n=101)：<118 g/L，中等水平組(n=201)：118～143 g/L，高水平組(n=86)：>143 g/L〕。Hb低水平組中位OS 27個(gè)月，1、3、5年總生存率分別為93.1%、33.8%、15.9%；Hb中等水平組中位OS 37個(gè)月，1、3、5年總生存率分別為97.5%、51.7%、34.4%；Hb高水平組中位OS 50個(gè)月，1、3、5年總生存率分別為98.1%、65.1%、50.2%(χ2=28.934，P<0.001)；最后，NRS-2002評(píng)分=1分組(n=170)患者的中位OS 52個(gè)月，1、3、5年總生存率分別為98.9%、73.5%和61.2%；NRS-2002評(píng)分=2分組(n=57)患者的中位OS 37個(gè)月，1、3、5年總生存率分別為97.4%、52.6%和31.6%；NRS-2002評(píng)分≥3分組(n=161)患者的中位OS 26個(gè)月，1、3、5年總生存率分別為92.4%、24.1%和3.7%(χ2=152.491，P<0.001)，見圖1。

2.3單因素和多因素生存分析 單因素生存分析的結(jié)果顯示，T分期、N分期、TNM分期、分化程度、腫瘤位置、Hb、ALB、PAB和NRS-2002評(píng)分均與胸段食管鱗癌患者的OS密切相關(guān)(均P<0.05)；但Cox多因素分析結(jié)果僅顯示，分化程度，TNM分期和NRS-2002評(píng)分是OS的影響因素，見表1。

圖1 胸段食管鱗癌患者術(shù)前不同ALB、Hb、PAB及NRS-2002評(píng)分的總生存曲線

表1 影響388例胸段食管鱗癌術(shù)后患者總生存時(shí)間的單因素與多因素分析

2.5預(yù)后列線圖的建立及預(yù)測(cè)價(jià)值評(píng)估 通過整合Cox多因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)及臨床病理參數(shù)而建立列線圖個(gè)體化預(yù)測(cè)胸段食管鱗癌患者的總生存率情況，見圖2。

為了比較整入營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的預(yù)后列線圖與傳統(tǒng)TNM分期預(yù)測(cè)生存預(yù)后的準(zhǔn)確性，本文行C-index內(nèi)部驗(yàn)證評(píng)價(jià)：從整個(gè)樣本數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行1 000次重復(fù)自助抽樣檢測(cè)，并重復(fù)評(píng)估，在抽樣過程中部分樣本可能被重復(fù)抽取，而部分樣本可能一次沒有抽取，最后獲得一致性評(píng)價(jià)指數(shù)C-index，其數(shù)值越大，預(yù)后預(yù)測(cè)越準(zhǔn)確，結(jié)果如下：整入營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的預(yù)后列線圖預(yù)測(cè)OS的C-index為0.730(95%CI：0.698～0.762)，明顯高于第7版AJCC TNM分期〔C-index為0.628(95%CI：0.594～0.662)〕；另外，校準(zhǔn)曲線進(jìn)一步表明預(yù)后列線圖模型和實(shí)際觀察值之間存在較好的一致性，見圖3。決策曲線圖也表明，與基于TNM分期的模型相比，列線圖模型預(yù)測(cè)生存預(yù)后具有更佳的凈效益，見圖4。

圖2 術(shù)前NRS-2002評(píng)分聯(lián)合臨床病理因素預(yù)測(cè)胸段食管鱗癌的總生存率列線圖

圖3 胸段食管鱗癌術(shù)后列線圖模型預(yù)測(cè)5年總生存率的校準(zhǔn)曲線

圖4 胸段食管鱗癌術(shù)后列線圖模型預(yù)測(cè)5年總生存率的決策曲線

3 討 論

營(yíng)養(yǎng)不良在惡性消化道腫瘤患者中普遍存在，并且與生存預(yù)后密切相關(guān)。Liu等〔13〕研究結(jié)果顯示，術(shù)前體重下降是胃腺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其對(duì)于Ⅲ期疾病患者。另外，大量研究表明，在接受手術(shù)治療的食管癌患者中，術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差的患者總體預(yù)后較差〔14～16〕。

目前臨床根據(jù)體格檢查、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等結(jié)果，評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，決定是否實(shí)施營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，這些指標(biāo)包括ALB、PAB、Hb等，既往研究表明血液營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)與腫瘤患者的治療反應(yīng)性、并發(fā)癥的耐受性及長(zhǎng)期生存預(yù)后存在相關(guān)性〔7～10〕，其中，PAB半衰期較短，僅2 d左右，能夠及時(shí)反映腫瘤患者近期營(yíng)養(yǎng)狀況的變化，可作為評(píng)價(jià)腫瘤患者術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的敏感性營(yíng)養(yǎng)標(biāo)志物，有研究報(bào)道低PAB與非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)術(shù)后早期局部復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期生存預(yù)后不良密切相關(guān)〔17〕；本研究說明術(shù)前PAB的不同水平對(duì)胸段食管鱗癌的生存預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值。目前普遍認(rèn)為低ALB血癥是腫瘤患者預(yù)后不良的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Noble等〔18〕對(duì)246例胃食管腫瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)ALB水平是患者OS和無疾病生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素，而且ALB水平是預(yù)測(cè)術(shù)前新輔助化療療效的最佳營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)；而Hb是貧血的一個(gè)重要指標(biāo)，Dietl等〔19〕研究發(fā)現(xiàn)貧血的腫瘤患者預(yù)后較差，且復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較Hb正常的患者明顯增加，而且還有研究證實(shí)在單純行局部放療的頭頸部鱗癌患者中，中度貧血是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后不良因素〔20〕。

除了上述血液營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)外，以病人為主的主觀全面營(yíng)養(yǎng)評(píng)分(PG-SGA)〔21〕和NRS-2002評(píng)分〔6〕是目前臨床常用的復(fù)合型營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)工具，但PG-SGA需營(yíng)養(yǎng)相關(guān)專業(yè)人員和患者一起進(jìn)行評(píng)估，項(xiàng)目多，花費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)，目前在國(guó)內(nèi)難以實(shí)現(xiàn)。NRS-2002評(píng)分簡(jiǎn)便易行、操作性強(qiáng)，在篩查存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者及監(jiān)測(cè)營(yíng)養(yǎng)支持的效果方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，其營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的陽性檢出率較其他方法高，特異性也較PG-SGA評(píng)估更高〔22〕，可以作為一項(xiàng)可靠的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估工具。本研究提示術(shù)前NRS-2002評(píng)分對(duì)胸段食管鱗癌患者的生存預(yù)后具有指導(dǎo)意義。NRS-2002評(píng)分是復(fù)合型的營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)工具，能夠從營(yíng)養(yǎng)不良的嚴(yán)重程度、疾病的嚴(yán)重程度及年齡三個(gè)方面評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，可以減少評(píng)價(jià)誤差，較為客觀地反映腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。目前胸段食管鱗癌患者的預(yù)后與術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)密切相關(guān)，但具體影響機(jī)制仍不十分清楚，推測(cè)與以下因素有關(guān)：①全身營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)激活了系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致免疫功能下降〔23〕；②營(yíng)養(yǎng)不良削弱了宿主的基礎(chǔ)免疫功能，導(dǎo)致術(shù)后感染和轉(zhuǎn)移的概率增加〔24〕；③營(yíng)養(yǎng)不良引起術(shù)后并發(fā)癥增加，降低了輔助藥物的治療效果。

可視化醫(yī)學(xué)列線圖通過整合有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床病理因素個(gè)體化預(yù)測(cè)患者的生存概率，是一種先進(jìn)的預(yù)后模型，目前多種惡性腫瘤已經(jīng)制定了列線圖，其預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于傳統(tǒng)的TNM分期，有專家建議將其作為備選方案，甚至是成為一個(gè)新的標(biāo)準(zhǔn)〔25〕。本研究表明預(yù)測(cè)5年生存率的列線圖模型和實(shí)際觀察值之間存在高度一致性，決策曲線同樣發(fā)現(xiàn)列線圖模型預(yù)測(cè)生存預(yù)后方面比TNM分期具有更佳的臨床獲益。

綜上，整合術(shù)前NRS-2002評(píng)分的列線圖模型能夠較好地預(yù)測(cè)胸段食管鱗癌術(shù)后患者的生存預(yù)后，可以補(bǔ)充當(dāng)前TNM分期的不足。但本研究的病例數(shù)相對(duì)較少，且為單中心、回顧性研究，在此基礎(chǔ)上應(yīng)進(jìn)一步設(shè)計(jì)大型前瞻性臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步驗(yàn)證。