楊耀

【摘要】? 肝纖維化臨床治療難度大，效果有待提高，其誘因多種，目前其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，屬于多途徑、多因素、多細(xì)胞因子介導(dǎo)、多細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用的結(jié)果。絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)能有效降低肝硬化患者病死率，改善預(yù)后。然而西醫(yī)針對(duì)肝纖維化、肝硬化的治療效果有限，中醫(yī)治療已經(jīng)成為抗肝纖維治療的重要手段，通過(guò)中藥的多靶點(diǎn)、多途徑綜合干預(yù)，取得一定臨床效果。

【關(guān)鍵詞】? ?中醫(yī)；中藥；肝纖維化；作用機(jī)制；臨床應(yīng)用

中圖分類號(hào)? R285? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼? A? ? 文章編號(hào)? 1671-0223（2023）05--03

肝纖維化（hepatic fibrosis，HF）為臨床最為常見(jiàn)的消化系統(tǒng)慢性疾病，主要因肝臟受到長(zhǎng)時(shí)間物理、化學(xué)、微生物等單一或多種聯(lián)合因素的慢性刺激而導(dǎo)致的慢性肝臟損傷[1]，臨床表現(xiàn)以肝臟組織內(nèi)部解剖結(jié)構(gòu)的改變、肝纖維化的發(fā)生，影響肝臟正常生理功能尤其是肝臟代謝與細(xì)胞再生能力，繼發(fā)肝硬化甚至肝癌，患者往往因完全的肝衰竭而臨床死亡[2]。我國(guó)是病毒性肝炎大國(guó)，研究稱乙型肝炎病毒感染人數(shù)居世界第一，且每年死于肝纖維化、肝硬化及肝癌總?cè)藬?shù)超過(guò)50萬(wàn)[3]。目前針對(duì)肝纖維化的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，但絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)能有效降低肝硬化患者病死率，改善預(yù)后[4]。在國(guó)家政策支持下中醫(yī)中藥得到快速發(fā)展，通過(guò)辨證施治應(yīng)對(duì)肝纖維化取得顯著效果，總結(jié)幾千年中醫(yī)傳承經(jīng)驗(yàn)，大量的中成藥、經(jīng)驗(yàn)方等應(yīng)用于臨床，成為抗肝纖維治療的重要手段[5]。如何更好地發(fā)揮中醫(yī)中藥在治療肝纖維化、肝硬化中的優(yōu)勢(shì)具有十分重要的意義。因此，就近年來(lái)中醫(yī)藥治療肝纖維化的機(jī)制及臨床應(yīng)用展開(kāi)綜述如下。

1? 中西醫(yī)對(duì)肝纖維化、肝硬化機(jī)制的認(rèn)知

肝纖維化是由各種慢性肝病引起的一種肝臟持續(xù)慢性損傷，其中肝臟星形細(xì)胞激活、纖維細(xì)胞因子生成增多，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟細(xì)胞細(xì)胞外間質(zhì)合成增多、降解減少所致，肝臟總膠原量水平達(dá)到正常者3～10倍，其中膠原蛋白Disse在肝細(xì)胞間隙沉積進(jìn)而引起肝臟細(xì)胞間隙增寬，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞下出現(xiàn)基底膜，同時(shí)膽管內(nèi)皮細(xì)胞窗孔數(shù)量顯著減少，細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)減少甚至消失，導(dǎo)致肝內(nèi)外膽管的彌漫性纖維化而出現(xiàn)肝竇的毛細(xì)血管化，同時(shí)肝細(xì)胞表面出現(xiàn)的絨毛樣改變，進(jìn)一步加重肝竇內(nèi)物質(zhì)至肝竇壁與肝細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，影響肝細(xì)胞的正常代謝。隨著病程的進(jìn)展，肝細(xì)胞出現(xiàn)廣泛壞死與再生，引發(fā)肝細(xì)胞內(nèi)纖維組織的彌漫性增生，而出現(xiàn)肝纖維化與肝硬化。

肝為體陰固陽(yáng)之所，乃將軍之官，主謀慮管疏泄，具有藏血?dú)庹{(diào)氣機(jī)之作用[6]。肝臟還能感受邪氣、調(diào)節(jié)情志，當(dāng)機(jī)體勞累和（或）飲食所傷時(shí)，將導(dǎo)致機(jī)體氣血不暢，損及陽(yáng)氣，久之氣血、津液等陰陽(yáng)之氣失調(diào)，則致肝纖維化甚至肝硬化與肝癌[7]。縱觀古今中醫(yī)重要之典籍，尚未見(jiàn)肝纖維化之概念[8]，但根據(jù)其具體臨床表征，中醫(yī)多將其歸為“脅脹痛”“肝痹積”“黃疽”之范疇。如《醫(yī)宗必讀》：“積之成者，正氣虧虛而后邪氣踞之”，其針對(duì)肝纖維化、肝硬化的病機(jī)進(jìn)行了準(zhǔn)確的描述?！端貑?wèn)·臟氣法時(shí)論》中認(rèn)為肝纖維化、肝硬化其早期時(shí)存在脅肋部不適，多因生活起居及飲食不規(guī)律所致。另外《證治要訣》及《諸病源候論·積聚病諸候》中均認(rèn)為肝纖維化、肝硬化及肝癌為序貫進(jìn)展過(guò)程，亦證實(shí)了此病病程的遷延不愈之特征?！毒霸廊珪?shū)》中指出肝纖維化、肝硬化治療原則為以攻補(bǔ)為主，并應(yīng)注意把握攻補(bǔ)主次輕重?？偨Y(jié)以上，中醫(yī)藥理論認(rèn)為肝纖維化的病機(jī)主要因?yàn)闈駸嵝岸厩秩霗C(jī)體而致血?dú)獠蛔?，久之致“毒、淤、痰、虛”滋生，氣血虧虛，?jīng)絡(luò)瘀阻而發(fā)病。

2? 中醫(yī)中藥抗肝纖維化的機(jī)制

目前對(duì)于肝纖維化的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，且治療機(jī)理亦未闡明，可能機(jī)制主要是通過(guò)介導(dǎo)多種細(xì)胞、細(xì)胞因子與信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮抗肝纖維化[9]，發(fā)揮抑制肝星狀細(xì)胞的激活與增殖、調(diào)節(jié)正常肝細(xì)胞的增殖、減少肝細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)的沉積、影響脂質(zhì)的過(guò)氧化等作用[10]。其在治療肝纖維化過(guò)程中具有十分獨(dú)特的生物學(xué)、藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)，越來(lái)越受到臨床所重視[11]。

2.1? 抑制肝星狀細(xì)胞活化

中醫(yī)中藥治療肝纖維化主要機(jī)制包括抑制肝星狀細(xì)胞的活化，降低肝細(xì)胞損傷，延緩甚至抑制肝纖維化的發(fā)生[12]。研究證實(shí)肝星狀細(xì)胞的增殖與活化是導(dǎo)致肝纖維化的主要始動(dòng)因素[13]。毛蕊花糖苷是一種從地黃、肉蓯蓉、連翹、草石蠶葉及梧桐花中提取的糖苷類物質(zhì)，其能發(fā)揮對(duì)抗機(jī)體炎癥反應(yīng)，提高機(jī)體免疫力與抗氧化能力，促進(jìn)機(jī)體氧自由基等作用[14]；另外還抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1，2及Akt傳導(dǎo)通路等而發(fā)揮抗纖維化作用機(jī)制[15]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究提示其還可通過(guò)下調(diào)平滑肌肌動(dòng)蛋白-α，激活半胱-天門(mén)冬氨酸蛋白酶-3激酶水平，而起到抑制肝細(xì)胞纖維化，促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡的作用[16]；姜黃為常用的活血行氣藥物，具有活血化瘀、抗炎止痛之功效，其提取物姜黃素能有效地改善肝纖維化模型大鼠血小板衍生生長(zhǎng)因子-BB（PDGF-BB）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子分泌水平，進(jìn)而發(fā)揮抗肝纖維化，促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡，達(dá)到抑制肝臟貯脂細(xì)胞活化與增殖，改善肝纖維化的目的[17]；苦參提取物苦參素具有顯著的抑制肝炎病毒、消除肝纖維化、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力等作用，其能有效地抑制肝臟貯脂細(xì)胞T6活性，阻斷Ras細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶介導(dǎo)的ERK活化通路，達(dá)到抑制肝纖維化的目的[18]。另外荔枝總黃酮亦具有一定的抗肝纖維作用，研究提示[19]其可能機(jī)制為上調(diào)氧化物酶體增殖激活受體γ，并促進(jìn)C-ski基因表達(dá)，達(dá)到阻斷TGF-β-Smad途徑，進(jìn)而抑制肝臟貯脂細(xì)胞活化的作用[20]；同時(shí)當(dāng)歸、熟地黃、白芍、酸棗仁、五味子等具有緩肝柔肝之功效，已廣泛用于肝纖維化的臨床治療，其可能機(jī)制與抑制機(jī)體炎癥因子如白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子-α，降低機(jī)體氧化因子如丙二醛，提高機(jī)體抗氧化因子如一氧化氮、超氧化物歧化酶等水平，進(jìn)而達(dá)到肝細(xì)胞保護(hù)、抑制膠原蛋白在肝臟中沉積、對(duì)抗肝臟纖維化的作用[21]；由土鱉蟲(chóng)、水蛭、虻蟲(chóng)等組成的大黃蟄蟲(chóng)丸，則是臨床較為常用的活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)藥物，其用于肝纖維化的治療亦具有明顯效果，可能機(jī)制與降低體內(nèi)炎癥反應(yīng)因子，下調(diào)膠原I水平，改善肝功能，減輕肝臟受損及肝細(xì)胞凋亡，抑制肝臟貯脂細(xì)胞活化等有關(guān)[22]。

2.2? 抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成、降解細(xì)胞外基質(zhì)

中醫(yī)中藥治療肝纖維化可抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成、降解細(xì)胞外基質(zhì)在肝臟組織中的彌漫性沉積，逆轉(zhuǎn)肝竇毛細(xì)血管化亦為中醫(yī)中藥治療肝纖維化的主要機(jī)理[23]。其中姜黃素通過(guò)顯著降低膠原I及α-平滑肌肌動(dòng)蛋白水平，抑制血小板衍生因子（platelet derived growth factor，PDGF）介導(dǎo)的信號(hào)通路活性，進(jìn)而降低肝臟纖維黏性蛋白mRNA表達(dá)，達(dá)到減少肝臟細(xì)胞外基質(zhì)沉積、促進(jìn)肝臟細(xì)胞外基質(zhì)降解的目的[24]；近年來(lái)香楊木根提取物的抗纖維化潛力越來(lái)越受到臨床重視，其作用機(jī)制可能為增強(qiáng)機(jī)體抗氧能力，抑制肝臟細(xì)胞凋亡，促進(jìn)肝臟細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)降解等作用有關(guān)[25]。

2.3? 抗機(jī)體過(guò)氧化反應(yīng)、抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)

降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)亦是中醫(yī)中藥治療肝纖維化的重要手段[26]。尤其針對(duì)非酒精性肝炎、肝纖維化甚至肝硬化者，機(jī)體存在顯著的氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)的激活，肝星狀細(xì)胞在肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮主導(dǎo)作用，持續(xù)慢性的機(jī)體炎癥應(yīng)激反應(yīng)增高、抗氧化能力降低等均將導(dǎo)致肝纖維化轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不踔粮伟27]。山桅子根提取物能有效降低四氯化碳誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化組織中丙二醛水平，提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽的表達(dá)，具有降解細(xì)胞外基質(zhì)、對(duì)抗肝細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化的作用；花青素同樣可抑制組織趨化因子-4（tissue chemokine-4，CXCR4）進(jìn)而激活基質(zhì)金屬蛋白酶抑制酶-1（MMPs-1），抑制Ⅲ型膠原蛋白（collagen type Ⅲ protein，CTP-Ⅲ）和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（smooth muscle actin alpha，α-SMA）水平，進(jìn)而降低內(nèi)源性氧化應(yīng)激與炎癥損傷，抑制肝臟貯脂細(xì)胞活性，對(duì)抗肝臟纖維化；小柴胡湯可通過(guò)調(diào)控Nrf2信號(hào)通路，降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)抗脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，消除體內(nèi)氧自由基等過(guò)氧化反應(yīng)后的有害物質(zhì)，進(jìn)而發(fā)揮抗肝纖維化的作用[28]。

3? 中醫(yī)藥抗肝纖維化的應(yīng)用

抗肝纖維化中藥單體主要包括橘皮苷、羥基紅花黃色素A、甲基蓮心堿、人參皂苷等。其中橘皮苷是經(jīng)陳皮等柑橘屬植物提取的一種黃酮成分，其通過(guò)降低四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠炎癥因子與核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）水平，降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（Transforming factor β1，TF-β1）與結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（polyclonal antibody to connective tissue growth factor，CTGF）水平，發(fā)揮抗肝纖維化作用；羥基紅花黃色素A主要由紅花所提取，其活性成分水溶性高，是常用的活血化瘀、改善機(jī)體血供的重要藥物，其可能與抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)、提高抗氧化能力等有關(guān)；甲基蓮心堿多由蓮子中提取，通過(guò)抑制肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC）T6活性，提高bax和caspase 3基因表達(dá)，誘導(dǎo)肝星形細(xì)胞凋亡等有關(guān)；參皂苷多由人參、西洋參等根莖類藥材中提取，其能顯著提高肝臟組織中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶水平，提高機(jī)體抗氧化能力，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)Nrf2核移位，敲除Nrf2基因，而達(dá)到對(duì)抗肝纖維化的目的?？垢卫w維化復(fù)方制劑包括扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片、安絡(luò)化纖丸、強(qiáng)肝膠囊、小柴胡湯及養(yǎng)肝軟堅(jiān)方等，以上藥物的作用機(jī)制可能與降低肝纖維化細(xì)胞PDGF-BB，降低肝臟膠原蛋白Ⅰ（liver collagen-1，LC-1）在肝臟中沉積，降低門(mén)靜脈與脾靜脈壓力，抑制血管緊張素原-醛固酮系統(tǒng)活性，降低基質(zhì)金屬蛋白酶抑制酶水平，進(jìn)而達(dá)到阻斷和逆轉(zhuǎn)肝纖維化形成，促使纖維組織增生顯著減輕的作用。

4? 結(jié)語(yǔ)

西醫(yī)針對(duì)肝纖維化、肝硬化的治療難度大、效果有限，目前隨著中醫(yī)中藥的研究深入，通過(guò)中藥的多靶點(diǎn)、多途徑干預(yù)，取得了一定的臨床效果，且具有價(jià)格低廉、安全性高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，具有非常廣泛的應(yīng)用前景。

5? 參考文獻(xiàn)

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[2022-05-06收稿]