莫 力，唐珮瑜，田 松

（1.廣東省婦幼保健院麻醉科；2.廣東省婦幼保健院新生兒科，廣東 廣州 510010）

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）為一種獲得性疾病，是多種原因引起的腸道黏膜損害，使腸道缺血、缺氧，導(dǎo)致小腸、結(jié)腸發(fā)生彌漫性或局部壞死的一種疾病。NEC 主要在早產(chǎn)兒或患病的新生兒中發(fā)生，以腹脹、便血為主要癥狀，其特征為腸道黏膜壞死甚至是腸深層壞死，一經(jīng)確診需立即禁食，并進(jìn)行抗感染及各項(xiàng)支持治療，必要時(shí)需進(jìn)行手術(shù)治療。目前關(guān)于新生兒NEC 的治療措施尚有爭論，且如何針對患兒進(jìn)行個(gè)體化評估一直是個(gè)難題，主要是由于新生兒NEC 發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床通常通過患兒相關(guān)病史、高危因素及輔助檢查指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)及影像學(xué)分析并結(jié)合主觀臨床經(jīng)驗(yàn)判斷，缺乏直觀的綜合指標(biāo)[1]。鑒于此，現(xiàn)就新生兒NEC 的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床癥狀、輔助檢查、臨床治療，以及血必凈聯(lián)合烏司他丁治療新生兒NEC 的現(xiàn)狀及效果等方面進(jìn)行綜述，為臨床診治新生兒NEC 提供參考。

1 NEC 的病因及發(fā)病機(jī)制探討

1.1 早產(chǎn)早產(chǎn)是一個(gè)誘發(fā)NEC 的關(guān)鍵因素，由于早產(chǎn)兒的胃腸道系統(tǒng)發(fā)育不健全，特別是胃酸分泌量偏少，蛋白酶缺乏活性，消化吸收功能低下，加上局部免疫失調(diào)，極易出現(xiàn)局部腸道感染問題。另外，多數(shù)早產(chǎn)兒的腸蠕動(dòng)功能不足，食物停滯比較久，為細(xì)菌繁殖創(chuàng)造了良好的條件；同時(shí)一些早產(chǎn)兒在娩出時(shí)極易出現(xiàn)窒息，導(dǎo)致腸壁缺氧受損，給細(xì)菌入侵創(chuàng)造了機(jī)會(huì)，這也是誘發(fā)NEC 的一個(gè)重要因素。

1.2 腸道黏膜缺氧、缺血新生兒出現(xiàn)窒息、呼吸疾病、休克等癥狀時(shí)，都會(huì)致使心搏出量減少，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)血液優(yōu)先供給心、腦等重要器官，進(jìn)而使腸道、皮膚、腎臟等器官組織供血受到限制，腸道出現(xiàn)缺氧、缺血情況，使腸道黏膜發(fā)生壞死，而隨著機(jī)體供氧恢復(fù)，腸壁的血管擴(kuò)張充血，擴(kuò)張時(shí)所引起的再灌注會(huì)增加組織的損傷，進(jìn)而引起NEC 的出現(xiàn)。

1.3 感染在敗血癥或者腸道感染發(fā)生時(shí)，細(xì)菌和毒素可以直接損傷腸道的黏膜，或者可以通過激活免疫細(xì)胞，產(chǎn)生血小板活化因子、白細(xì)胞介素及腫瘤壞死因子等多種細(xì)胞因子，從而介導(dǎo)腸道黏膜的損傷，導(dǎo)致NEC 的發(fā)生[2]。此外，由于腸道內(nèi)細(xì)菌的過度繁殖，而造成的腸管脹氣，也可以導(dǎo)致腸道黏膜損傷，較常見的細(xì)菌有大腸桿菌、梭狀芽孢桿菌、銅綠假單胞菌、沙門菌、克雷伯桿菌及產(chǎn)氣莢膜桿菌等。腸道中的產(chǎn)氣莢膜桿菌可通過已受損的腸道黏膜滲透到腸壁中，并不斷地增殖，產(chǎn)生氫氣、甲烷等物質(zhì)，從而引起腸壁出現(xiàn)囊樣腸積氣。此外，細(xì)菌感染過度繁殖或者臍動(dòng)脈插管，也會(huì)損害到腸道黏膜，使其出現(xiàn)缺氧、缺血的現(xiàn)象，最后逐漸發(fā)展并造成局部結(jié)腸組織壞死[3]。

1.4 喂養(yǎng)不科學(xué)NEC 患兒多數(shù)為腸道喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒，尤其是過量快速喂養(yǎng)的新生兒，而母乳喂養(yǎng)的新生兒較少發(fā)生。分析其原因，采用人工喂養(yǎng)的新生兒，一方面，配方奶缺乏母乳中所含的免疫球蛋白、免疫活性細(xì)胞等多種保護(hù)性因素；另一方面，當(dāng)配方奶滲透壓過高或者人工增加奶量速度過快時(shí)，可能導(dǎo)致新生兒的腸道黏膜受損，加上細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生大量氣體使腸壁壓力增高、腸道黏膜缺血引起腸壁組織損傷[4]。另外，如果有攝入高滲性藥物的情況，如維生素E、吲哚美辛等，也會(huì)加快NEC 的形成與發(fā)展。因此，在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室特別是早產(chǎn)兒中，應(yīng)選用低滲或等滲的配方奶進(jìn)行喂養(yǎng)，并嚴(yán)格掌控加奶速度，避免損傷腸道黏膜。

2 NEC 的臨床癥狀

2.1 全身癥狀NEC 患兒一般會(huì)有明顯的反應(yīng)遲鈍、精神萎靡、抗拒哺乳等行為，體溫正?；蛘咂?，若病情加重則會(huì)導(dǎo)致患兒面色蒼白或泛青、肢體打顫、身體驟冷、酸中毒、黃疸加重等。而且部分早產(chǎn)兒還會(huì)出現(xiàn)反復(fù)性的呼吸暫停、心率下降，甚至?xí)?dǎo)致呼吸衰竭、休克等，對患兒的生命安全帶來威脅。

2.2 腹脹與腸鳴音減弱部分NEC 患兒的早期癥狀并無明顯的獨(dú)特性，通常最先表現(xiàn)出喂養(yǎng)不耐受情況，或者出現(xiàn)胃排空延遲、腹脹、腸鳴音減弱，甚至完全消失不見。若病情繼續(xù)加重，則會(huì)導(dǎo)致腹部出現(xiàn)能夠觸及的團(tuán)塊，引起腹膜炎、腹水等，而且腹壁外觀還會(huì)泛紅、發(fā)亮、水腫，病情進(jìn)展還會(huì)發(fā)生發(fā)紫、觸痛等。由于多數(shù)NEC 患兒的腹脹并不典型，再加上腹脹、腸鳴音減弱等是最先表現(xiàn)出的臨床癥狀，對于高?；純簛碚f，必須要?jiǎng)討B(tài)性地監(jiān)測其腹脹、腸鳴音等變化狀態(tài)，預(yù)防病情突然加重問題的出現(xiàn)。

2.3 嘔吐對于足月NEC 患兒來說，其臨床表現(xiàn)之一是嘔吐，其嘔吐物一般呈現(xiàn)黃褐色，且兼有膽汁。對于早產(chǎn)兒ENC 患兒來說，通常不會(huì)嘔吐，或者很少嘔吐，不過其胃內(nèi)會(huì)蓄積一些咖啡渣樣物或膽汁等。

2.4 血便及腹瀉NEC 患兒在發(fā)病早期通常會(huì)出現(xiàn)水樣便，5~6 次/d，甚至?xí)^10 次/d，一般1~2 d 后會(huì)轉(zhuǎn)變成血樣便，或者是鮮血、黑便等。對于足月NEC 患兒來說，一般也會(huì)出現(xiàn)血便，但是對于早產(chǎn)兒ENC 患兒來說，通常不會(huì)出現(xiàn)腹瀉或者肉眼血便等，僅有個(gè)別患兒的大便會(huì)出現(xiàn)隱血呈陽性等問題。

3 NEC 輔助檢查

3.1 X 線檢查通過對NEC 患兒進(jìn)行腹部X 線片檢查，能夠獲得一些有價(jià)值的臨床信息，在檢查期間，需要協(xié)助患兒選擇前后位或左側(cè)臥位等，在多次隨訪及動(dòng)態(tài)觀察等情況下，可最大化地提高病情的診斷效果。而且隨著患兒病情的不斷變化，也會(huì)出現(xiàn)其他表現(xiàn)：①腸道內(nèi)異常積氣。例如：小液平、腸道擴(kuò)張、腸壁或腸間隙擴(kuò)大等，這些都屬于NEC 在發(fā)病早期的臨床典型表現(xiàn)；②腸壁囊樣積氣。屬于NEC 的典型臨床表現(xiàn)，早期特征是腸壁周圍有囊泡狀或串珠樣變化，慢慢地表現(xiàn)出特殊性的車軌樣透亮區(qū)域，具有半弧狀、環(huán)狀等變化[5]；③門靜脈積氣。屬于NEC 患兒存在的一個(gè)細(xì)微的、暫時(shí)的臨床表現(xiàn)，腸腔內(nèi)氣體由腸壁上升至門靜脈，引起局部積氣，由此從肝內(nèi)順著門靜脈走形呈現(xiàn)為條形或樹形樣透亮影，通常能夠在5 h 內(nèi)完全吸收，并消失不見；④腹腔游離氣體。屬于腸穿孔的一個(gè)典型征象，意味著患兒的病情加重，必須要盡快實(shí)施全身麻醉與外科手術(shù)治療。指導(dǎo)患兒選擇左側(cè)臥位進(jìn)行攝片，則能夠發(fā)現(xiàn)在前腹壁和腸曲間等一般會(huì)形成小三角形透亮區(qū)等；⑤腹水。NEC 患兒機(jī)體內(nèi)炎癥會(huì)刺激腹膜，使炎癥滲出液過多，從而導(dǎo)致腹水。

3.2 腹部B 超檢查與X 線檢查結(jié)果相對比，針對門靜脈積氣、腹水等臨床典型表現(xiàn)的診斷一般通過B 超檢查技術(shù)的優(yōu)勢更加明顯與突出。

3.3 實(shí)驗(yàn)室檢查①全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。白細(xì)胞增加，核左移，或者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等數(shù)量減少；血小板計(jì)數(shù)下降。②血培養(yǎng)。個(gè)別NEC 患兒通過實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)致病菌，按照藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定相應(yīng)的治療藥物。③糞便檢查。外觀顏色加深、隱血呈（+）性，通過顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)局部出現(xiàn)數(shù)量不一的白細(xì)胞或者紅細(xì)胞。通過大便細(xì)菌培養(yǎng)則能夠發(fā)現(xiàn)：銅綠假單胞桿菌、大腸埃希菌等。④血?dú)夥治黾半娊赓|(zhì)檢查。一般適用于代謝性或混合型酸中毒、高鉀血癥、低鈉血癥等。⑤其他。一般血清C-反應(yīng)蛋白與其他炎癥因子等都會(huì)出現(xiàn)異常攀升等變化。

4 NEC 的臨床治療

4.1 禁食疑似NEC 患兒一般需要禁食3 d，而已經(jīng)確診患兒需要禁食7~10 d，重癥患兒需要禁食超過2 周。多數(shù)患兒還需要同時(shí)實(shí)施胃腸減壓術(shù)。在禁食過程中需要給予全靜脈營養(yǎng)輸液。如果患兒的腹脹、嘔吐等癥狀完全不見，且腸鳴音逐步恢復(fù)正常，大便潛血呈（-）性等，則可以對患兒逐步恢復(fù)喂奶，最佳選擇是新鮮母乳。一開始少量喂養(yǎng)，待其胃功能恢復(fù)之后，可以逐漸增量，若胃中出現(xiàn)積乳，則無需加量，且需要減少至前一次用量。如果增量之后發(fā)現(xiàn)臨床癥狀有復(fù)發(fā)跡象，還需要再一次禁食[6]。

4.2 抗感染對患兒進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)、藥敏實(shí)驗(yàn)分析，按照最終的結(jié)果確定最合適的抗菌藥物，在報(bào)告結(jié)果沒有出現(xiàn)之前，可以選擇第三代頭孢菌素、氨芐青霉素等進(jìn)行暫時(shí)性治療。如果患兒疑似出現(xiàn)腸穿孔、腹膜炎等，則需要聯(lián)合抗厭氧菌藥物，如甲硝唑、替硝唑等進(jìn)行治療；如果患兒疑似NEC 則需要使用抗生素治療約3 d，對于確診患兒，其使用抗生素的治療時(shí)間在7~10 d 之間，若患兒的病情加重，一般用藥時(shí)間超過2 周。

4.3 對癥輔助治療對患兒的各項(xiàng)生命體征進(jìn)行監(jiān)測，并且還需要?jiǎng)討B(tài)性地監(jiān)測其臟器功能變化，及時(shí)進(jìn)行呼吸輔助，解決水與電解質(zhì)、酸堿平衡等紊亂問題；促進(jìn)循環(huán)功能，注射多巴胺3~5 μg/（kg·min），對于一些休克患兒，則需要進(jìn)行擴(kuò)容處理；針對存在凝血機(jī)制障礙的患兒，還需要輸新鮮冰凍血漿[7]。

4.4 外科治療適用于全身麻醉、外科手術(shù)治療方案的患兒需要具備以下指征，即：①氣腹；②腹膜炎體征突出；③通過X 線檢查發(fā)現(xiàn)腸管擴(kuò)張固定；④通過內(nèi)科治療發(fā)現(xiàn)患兒臨床表現(xiàn)加重者。針對高度疑似NEC 患兒，必須要和兒科、外科醫(yī)師第一時(shí)間進(jìn)行會(huì)診，一起觀察患兒的病情變化，確保在有需要的情況下第一時(shí)間實(shí)施全身麻醉與手術(shù)治療。值得注意的是，患兒術(shù)后可能會(huì)出現(xiàn)回腸、結(jié)腸等吻合位置的狹窄，或者引起短腸綜合征，所以術(shù)后必須要加強(qiáng)隨訪與觀察等。

5 血必凈聯(lián)合烏司他丁治療新生兒NEC 的現(xiàn)狀及效果研究

5.1 血必凈、烏司他丁治療新生兒NEC 的作用機(jī)制

5.1.1 血必凈治療新生兒NEC 的作用機(jī)制 血必凈屬于一類中成藥，其藥物組成包括：川芎、當(dāng)歸、赤芍、紅花、丹參等，丹參可活血止痛，川芎可祛風(fēng)行氣，當(dāng)歸可止痛潤腸、益氣補(bǔ)血，紅花可活血化瘀，赤芍可清熱涼血，全方共奏活血化瘀、止痛行氣之功效，可消炎止痛，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，改善患兒的腸道黏膜功能[8]；丹參內(nèi)原茶兒醛、紅花中紅花黃色素、當(dāng)歸中阿魏酸等中藥有效成分具有抗菌、抗炎的作用，可清除血液內(nèi)的內(nèi)毒素、細(xì)菌，從而減少腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等炎癥因子的表達(dá)，改善機(jī)體炎癥反應(yīng)[9]。此外，血必凈注射液還能提高腸道黏膜的血流灌注，改善腸系膜微循環(huán)障礙，促進(jìn)腸道功能的恢復(fù)。相關(guān)臨床研究表明，血必凈能夠有效拮抗內(nèi)毒素，并且還可以有效抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的失控性釋放，使體內(nèi)的炎癥介質(zhì)得到有效清除，在臨床上具有很好的應(yīng)用效果[10]。血必凈中的赤芍、紅花等能夠達(dá)到抗炎功能，且隨著其藥物劑量的提升，其抗炎功能在逐步提升[11]。

5.1.2 烏司他丁治療新生兒NEC 的作用機(jī)制 大多NEC患兒一般是由于胃腸道功能發(fā)育不全、菌群紊亂、宿主過度炎癥反應(yīng)等引起的。由于烏司他丁是從新鮮尿液中提取出來的一類單鏈多肽糖蛋白，其具有相對廣泛的酶抑制功能，可以有效地抑制胰蛋白酶、磷脂酶A2、彈性蛋白酶、纖溶酶等多種酶的活性，并且還能夠抑制溶酶體酶的釋放、減弱炎癥介質(zhì)的形成[12]。通過一些學(xué)者開展的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，烏司他丁的應(yīng)用可以最大化地避免小鼠腸道發(fā)生病理性損傷，而且還能夠抑制胃腸道細(xì)胞凋亡，減少各類炎癥因子的分泌水平[13]。另外，烏司他丁也能夠逐步改善凝血功能狀態(tài)，具體表現(xiàn)為其能夠通過若干個(gè)路徑抑制彌漫性凝血功能障礙的形成，而且還能夠逐步增強(qiáng)凝血功能，其作用機(jī)制與該藥物對血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)功能等有著密切的相關(guān)性[14-15]。另外，一些學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁存在一些臨床不良反應(yīng)，例如：白細(xì)胞減少、肝功能受損、皮疹等，目前該藥物在兒童疾病方面的應(yīng)用也較為常見，不過很少學(xué)者針對其安全性進(jìn)行報(bào)道。通過整理相關(guān)資料文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用烏司他丁藥物的過程中，尤其是在其與血必凈藥物聯(lián)合應(yīng)用的情況下，都未曾發(fā)現(xiàn)患兒出現(xiàn)白細(xì)胞減少、肝功能受損、注射部位皮疹等問題，但針對這種情況還需要在擴(kuò)大樣本的情況下進(jìn)行論證。

5.2 血必凈、烏司他丁治療新生兒NEC 的現(xiàn)狀

5.2.1 血必凈治療新生兒NEC 的現(xiàn)狀 目前臨床上血必凈治療新生兒NEC 的報(bào)道較少，血必凈作為一種中成藥，其成分是川芎、當(dāng)歸、赤芍、紅花、丹參等，具有化瘀解毒的效果，可治療溫?zé)犷惣膊『腿硇匝装Y，以及多器官功能失常綜合征的臟器功能受損。韓寶義等[16]研究中，選取行NEC 剖腹探查新生兒80 例，將其分為40 例生理鹽水組（5 mL/kg 體質(zhì)量泵注生理鹽水治療）、40 例血必凈組（5 mL/kg 體質(zhì)量泵注血必凈），結(jié)果顯示，從手術(shù)結(jié)束后到術(shù)后24 h，血必凈組患兒外周血炎癥介質(zhì)水平明顯下降，其下降幅度明顯高于生理鹽水組，心肌酶學(xué)指標(biāo)均優(yōu)于生理鹽水組，說明血必凈治療新生兒NEC 可有效的抑制機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，減少心肌損傷。目前血必凈對于新生兒壞死性腸炎的報(bào)道國內(nèi)僅1 篇，其具體的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步探索。

5.2.2 烏司他丁治療新生兒NEC 的現(xiàn)狀 關(guān)于新生兒NEC 的臨床治療，不少學(xué)者對烏司他丁藥物的臨床應(yīng)用展開了廣泛性的研究，并由此獲得了一些比較完善且豐富的臨床結(jié)論。由于NEC 在發(fā)生及發(fā)展等過程中，在炎癥遞質(zhì)等作用下會(huì)引起腸上皮細(xì)胞凋亡，所以抑制炎癥反應(yīng)是治療這一疾病的一個(gè)關(guān)鍵要素。烏司他丁屬于一類蛋白質(zhì)抑制酶，它能夠通過遏制胃蛋白酶分泌、合成等從而達(dá)到胃腸道黏膜保護(hù)等目的，而且還能夠進(jìn)一步胃腸道酸堿度異常變化，引起腸道菌群平衡；而且還能夠進(jìn)一步清除氧自由基，減弱機(jī)體炎癥遞質(zhì)的分泌、釋放等，預(yù)防炎癥因子對靶器官等帶來的損害，由此能夠解決機(jī)體損傷所引起的免疫異常問題，促使微循環(huán)得到逐步改善或好轉(zhuǎn)[17]。

5.3 血必凈聯(lián)合烏司他丁治療新生兒NEC 的效果目前，臨床上關(guān)于血必凈聯(lián)合烏司他丁治療新生兒NEC 的報(bào)道較少，但是兩種藥物聯(lián)合治療炎癥、感染疾病的研究較多。徐瑞華等[18]學(xué)者通過對135 例感染性休克患者進(jìn)行分組性實(shí)驗(yàn)對比，然后探討血必凈與血必凈、烏司他丁連聯(lián)合治療方案的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，并對比2 種治療方案的臨床應(yīng)用效果及治療前后患者的血流動(dòng)力學(xué)、炎癥因子及免疫功能等變化情況；經(jīng)過7 d 的臨床治療發(fā)現(xiàn)，烏司他丁與血必凈聯(lián)合應(yīng)用可有效促使感染性休克患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，緩解全身炎癥反應(yīng)，提高機(jī)體免疫功能，說明兩種藥物聯(lián)合的效果更佳。黃康等[19]研究中，通過對98 例感染性休克患者進(jìn)行分組研究，對比血必凈與血必凈、烏司他丁連聯(lián)合治療的效果，經(jīng)過連續(xù)7 d 的治療發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組的炎癥因子水平低于單一治療組，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改善情況也優(yōu)于單一治療組，說明相比單一治療，血必凈聯(lián)合烏司他丁治療感染性休克的效果更佳，同時(shí)可維持患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，顯著改善炎癥因子水平。另外，血必凈治療新生兒疾病中也應(yīng)用廣泛，高樹輝[20]研究中，通過對比單純西藥治療與血必凈聯(lián)合西藥治療在新生兒膿毒癥中的效果，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用血必凈治療新生兒膿毒血癥能取得顯著的效果，能使新生兒病情迅速好轉(zhuǎn)，大幅度提高患兒的生存率。由此來看，血必凈聯(lián)合烏司他丁治療炎癥性疾病的臨床效果是優(yōu)于單一治療的效果，但目前在臨床中未有兩種藥物聯(lián)合治療新生兒NEC 的報(bào)道，后續(xù)臨床上可開展相關(guān)研究，以此證明血必凈聯(lián)合烏司他丁治療新生兒NEC 的效果。

6 小結(jié)與展望

綜上，在NEC 的臨床治療方面，必須要結(jié)合患兒的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行分析。部分學(xué)者通過對這一疾病的治療方案進(jìn)行研究，明確指出抗菌、抗炎是一個(gè)必要且重要的過程，而在相關(guān)藥物選擇方面，則需要結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及血液分析等結(jié)果來確定。但是，無論選擇哪一類藥物，在抗菌、抗炎的過程中，都應(yīng)該注意抑制炎癥遞質(zhì)的形成，由此能夠逐步改善胃腸道黏膜，促使腸道菌群平衡，才可達(dá)到疾病治療等目的。烏司他丁與血必凈單用均可對新生兒NEC的炎癥情況進(jìn)行控制，從而穩(wěn)定病情發(fā)展，利于患兒恢復(fù)，但是血必凈單用及與烏司他丁聯(lián)合用藥的報(bào)道極少 ，后續(xù)在臨床上可將樣本量擴(kuò)大進(jìn)行多中心研究。