楊陽，呂培勇，楊宇龍，張功學(xué)

（棗陽市第一人民醫(yī)院1 病理科，2 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，湖北 棗陽，441200）

肺微小腦膜瘤樣結(jié)節(jié)（minute pulmonary menin‐gothelial‐like nodules，MPMN）由 David K 等學(xué)者于1960 年首次報道[1]。 因病變極小，術(shù)前檢查多不易發(fā)現(xiàn)，通常在因其他疾病而行肺手術(shù)切除標(biāo)本中偶然發(fā)現(xiàn)，以女性較常見，通常伴發(fā)腺癌。檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻，報道均較少，臨床及病理醫(yī)師對其了解甚少，現(xiàn)結(jié)合我院近期發(fā)現(xiàn)的一例MPMN，查閱相關(guān)文獻，總結(jié)其相關(guān)臨床及病理組織學(xué)特征、病理鑒別診斷及其預(yù)后，提高臨床醫(yī)師和病理醫(yī)師對該類型少見疾病的認(rèn)識。

材料與方法

1 臨床資料

患者，男，61 歲，發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)半年余?；颊甙肽暧嗲皺z查發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)，無咳嗽、咳痰，無發(fā)熱及胸悶不適，2022 年10 月10 日來院復(fù)查發(fā)現(xiàn)右肺上葉磨玻璃結(jié)節(jié)較前增大。胸部增強CT：右肺上葉磨玻璃結(jié)節(jié)，腫瘤性病變不除外，左肺上葉少許纖維灶，雙肺少許感染性病變，頭部CT 未見異常。無腦膜瘤病史。術(shù)中右肺上葉磨玻璃結(jié)節(jié)送冰凍診斷為炎性病變。

2 方法

標(biāo)本經(jīng)4%中性緩沖甲醛液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm 厚切片，HE 染色，光鏡下觀察。免疫組織化學(xué)一抗為即用型抗體，包括Vim、EMA、PR、CD56、SSTR2a、CgA、SY、CK‐P、TTF‐1，采用EnVision 兩步法，DAB 顯色，操作按說明書進行。

結(jié) 果

1 病理學(xué)特征

切除之右肺上葉組織大小17 cm×10.5 cm×3 cm，一側(cè)見長5.5 cm 吻合緣，支氣管斷端長0.6 cm，直徑2 cm，系線處見直徑0.5 cm 紅褐區(qū)，余切面未見明顯結(jié)節(jié)。原系線區(qū)周圍常規(guī)取材，發(fā)現(xiàn)直徑2 mm非典型腺瘤樣增生，其旁鏡下發(fā)現(xiàn)一直徑0.5 mm 界清結(jié)節(jié)。低倍鏡下，病變區(qū)界限清晰，由上皮樣或短梭形上皮樣細(xì)胞構(gòu)成，圍繞薄壁小血管呈漩渦狀生長（圖1A）。高倍鏡下細(xì)胞界限不清，胞漿紅染，染色質(zhì)細(xì)膩，均勻，未見核分裂（圖1B）。

圖1 肺原發(fā)性微小腦膜瘤樣結(jié)節(jié)組織學(xué)及免疫組織化學(xué)特征。A，結(jié)節(jié)由上皮樣或短梭形上皮樣細(xì)胞構(gòu)成，圍繞薄壁小血管呈漩渦狀生長；B，細(xì)胞界限不清，胞漿紅染，染色質(zhì)細(xì)膩，均勻，未見核分裂；C，病變區(qū)細(xì)胞EMA 陽性；D，病變區(qū)細(xì)胞PR 陽性；E，病變區(qū)細(xì)胞CD56 陽性；F，病變區(qū)細(xì)胞SSTR2a 陽性。A 和B，HE 染色；C—F，免疫組織化學(xué)染色。比例尺，50 μmFig. 1 Histopathological and immunohistochemical features of minute pulmonary meningothelial‐like nodule (MPMN). A, MPMN was consisted of epithelioid or short spindle epithelioid cells, which grew in a whirlpool shape around thin‐walled small blood vessels; B, the cell boundaries were not clear, the cytoplasm was dyed red, the chromatin was delicate and uniform, and no mitosis was observed; C, the cells in the lesion area showed positive for EMA; D, the cells in the lesion area showed positive for PR; E, the cells in the lesion area showed positive for CD56; F, the cells in the lesion area showed positive for SSTR2a. A and D, HE staining; C to F, immunohistochemical staining. Scale bar, 50 μm

2 免疫組織化學(xué)特征

病變區(qū)細(xì)胞Vim、EMA（圖1C）、PR（圖1D）、CD56（圖1E）、SSTR2a（圖1F）均陽性，CgA、SY、CK‐P、TTF‐1 均陰性。

3 病理診斷

（右肺上葉）肺非典型腺瘤樣增生（直徑2 mm）合并微小腦膜瘤樣結(jié)節(jié)。

4 隨訪

患者于術(shù)后定期于我院復(fù)診，隨訪時間截止到2023 年5 月，隨訪時間7 個月，目前患者一般情況較好，未見轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

討 論

1 臨床特征

1988 年由Gaffey 等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)某些肺結(jié)節(jié)缺乏神經(jīng)內(nèi)分泌特征，與腦膜上皮細(xì)胞非常相似，開始提出“微小的腦膜上皮樣結(jié)節(jié)”這一術(shù)語[2]。尸檢或手術(shù)切除時的檢出率約為0.3%～9.5% 。手術(shù)切除的大體標(biāo)本中，發(fā)病率達到7%～13.8% ，如果對肺葉切除術(shù)的標(biāo)本進行廣泛取材后的檢出率為 48%[3]。因此，我們認(rèn)為MPMN 的實際發(fā)病率可能高于報告的發(fā)病率。MPMN 細(xì)胞對孕激素受體PR 表達呈陽性，孕酮刺激可能會促進肺腺癌和MPMN 中的細(xì)胞生長，因此與其他原發(fā)性肺部惡性腫瘤相比，肺腺癌患者更常發(fā)現(xiàn)伴發(fā)MPMN，在女性中比在男性中更常見[4]。但本例患者為男性，臨床表現(xiàn)為右肺上葉磨玻璃結(jié)節(jié)，雙肺少許感染性病變。

2 組織學(xué)起源及發(fā)病機制

MPMN 組織學(xué)與腦膜瘤類似，但組織學(xué)起源可能不同。2004 年Ionescu 等利用雜合性缺失基因?qū)Ρ确治? 組MPMN 與腦膜瘤病例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)孤立的MPMN 缺乏突變損傷，而腦膜瘤出現(xiàn)最高頻率的雜合性缺失，主要存在于染色體22q、14q 和1p，進而從分子病理學(xué)層面支持MPMN 組織學(xué)起源與腦膜瘤并不相同[5]。MPMN 可能代表反應(yīng)性和腫瘤性增殖之間的轉(zhuǎn)變[3]。 MPMN 可能與肺血栓栓塞、間質(zhì)性肺炎等慢性肺部疾病、充血性心力衰竭有關(guān)。這些慢性肺部疾病可能會刺激肺部外部微環(huán)境改變并誘發(fā)MPMN 的形成，例如肺泡間隔的拉伸或硬化，或缺氧、缺血、實質(zhì)破壞等[3]。目前，關(guān)于MPMN的發(fā)病機制尚不明確。

3 組織病理學(xué)特征

MPMN 的典型特征是無包膜，邊界清晰，圍繞肺間質(zhì)的小靜脈排列呈“Zellballen”模式，這些細(xì)胞與正常的蛛網(wǎng)膜細(xì)胞和腦膜瘤細(xì)胞類似，細(xì)胞卵圓形或短梭形呈漩渦狀排列，可沿肺泡間隔或血管周圍生長，細(xì)胞無明顯異型，胞質(zhì)嗜酸，染色質(zhì)細(xì)膩、核仁不明顯、核分裂象罕見，部分細(xì)胞可有明顯的核內(nèi)包涵體，細(xì)胞團之間可見豐富的薄壁小血管[6]。本例患者鏡下病變區(qū)界限清晰，由上皮樣或短梭形上皮樣細(xì)胞構(gòu)成，圍繞薄壁小血管呈漩渦狀生長，胞漿紅染，染色質(zhì)細(xì)膩，均勻，未見核分裂，與文獻描述一致。

4 免疫組織化學(xué)表型

MPMN 可陽性表達PR、EMA、Vim、CD56，與腦膜瘤的免疫組化表達類似，Tao等學(xué)者于2019年對19 例MPMN 病灶的研究均顯示SSTR2a 呈現(xiàn)強而彌散的胞漿表達，且SSTR2a 在MPMN 中的的陽性率明顯高于腦膜瘤常規(guī)標(biāo)志物，因此，MPMN 再次顯示出與腦膜上皮細(xì)胞類似的免疫表型[7]。本例瘤細(xì)胞Vim、PR、SSTR2a 均強陽性表達，CD56 中等強度表達，EMA 弱陽性表達細(xì)胞膜，結(jié)合典型HE 特征，以及患者無腦膜瘤病史，頭部CT 未見異常，最終診斷為肺原發(fā)性微小腦膜瘤樣結(jié)節(jié)（MPMN）。

5 鑒別診斷

①轉(zhuǎn)移性腦膜瘤：影像學(xué)顯示顱腔內(nèi)有原發(fā)灶或有腦膜瘤病史，腦膜瘤可出現(xiàn)雜合性缺失，MPMN缺乏突變損傷。

②肺微瘤型類癌：腫瘤直徑＜0.5cm，與終末細(xì)支氣管密切相關(guān)，器官樣生長方式[8]，纖維血管間隔豐富，瘤細(xì)胞椒鹽樣核染色質(zhì)，免疫組織化學(xué)染色CK‐P、Syn、CgA 陽性，SSTR2a、vimentin、PR陰性。

③肺淋巴管平滑肌瘤?。╬ulmonary lymphan‐gioleiomyomatosis, PLAM）：二者一致的梭形細(xì)胞或上皮樣細(xì)胞呈束狀無規(guī)律地排列，沿淋巴管、血管及細(xì)支氣管分布或圍繞肺囊性邊緣，核分裂不易見[6]。PLAM 上皮樣細(xì)胞ER、PR 可陽性表達[8]，同時表達SMA 等肌源性標(biāo)記和黑色素細(xì)胞標(biāo)記物HMB‐45[10]，而MPMN 則不表達肌源性和黑色素細(xì)胞標(biāo)記物。

④原位腺癌：間質(zhì)增生的原位腺癌有貼壁樣結(jié)構(gòu)，低倍下與MPMN 在肺泡間隔內(nèi)增生需要鑒別，高倍鏡下原位腺癌增生的肺泡上皮呈靴釘樣，有中度異型性，MPMN 為間質(zhì)細(xì)胞的增生[11]。

6 治療與預(yù)后

MPMN 臨床少見，通常是良性病程，可長期隨診，避免過度診療。本例患者于術(shù)后定期于我院復(fù)診，隨訪至今一直情況良好，未見轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。但隨著影像學(xué)檢查技術(shù)提高，MPMN 在以后的實際工作中出現(xiàn)的頻率會逐漸提高，臨床及與病理醫(yī)生需加強對該疾病認(rèn)識。在肺內(nèi)結(jié)節(jié)，特別是微小結(jié)節(jié)，應(yīng)將MPMN 納入鑒別診斷中。然而我們也不能過于輕視MPMN，因MPMN 易伴發(fā)肺部惡性腫瘤，后續(xù)還需收集更多的病例，總結(jié)經(jīng)驗，揭示MPMN 發(fā)病機制，更加準(zhǔn)確評估MPMN 的預(yù)后。