劉愛琳

遺傳代謝病(inherited metabolic disorders,IMD)是由于維持機體正常代謝所必需的某種酶、運載蛋白、膜或受體等的編碼基因發(fā)生突變,使其編碼的產(chǎn)物功能發(fā)生改變,引起酶缺陷、細胞膜功能異?；蚴荏w缺陷,使糖、蛋白質(zhì)、氨基酸、脂類、離子等生化代謝異常,包括底物蓄積、中間產(chǎn)物或旁路代謝產(chǎn)物生成增多,生理活性物質(zhì)減少等,導(dǎo)致多臟器、多系統(tǒng)病變,而出現(xiàn)相應(yīng)的病理和臨床癥狀的一類疾病。多為單基因遺傳病,涉及氨基酸、有機酸、脂肪酸、尿素循環(huán)、碳水化合物、類固醇、金屬等多種物質(zhì)代謝的異常［1,2］。

遺傳代謝病腎臟損害包括兩大類：一類為原發(fā)病本身累及腎臟,有相關(guān)腎臟表現(xiàn)；另一類為原發(fā)病本身不累及腎臟,但相關(guān)代謝產(chǎn)物在腎臟排泄或蓄積,引起繼發(fā)腎臟損害和相關(guān)表現(xiàn)。見表1。遺傳代謝病腎臟損害的臨床表現(xiàn)多種多樣且無特異性,部分以腎臟受累為首發(fā)或突出癥狀,診斷難度極大。本文綜述了有腎臟損害的兒童常見遺傳代謝病。

表1 有腎臟損害的兒童遺傳代謝病

1 甲基丙二酸血癥和鈷胺素缺陷

甲基丙二酸血癥是由于甲基丙二酰輔酶A 缺陷導(dǎo)致的一種常染色體隱性遺傳的有機酸代謝障礙疾病。甲基丙二酸變位酶缺陷所致甲基丙二酸血癥是引起新生兒期有機酸代謝障礙的最常見原因,該酶參與了線粒體代謝,在支鏈氨基酸(50%)、單鏈脂肪酸(30%)及部分腸道菌群作用下(20%)轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A,其缺陷可分為完全缺陷、部分缺陷或輔酶腺苷鈷胺素次級合成減少,后者是由鈷胺素向腺苷鈷胺素生物合成的酶缺陷所致,且采用維生素B12有效、預(yù)后稍好［3］。

鈷胺素是許多代謝通路上的基本要素,在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為2 個輔酶。腺苷鈷胺素在線粒體中參與了胞漿中甲基丙二酸代謝和甲基鈷胺素的代謝,并影響同型半胱氨酸的代謝。

甲基丙二酸血癥和鈷胺素缺陷通常在新生兒期或幼兒期發(fā)病,表現(xiàn)為嗜睡、嘔吐、喂養(yǎng)困難、體重不增和短期代謝性酸中毒,維生素B12無效型患兒新生兒期發(fā)病和脫輔基酶蛋白完全抵抗者預(yù)后不佳,10 年內(nèi)死亡率達50%以上,且通常具有較嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)、心臟及腎臟臨床表現(xiàn),新生兒期即出現(xiàn)嚴重高血氨,主要與丙酰輔酶A 或其他相關(guān)復(fù)合物對于代謝通路的間接抑制有關(guān)。

腎臟方面,甲基丙二酸血癥可導(dǎo)致腎小管疾病和慢性腎衰竭,多數(shù)在兒童期即出現(xiàn)腎小管功能障礙,且常由于感染誘發(fā)代謝性功能失調(diào)而加重,導(dǎo)致大量腎性失鹽和碳酸氫鹽的丟失。血尿、蛋白尿也可見到。鈷胺素缺陷主要表現(xiàn)為不典型溶血尿毒綜合征。腎臟病理改變主要為血栓性微血管病。部分患兒慢性腎功能進行性損害。值得注意的是,甲基丙二酸血癥應(yīng)用血肌酐公式評價腎功能往往過高,因為絕大多數(shù)存在肌容量下降,部分由于低蛋白飲食是主要治療方案,血清胱抑素C 的水平反映慢性腎功能并且程度可能更準確。目前很少有關(guān)于甲基丙二酸血癥終末期腎病治療的報道,血漿甲基丙二酸水平與腎功能下降程度平行,標準血液透析可以減少血漿中50%以上的甲基丙二酸,并可提高代謝及營養(yǎng)水平,但血漿中甲基丙二酸成倍增長,24 h 即可達到透析前水平。腎衰竭者需肝腎聯(lián)合移植［4］。

2 糖原貯積癥

糖原貯積癥是遺傳性糖原代謝和控制失調(diào),分為1 型糖原貯積癥和Fanconi-Bickel 綜合征,前者腎臟主要是腎小管疾病和慢性腎臟病,后者主要是典型腎小管疾病。1 型糖原貯積癥是常染色體隱性遺傳病,以葡萄糖-6-磷酸酶復(fù)合物缺陷為特征?；純涸诟?、腎、腸道微生物蓄積了大量糖原,表現(xiàn)為耐饑餓能力差、低血糖癥、乳酸血癥、高尿酸尿癥、高脂血癥、生長遲緩、肝腫大,遠期并發(fā)癥包括青春期延遲、肝腺瘤、腎臟疾病。多數(shù)患兒由于嚴重肝腫大引起腹部腫脹發(fā)病而診斷。其預(yù)期壽命與飲食管理有關(guān),可達到更好的代謝控制。Fanconi-Bickel 綜合征是一種罕見單糖轉(zhuǎn)運障礙的常染色體隱性遺傳病,生后1 年即可出現(xiàn)肝腫大、低血糖、嚴重的近端小管疾病性佝僂病,其程度與Fanconi 綜合征相似。

1 型糖原貯積癥腎臟早期特征為近端小管功能障礙,機制不清,可能為通過降低戊糖磷酸鹽通路的穩(wěn)定性,增加硫縮氨基脲鹽酸鹽和甘油二酯,從而激活蛋白激酶C 和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。也可表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、慢性腎衰竭,腎臟病理腎小管和腎小球異均有異常。超聲檢查可見繼發(fā)于糖原累積的腎臟擴大。Fanconi-Bickel 綜合征生后1 年即可出現(xiàn)嚴重的近端小管疾病性佝僂病,部分伴嚴重葡萄糖尿和半乳糖尿。微量白蛋白尿、腎小球濾過率下降在成人中也被報道［5,6］。

3 線粒體障礙

線粒體障礙是由于細胞器中呼吸酶鏈缺陷引起的。呼吸鏈參與了氧化磷酸化過程。呼吸酶鏈復(fù)合物部分有線粒體編碼,部分由細胞核DNA 編碼。線粒體疾病分型依賴臨床、生物化學(xué)和核型。臨床特征差異很大,且常隨時間而變化,但幾乎所有患兒均存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。首先,癥狀最早在生后1 個月即可出現(xiàn),80%以上2 歲前發(fā)病,臨床表現(xiàn)為肌病、腦病、癲癇、眼肌癱瘓、視網(wǎng)膜病、心臟疾病、內(nèi)分泌疾病和肝病。骨骼肌極易受累,因為體細胞突變在成肌細胞發(fā)生更加頻繁。常常主訴為運動耐力差、精神下降、慢性乏力綜合征或風(fēng)濕性纖維肌痛。很多患兒進展至多臟器功能衰竭,癥狀隨受累臟器的時間和嚴重程度加重。如感覺神經(jīng)障礙、心血管疾病可以是亞臨床的,需要系統(tǒng)檢查才能發(fā)現(xiàn)。而皮膚和毛發(fā)損害也有報導(dǎo)。血清乳酸檢測?？勺鳛榫€粒體障礙的首要檢查,但部分患兒也可能是正常的。

線粒體疾病腎臟最常見表現(xiàn)為腎小管功能障礙,程度差異很大,但常見的是Fanconi 綜合征,兒童期即起病、預(yù)后較差,多數(shù)患兒有小分子蛋白尿。以腎小球病變?yōu)橹鞯膱蟮老鄬苌俚部杀憩F(xiàn)為激素耐藥性腎病綜合征,腎臟病理多為局灶節(jié)段性腎小球硬化癥,病因多為輔酶Q10 生物合成缺乏,目前報道的基因包括COQ2、COQ6、COQ9、PDSS2、ADCK4,口服輔酶Q10 治療可能部分有效［7,8］。

4 尿酸、嘌呤代謝和轉(zhuǎn)運異常

尿石癥是最常見的嘌呤代謝障礙腎臟表現(xiàn),兒童可伴有或不伴有典型結(jié)石癥狀(疼痛、血尿、感染),泌尿系結(jié)石或結(jié)晶腎病引起的無尿或少尿性急性腎衰竭較為罕見,偶見于新生兒期。血生化檢查多有高尿酸尿癥和血癥,但也可以為低尿酸血癥。其他腎臟表現(xiàn)為腎小管功能障礙、慢性腎功能異常。兒童發(fā)生腎鈣化、新生兒期急性腎衰竭,或結(jié)晶腎病需要檢查尿酸代謝［9］。

5 Fabry 病

Fabry 病是X 連鎖鞘糖脂紊亂遺傳病,主要是GLA 基因突變導(dǎo)致其編碼的α-乳糖酶A 缺陷,篩查診斷主要依靠檢查血漿或粒細胞α-乳糖酶A 活性,女性雜合突變攜帶者酶活性正常。男性主要是兒童期出現(xiàn)末梢神經(jīng)纖維損壞引起的手足陣發(fā)性疼痛,典型病例主訴為急性發(fā)作的邊緣向四肢放射的燒灼樣疼痛,慢性發(fā)作的燒灼痛和刺痛感。其他早期癥狀包括消化道癥狀(惡心、嘔吐、腹痛),無汗或出汗減少(無汗癥或少汗癥),典型皮膚粗糙被稱為毛周角化瘤。裂隙燈下可發(fā)現(xiàn)晶體混濁。男性主要表現(xiàn)為神經(jīng)性疼痛(62%)、皮膚特征(31%)、胃腸道癥狀(19%)、腎臟表現(xiàn)(17%)和眼科表現(xiàn)(11%)。女性雜合攜帶者曾一直被認為是無臨床癥狀的,但是也可出現(xiàn)多臟器受累,降低生活質(zhì)量,且女性發(fā)病較晚,很難在兒童期明確診斷。

明顯的腎臟損害在兒童中較為罕見,但即使沒有蛋白尿,兒童患兒仍有腎臟病理改變。兒童Fabry 腎臟病的認識尚不充分,微量白蛋白尿和蛋白尿通常在生后的二三十年才出現(xiàn)。慢性腎衰竭在兒童期較為少見,報道最早的為青春期。終末期腎病的典型發(fā)病年齡為40 歲左右,是未規(guī)范治療定位Fabry 腎病患者的首位死亡原因。腎臟組織學(xué)檢查的特征性改變是腎小管上皮、足細胞和內(nèi)皮細胞的洋蔥皮樣改變［10］。診斷主要依靠檢查血漿或粒細胞α-乳糖酶A 活性。女性雜合突變攜帶者酶活性正常。

6 賴氨酸尿蛋白耐受不良

賴氨酸尿蛋白耐受不良是常染色體隱性遺傳病,主要由于SLC7A7 基因突變引起。腎臟方面多數(shù)病例有輕度蛋白尿伴或不伴鏡下血尿,部分可進展至終末期腎病,也有Fanconi 綜合征的個例報道。腎臟病理表現(xiàn)為膜性腎小球腎炎或增殖性腎小球腎炎,可伴有免疫復(fù)合物沉積,提示腎小球病可能與免疫失衡有關(guān),因此可試用免疫抑制劑治療,但療效不確定［11］。

7 脂蛋白腎病

脂蛋白腎病以腎小球內(nèi)脂蛋白血栓癥和高脂蛋白E 血癥(apolipoprotein E)為主要特點。通常在成人中發(fā)病,但也有早期兒童癥狀的描述。腎臟癥狀可以為蛋白尿、腎病綜合征,部分病例會發(fā)展至終末期腎病。腎移植后可再次出現(xiàn)腎小球損害表現(xiàn)。腎小球脂肪變性在一些家族性高膽固醇血癥病例中也有報道,常在成人期出現(xiàn)腎臟癥狀［12］。

8 其他

家族性淀粉樣變腎臟受累癥狀為蛋白尿甚至終末期腎病,很少在兒童期出現(xiàn)［13］。α1抗胰蛋白酶缺乏癥引起的慢性肝病可能與兒童腎小球腎炎有關(guān),臨床表現(xiàn)包括血尿、蛋白尿、高血壓和腎衰竭,腎臟病理提示彌漫或局灶膜增生性腎小球腎炎［14］。Alagille 綜合征多存在腎臟發(fā)育異常,包括腎小球發(fā)育不良、膀胱輸尿管返流、囊性病變和梗阻等,終末期腎病主要見于成年人［15］。遺傳性卵磷脂膽固醇脂肪酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥腎臟表現(xiàn)主要為蛋白尿,部分可為腎病水平,大約在40～50 歲左右進展至終末期腎病,腎臟病理腎小球損害包括內(nèi)皮和系膜區(qū)泡沫細胞聚集,脂肪在系膜基質(zhì)和基底膜內(nèi)皮下沉積［16］。

總之,兒童多種遺傳代謝病可有腎臟損害,一類為原發(fā)病本身累及腎臟,有相關(guān)腎臟表現(xiàn)；另一類為原發(fā)病本身不累及腎臟,但相關(guān)代謝產(chǎn)物在腎臟排泄或蓄積,引起繼發(fā)腎臟損害和相關(guān)表現(xiàn)。兒童遺傳代謝病腎臟損害臨床表現(xiàn)多種多樣且無特異性,部分以腎臟受累為首發(fā)或突出癥狀,雖然診斷難度極大,但早期診斷、早期干預(yù),可防止或減輕腎臟損害程度和幾率,改善腎臟預(yù)后。