馬未節(jié),潘旭紅,邵香香,王永英,李紅玲

早期胃癌無典型的臨床表現(xiàn),多數(shù)患者在診斷時病情已發(fā)展至中、晚期,已失去了最佳手術(shù)時機[1]。據(jù)統(tǒng)計,每年因胃癌死亡人數(shù)高達70萬人[2]。化療藥物具有一定毒性,長期使用易發(fā)生3級及以上的不良反應,甚至產(chǎn)生耐藥性,最終導致治療失敗[3]。近年臨床發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體-2(HER-2)可通過調(diào)控P13K和PKB信號通路實現(xiàn)對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和耐藥逆轉(zhuǎn)[4]。紫杉醇是一種新型藥物,具有抗腫瘤作用,能夠促進微管聚集,可在細胞G2、M期阻止微管蛋白的聚集和穩(wěn)定,從而抑制腫瘤細胞增長[5]。目前臨床對于紫杉醇聯(lián)合替吉奧、奧沙利鉑治療晚期胃癌的有效性和安全性尚無統(tǒng)一結(jié)論?；诖?現(xiàn)觀察紫杉醇聯(lián)合替吉奧和奧沙利鉑治療晚期胃癌的療效,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2022年6月于甘肅省人民醫(yī)院接受治療的67例晚期胃癌患者作為研究對象,按照隨機數(shù)字表法分為對照組33例和試驗組34例。對照組中男19例,女14例;年齡41～71(55.32±13.68)歲;病程1～8(5.32±1.68)年;疾病類型:中低分化腺癌15例,中分化腺癌9例,黏液腺癌5例,印戒細胞癌4例。試驗組中男19例,女15例;年齡42～68(55.14±13.86)歲;病程1～9(5.31±1.58)年;疾病類型:中低分化腺癌16例,中分化腺癌8例,黏液腺癌6例,印戒細胞癌4例。2組患者臨床資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理會批準同意(批準號:20210312)。

1.2 病例選擇標準 納入標準:(1)符合《胃癌規(guī)范化診療指南(試行)》[6]中的晚期胃癌臨床診斷標準;(2)經(jīng)CT/MRI檢查可見相關(guān)病灶;(3)既往未接受過替吉奧、奧沙利鉑及紫杉醇化療;(4)治療前至少1個月未接受放化療;(5)患者簽署知情同意書。排除標準:(1)合并凝血障礙或嚴重出血性疾病者;(2)存在其他心血管疾病或高危因素者;(3)治療依從性較差者。

1.3 治療方法 患者入院后均接受常規(guī)治療,在此基礎(chǔ)上,對照組采用替吉奧膠囊(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))聯(lián)合奧沙利鉑注射液[齊魯制藥(海南)有限公司生產(chǎn)]治療:替吉奧膠囊60 mg/m2,口服,2次/d;奧沙利鉑注射液130 mg/m2,與5%葡萄糖注射液500 ml混合靜脈滴注2 h,1次/d。試驗組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉醇注射液(江蘇紅豆杉藥業(yè)有限公司生產(chǎn))150 mg/m2,靜脈滴注,1次/d。2組治療時間均為6個月。

1.4 觀察指標與方法 (1)癥狀消失時間:記錄并比較2組患者手足綜合征、肝腎功能異常、活動障礙的消失時間。(2)腫瘤標志物水平:于治療前及治療6個月后抽取患者空腹靜脈血5 ml,離心分離后取血清,采用A720型全自動生化分析儀(購自北京松上技術(shù)有限公司)檢測糖類抗原19-9(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)水平。(3)自我活動能力:采用日常生活活動能力量表(ADL)[7]評估2組患者治療前及治療6個月后的日常生活能力,包括進食穿衣、洗澡、排大小便等,總分100分,分值越高表明患者的日常生活能力越強。采用改良Barthel指數(shù)量表(MBI)[8]評估患者的運動能力,總分100分,分值與運動功能呈正比。(4)不良反應:主要包括惡心嘔吐、食欲不振及頭痛等發(fā)生情況。

1.5 療效評價標準 參考《胃癌規(guī)范化診療指南(試行)》[6]判定療效,即顯效:患者經(jīng)影像學檢查可見病灶完全消失,時間不短于4周;有效:患者經(jīng)影像學檢查可見兩個腫塊最大垂直直徑的乘積縮小50%及以上,時間不短于4周;無效:患者經(jīng)影像學檢查可見兩個腫塊最大垂直直徑的乘積縮小不足50%或增大未超過25%。總有效率=顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 試驗組中顯效18例(52.94%)、有效15例(44.12%)、無效1例(2.94%),總有效率為97.06%(33/34);對照組中顯效15例(45.45%)、有效11例(33.33%)、無效7例(21.21%),總有效率為78.79%(26/33)。試驗組治療總有效率高于對照組(χ2=5.317,P=0.021)。

2.2 癥狀消失時間比較 試驗組手足綜合征、肝腎功能異常、活動障礙消失時間短于對照組(P<0.01),見表1。

表1 對照組與試驗組癥狀消失時間比較周)

2.3 腫瘤標志物水平及ADL、MBI評分比較 治療前,2組血清CA19-9、CEA水平及ADL、MBI評分比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療6個月后,2組CA19-9、CEA水平低于治療前,ADL、MBI評分高于治療前,且試驗組降低/升高幅度大于對照組(P<0.01),見表2。

表2 對照組與試驗組治療前后血清CA19-9、CEA水平及ADL、MBI評分比較

2.4 不良反應發(fā)生率比較 試驗組治療期間出現(xiàn)惡心嘔吐、頭痛各1例,總發(fā)生率為5.88%(2/34);對照組出現(xiàn)惡心嘔吐2例,總發(fā)生率為6.06%(2/33)。2組不良反應總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.235,P=0.628)。

3 討 論

胃癌是一種較常見的惡性腫瘤,近年由于人們的飲食習慣的改變,其發(fā)病率呈逐年上升趨勢,嚴重威脅人體的身體健康[9-10]。目前,胃鏡尚未列入常規(guī)體檢項目,早期胃癌并無典型表現(xiàn),導致胃癌的早期診斷率較低。雖然化療藥物可有效控制病情,但由于老年人的身體功能降低,特別是合并較多基礎(chǔ)疾病的患者對化療的耐受性較差,易發(fā)生胃腸道反應、肝功能異常、骨髓抑制等不良反應,降低了患者的生存質(zhì)量[11]。

奧沙利鉑是一種常用的鉑類藥物,屬于三代抗腫瘤藥物,具有很高的抗腫瘤活性,其具有類似于其他鉑類藥物的藥理性質(zhì),主要通過將DNA作為靶標,與DNA分子進行共價結(jié)合,通過鏈間交聯(lián)來抑制DNA的復制和轉(zhuǎn)錄[12]。替吉奧的藥理作用則是以完全的形態(tài)被小腸黏膜完全吸收,在肝和腫瘤中,通過羧酸酯酶和胞苷脫氨酶的協(xié)同作用生成脫氧氟胞苷和脫氧氟尿苷,在腫瘤內(nèi)被胸苷磷酸化酶活化生成5-氟尿嘧啶(5-FU),使腫瘤內(nèi)胸苷磷酸化酶的濃度較正常組織高,并能被腫瘤選擇性活化。而紫杉醇是一種新型的抗微管藥物,其與5-FU類藥物具有協(xié)同抗腫瘤效應,其主要功能是通過拮抗HER-2基因的信號傳導通路,從而達到抑制腫瘤血管生長、增強抗體依賴細胞的毒性等。已有研究表明,在晚期胃癌治療中,使用紫杉醇的治療效果較好。

本研究結(jié)果顯示,試驗組治療總有效率明顯高于對照組,臨床癥狀消失時間短于對照組,提示紫杉醇聯(lián)合替吉奧和奧沙利鉑治療晚期胃癌患者的效果更佳,可較快改善患者的臨床癥狀及體征,與孫健等[13]研究結(jié)果一致,分析原因可能是HER-2參與了腫瘤細胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移等相關(guān)基因的表達,其過量表達會引起細胞中的異型二聚體增多,胞內(nèi)段的酪氨酸激酶活力明顯增強,并通過自身磷酸化作用激活了下游的信號通路,引起連鎖反應,最終引起細胞內(nèi)C-fos、C-jun等基因的轉(zhuǎn)錄水平升高,促使細胞增殖、分化、遷移,最終誘發(fā)腫瘤。而紫杉醇能抑制HER-2陽性腫瘤中HER-2介導的信號通路,從而阻斷HER-2受體的細胞外區(qū)分裂,抑制HER-2的活力,從而實現(xiàn)對HER-2的抑制及免疫調(diào)節(jié)效果。此外,紫杉醇還可以誘導G1期細胞停滯,減少S期細胞比例,從而抑制腫瘤生長。有研究發(fā)現(xiàn),受抑制的細胞周期蛋白的表達減少,而周期不特異性的p27KIPl的表達明顯增強;HER-2信號轉(zhuǎn)導途徑的下游分子表達水平明顯降低。本研究結(jié)果還顯示,試驗組治療6個月后ADL、MBI評分高于對照組,表明相較于替吉奧和奧沙利鉑治療,紫杉醇聯(lián)合替吉奧和奧沙利鉑能更有效地改善晚期胃癌患者的生活質(zhì)量,提高其日常生活能力。血清腫瘤標志物的檢測具有創(chuàng)傷小、快速及具有疾病診斷靈敏、特異的優(yōu)點,可評估腫瘤基因及癌癥的發(fā)生、發(fā)展過程,是對胃癌患者進行隨訪、病程進展和療效評估必要的檢查指標。CA19-9、CEA是較常見的血清腫瘤標志物,屬于一種糖蛋白,由于CA19-9和CEA是一種胚胎細胞,當腫瘤的基因被破壞時,CA19-9和CEA會被激活,從而導致CA19-9和CEA的水平升高。而紫杉醇能降低HER-2表達水平,并能抑制S-氨酸激酶的磷酸化,并將核因子κB轉(zhuǎn)移到細胞核,并使其轉(zhuǎn)錄活力得以恢復,從而降低相關(guān)腫瘤標志物水平。此外,2組不良反應總發(fā)生率比較差異小,說明紫杉醇聯(lián)合替吉奧和奧沙利鉑治療晚期胃癌雖有不良反應,但多數(shù)患者可耐受,在可控范圍內(nèi),安全性較高。

綜上所述,紫杉醇聯(lián)合替吉奧和奧沙利鉑治療晚期胃癌的效果確切,可快速改善患者的臨床癥狀,提高生活質(zhì)量,且安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。