謝夢晨,郭洋洋,王昕

橋本甲狀腺炎(HT)發(fā)病與自身免疫機(jī)制密切相關(guān),故又稱為自身免疫性甲狀腺炎,其發(fā)病率占甲狀腺疾病的20%～30%[1],且女性患病率明顯高于男性,多認(rèn)為遺傳易感性和環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致免疫耐受性喪失,從而對(duì)甲狀腺組織進(jìn)行自身免疫攻擊。HT后期多合并甲狀腺功能減退,出現(xiàn)乏力、易疲勞、便秘、畏寒、女性月經(jīng)失調(diào)等一系列癥狀,此外,還與其他自身免疫性疾病和非內(nèi)分泌疾病相關(guān)。有研究表明,HT患者發(fā)生甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍[2],HT與白癜風(fēng)共病發(fā)生率達(dá)34%[3]。西醫(yī)對(duì)于HT多采用甲狀腺激素替代治療、硒制劑、免疫調(diào)節(jié)療法等方法,但并不能延緩甲狀腺功能減退的病情進(jìn)展。中藥在HT治療上發(fā)揮了顯著優(yōu)勢,不僅可以改善患者的臨床癥狀,還可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能紊亂,降低血清甲狀腺自身抗體水平等。本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)HT的中藥用藥規(guī)律等進(jìn)行系統(tǒng)分析,以期為臨床中醫(yī)治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 以“橋本甲狀腺炎”“自身免疫性甲狀腺炎”“橋本病”“癭病”“中醫(yī)藥”作為關(guān)鍵詞,搜索2021—12—20前在中國知網(wǎng)(CNKI)上發(fā)表的中藥治療HT的文獻(xiàn)2 745篇,根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入238篇,納入方劑240首。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對(duì)象符合2008年《中國甲狀腺疾病診療指南》[4]中的HT診斷標(biāo)準(zhǔn),且均采用中藥方劑口服治療;(2)辨證治療類文獻(xiàn)選取含有HT具體辨證分型和治療方藥的文獻(xiàn);(3)文獻(xiàn)有明確的療效標(biāo)準(zhǔn)和療效統(tǒng)計(jì)。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):(1)無明確的中醫(yī)療效或具體方藥;(2)無單純西醫(yī)治療對(duì)照研究;(3)藥理研究試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、病例報(bào)道的個(gè)案文獻(xiàn);(4)中醫(yī)非內(nèi)服、外治中醫(yī)治療(包括針灸、推拿、艾灸等)。

1.3 錄用規(guī)范 方劑錄入規(guī)范:(1)1個(gè)證型附1首以上方劑者,按數(shù)方統(tǒng)計(jì);(2)基本方加減用藥者,按1方統(tǒng)計(jì);(3)方劑雷同者按1方統(tǒng)計(jì)。藥物錄入規(guī)范:參照2020年《中華人民共和國藥典》和《中藥學(xué)》規(guī)范納入文獻(xiàn)中的中藥名稱,如“丹皮”記為“牡丹皮”,“法半夏”“姜半夏”“清半夏”記為“半夏”等。

1.4 數(shù)據(jù)處理 將納入研究的方劑組成進(jìn)行規(guī)范化處理后建立數(shù)據(jù)庫,將使用此味中藥記為“1”,未使用記為“0”。為避免錄入錯(cuò)誤,保證研究結(jié)論的準(zhǔn)確性,在數(shù)據(jù)錄入完成后由雙人進(jìn)行審查校對(duì)。統(tǒng)計(jì)每味中藥的出現(xiàn)次數(shù)、藥性、藥味、歸經(jīng)、類別分類。選取出現(xiàn)次數(shù)≥20次的中藥視為高頻中藥,將高頻中藥的原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件中進(jìn)行聚類分析;運(yùn)用主成分的分析法和相關(guān)矩陣進(jìn)行因子分析,抽取標(biāo)準(zhǔn)為特征值>1,采用最大方差法進(jìn)行因子矩陣旋轉(zhuǎn),獲得公因子表。運(yùn)用SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori算法模板,將前項(xiàng)支持度閾值設(shè)置為≥10%,置信度閾值設(shè)置為≥80%,分別進(jìn)行二關(guān)聯(lián)、三關(guān)聯(lián)、多關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)挖掘分析。

2 結(jié) 果

2.1 頻數(shù)頻率分析

2.1.1 用藥頻次分析:納入240首內(nèi)服方劑共203味中藥,總用藥頻數(shù)為2 640次,平均每味藥出現(xiàn)13次,藥物使用頻數(shù)為1～134次。出現(xiàn)頻次≥20次的中藥有33味,統(tǒng)計(jì)頻數(shù)為1 877次,累計(jì)頻率為71.10%。出現(xiàn)頻次≥20次的藥物頻數(shù)見圖1。

圖1 出現(xiàn)頻次≥20次的藥物頻數(shù)分布圖

2.1.2 中藥類別頻數(shù)分析:202味中藥(除去藥用炭)共有17種中藥類別,使用頻率較高的為補(bǔ)虛藥、清熱藥、止咳化痰平喘藥、活血化瘀藥、理氣藥、解表藥、利水滲濕藥,見表1。

表1 中藥類別頻數(shù)頻率分布表

2.1.3 中藥藥性頻數(shù)分析:202味中藥中,寒性藥物使用頻率最高,溫、平性藥物次之,藥性分布由高到低依次為寒性(1 079次),溫性(870次),平性(577次),熱性(71次),涼性(40次)。

2.1.4 中藥藥味頻數(shù)分析:202味中藥中,苦味藥物使用頻率最高,甘、辛味藥物次之,藥味分布由高到低依次為苦味(1 360次),甘味(1 321次),辛味(1 251次),咸味(184次),酸味(181次),淡味(121次),澀味(42次)。

2.1.5 中藥歸經(jīng):202味中藥的歸經(jīng)使用頻次依次為脾經(jīng)(1 169次),肝經(jīng)(1 063次),肺經(jīng)(880次),心經(jīng)(860次),腎經(jīng)(746次),膽經(jīng)(216次),三焦經(jīng)(177次),大腸經(jīng)(154次),小腸經(jīng)(87次),膀胱經(jīng)(84次),心包經(jīng)(71次),胃經(jīng)(64次)。

2.2 核心藥物聚類分析

2.2.1 高頻中藥聚類分析:將33味高頻中藥進(jìn)行聚類分析,結(jié)合相關(guān)中醫(yī)方藥理論知識(shí),將相似功效中藥藥物聚為同一類,得出配伍關(guān)系密切的常用藥對(duì)4對(duì)、常用三味藥藥組4組、常用多味藥藥組3組,見表2。

2.2.2 高頻中藥因子分析:采用主成分分析法對(duì)33味高頻中藥進(jìn)行因子分析,抽取標(biāo)準(zhǔn)為特征值>1,采用最大方差法進(jìn)行因子矩陣旋轉(zhuǎn),KMO系數(shù)為0.623,Bartett′s球形檢驗(yàn)F值為2 099.716,P<0.001,適于運(yùn)用因子分析。

結(jié)果提取了12個(gè)公因子,累積貢獻(xiàn)率為65.91%。根據(jù)提取載荷系數(shù)≥0.40的原則,結(jié)合臨床用藥經(jīng)驗(yàn),最終得出11組中藥治療HT的常見藥物組合因子,見表3。

表3 公因子表

2.2.3 高頻中藥關(guān)聯(lián)分析:對(duì)高頻藥物二關(guān)聯(lián)、三關(guān)聯(lián)、多關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析,按照支持度百分比由高到低排序見表4～6,結(jié)果顯示最高支持度為37.917%,為柴胡→白芍,置信度為84.615%,增益為1.599。最高置信度為100.000%,為地黃→熟地黃,支持度為15.833%,增益為4.138。最高增益為4.138,為地黃→熟地黃。

表4 二關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.3 常用配伍 通過聚類分析、因子分析、關(guān)聯(lián)分析及中醫(yī)相關(guān)知識(shí)共得出5個(gè)常用配伍,分別為G1:香附、郁金;G2:浙貝母、夏枯草;G3:玄參、牡蠣;G4:地黃、牡丹皮、赤芍;G5:柴胡、白芍、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸。

3 討 論

3.1 高頻用藥分析 在中醫(yī)學(xué)中,HT屬“癭病”范疇,《外科正宗·癭瘤論》曰:“夫人生癭瘤之癥,非陰陽正氣結(jié)腫,乃五臟瘀血、濁氣、痰滯而成”,揭示了HT的病機(jī)為氣、痰、瘀病理產(chǎn)物在頸前堆積形成癭病[5]。由本研究可知,在HT患者內(nèi)服中藥中,頻數(shù)前7味的核心中藥為夏枯草、柴胡、黃芪、甘草、茯苓、白術(shù)、浙貝母。夏枯草可散結(jié)消腫,清肝瀉火,具有良好的抗炎、調(diào)節(jié)免疫的藥理作用。有研究表明,夏枯草可明顯增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答水平,改善免疫調(diào)節(jié)[6-7]。柴胡能疏肝解郁、行少陽厥陰之氣,其主要成分柴胡皂苷能有效改善肝功能。除此之外,柴胡還具有抗腫瘤、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等多種作用。李時(shí)珍指出黃芪為“補(bǔ)藥之長”,有補(bǔ)氣升陽之效,黃芪的有效成分黃芪甲苷可以通過抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活性、增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性,提高機(jī)體免疫應(yīng)答[7]。茯苓可健脾寧心,元代醫(yī)家王好古曾提到其功效為“益脾胃,治腎積奔豚”。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,茯苓的有效成分能從抑制腫瘤細(xì)胞、增強(qiáng)細(xì)胞免疫和體液免疫等方面調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[8]。白術(shù)、甘草可益氣健脾,具有雙向調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌的作用[9]。脾胃為后天之本,通過腸道調(diào)理可增強(qiáng)人體免疫力。浙貝母能夠解毒散結(jié)消癰,其中的貝母核苷類成分具有消菌抗炎的作用[10]。癭病為本虛標(biāo)實(shí)之癥,核心中藥的使用符合本病肝郁、脾虛、痰瘀互結(jié)的病機(jī)。

表5 三關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表6 多關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

補(bǔ)虛藥為臨床治療HT較常用的中藥類別。現(xiàn)代流行病學(xué)表明,HT具有遺傳易感性[11],是多基因遺傳因素與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果,這些基因可以大致分為保護(hù)性基因和易感性基因。日本一項(xiàng)研究表明,HLA-A * 02:07和HLA-DRB4具有易感性,HLA-A * 33:03-C * 14:03-B * 44:03-DRB1 * 13:02-DQB1 * 06:04-DPB1 * 04:01單倍型基因具有保護(hù)性[12]。遺傳易感性屬中醫(yī)學(xué)中“稟賦”范疇,張景岳曰:“夫稟賦為胎元之本,精氣受于父母者是也?！笔苤诟改杆休d的便是遺傳信息。因此,先天稟賦不足即正氣內(nèi)虛是HT的主要病因。中醫(yī)治病需慎察病因,謹(jǐn)守病機(jī),《素問·刺法論》曰:“正氣存內(nèi),邪不可干”,故HT的治療當(dāng)以扶正補(bǔ)虛為本。根據(jù)HT病情進(jìn)展,在不同階段輔以清熱散結(jié)、化痰消癰、活血化瘀、理氣等治法,發(fā)揮中醫(yī)辨證施治之長。

HT為本虛標(biāo)實(shí)之癥,本虛指先天稟賦不足,正氣內(nèi)虛,以痰濁、瘀血、濁氣凝滯于頸前發(fā)為癭瘤為標(biāo)。因感受外邪或情志失調(diào)為誘因發(fā)病,其發(fā)病以肝氣郁滯、肝郁脾虛、脾腎陽虛為本,主要涉及肝、脾、腎三臟[13],所用中藥歸經(jīng)符合HT的病因病機(jī)。臨床根據(jù)HT發(fā)病規(guī)律,將病情分為早、中、晚期,早期多因肝氣郁滯,郁而化熱,熱盛傷陰,為肝火亢盛型,治法上以疏肝解郁、清熱解毒為主,苦寒藥物多有清肝瀉火、清熱消癰等功效,半枝蓮、白花蛇舌草等清熱解毒藥物能提高機(jī)體免疫功能、抑制對(duì)機(jī)體不利的免疫反應(yīng)[14],可用于HT肝火亢盛階段。中期患者郁熱已減,肝郁日久乘脾,津液輸布異常,多為氣滯、血瘀、痰凝兼肝郁脾虛型,治法上以疏肝健脾、理氣、活血、化痰為主。辛味藥物具有行氣、行血之效,重用甘補(bǔ)之品可扶助正氣以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,此外脾與甘味五行相應(yīng),又可健脾。晚期因稟賦不足加之郁熱傷陰,日久陰損及陽,以致脾腎陽虛,多屬脾腎陽虛兼有痰瘀互結(jié)型,治療上宜健脾溫腎、活血化瘀。晚期常用溫平之品,人參、黨參、五味子、靈芝、黃芪、沙參、玉竹、麥冬、何首烏、生地黃、女貞子、枸杞、茯苓等中藥具有扶正固本、益氣補(bǔ)腎的作用,有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的功效,尤其多糖類成分如香菇多糖、黃芪多糖、人參多糖等,可增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)。

3.2 高頻藥對(duì)配伍分析 藥對(duì)是由臨床常用的、相對(duì)固定的兩味甚至多味藥物組成,作為中藥復(fù)方的基本組成單位,或相互兼治,或互制其短,或雙向調(diào)節(jié),往往可有良效。本研究通過聚類分析、因子分析、關(guān)聯(lián)分析及中醫(yī)知識(shí)共得出5個(gè)常用配伍,分析如下。

3.2.1 香附、郁金:香附性味辛香,能通十二經(jīng),行血中之氣,為調(diào)氣解郁之要藥,但香附行氣有余,活血之力不足,得郁金之性味辛香能活血祛瘀,行氣開郁,效用更為明顯。香附可行氣以活血,郁金則活血以行氣,二者合用相輔相成,大能舒肝解郁,活血理氣。從藥理學(xué)角度來看,香附—郁金的主要有效成分包括豆甾醇、β-谷固醇、槲皮素等,其中植物甾醇能夠增強(qiáng)人外周血液淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞增殖,從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答[15]。

3.2.2 浙貝母、夏枯草:程益春老師認(rèn)為,癭病的特點(diǎn)在于病機(jī)虛實(shí)的轉(zhuǎn)化。癭病初以實(shí)證為主,久病由實(shí)轉(zhuǎn)虛,可見不同虛實(shí)夾雜之癥。本病始動(dòng)于肝,肝郁氣滯痰凝,痰結(jié)日久化火,肝火亢盛,內(nèi)傷陰津,首傷肝陰。肝陰虛則動(dòng)風(fēng),目眩頭暈而震顫,肝氣挾痰上逆于目則突眼,肝氣乘脾則多食善饑[16]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將這些癥狀稱為HT伴一過性甲狀腺功能亢進(jìn)癥,多使用抗甲狀腺藥物,但不良反應(yīng)明顯。然而,浙貝母性苦寒,開泄力勝,善于清火散結(jié)。夏枯草可清瀉肝火,開郁散結(jié),解毒明目,為癭瘤、瘰疬要藥。二藥伍用,相互協(xié)同,可增強(qiáng)消腫散結(jié),消瘰疬之力,減少西醫(yī)用量,減輕不良反應(yīng)。

3.2.3 玄參、牡蠣:玄參性苦寒,可瀉火解毒、清熱涼血,甘寒養(yǎng)陰;牡蠣咸寒,可軟堅(jiān)散結(jié)、平肝潛陽、收斂固澀。玄參以解毒為主,牡蠣以散結(jié)為要,二藥參合,相互為用,可使滋陰涼血、瀉火解毒、軟堅(jiān)散結(jié)、治瘰消腫之力益彰。

3.2.4 地黃、牡丹皮、赤芍:牡丹皮辛苦性寒,苦寒以清血熱,辛散以行淤血,善涼血祛斑除蒸,具有涼血不留瘀、活血而不動(dòng)血之特點(diǎn);赤芍苦寒,性散而泄,既能瀉肝降火、清血分實(shí)熱,又能散淤血留滯而通脈止痛。二藥配對(duì),相須為用,可使涼血活血之力倍增,清熱瀉火之功尤為顯著,具有清熱涼血、活血祛瘀之功效。加之地黃可清熱涼血、養(yǎng)陰生津。以上三味同用具有清熱涼血養(yǎng)陰之功效,尤適用于HT中晚期血熱日久傷陰之癥。

3.2.5 柴胡、白芍、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸:《素問·金匿真言論》中提到“東風(fēng)生于春,病在肝,俞在頸項(xiàng)”?！坝嵩陬i項(xiàng)”指頸項(xiàng)部為肝經(jīng)出口所在,即解剖意義上的甲狀腺區(qū)。肝疏通、暢達(dá)全身氣機(jī),肝亦主升發(fā),與甲狀腺激素可促進(jìn)人生長發(fā)育的生理作用相呼應(yīng)。柴胡、白芍、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸為逍遙散加減方,柴胡可疏肝解郁,使肝氣得以條達(dá);當(dāng)歸甘辛苦溫,可養(yǎng)血和血,且氣香可理氣,為血中之氣藥;白芍酸苦微寒,可養(yǎng)血斂陰、柔肝緩急;歸、芍與柴胡同用,補(bǔ)肝體而和肝用,使血和則肝和,血充則肝柔。白術(shù)、茯苓可健脾益氣,既能實(shí)土以御木侮,且使?fàn)I血生化有源。肝脾同治,氣血津液兼顧,使肝郁得解,脾弱得補(bǔ),甲狀腺功能得以改善。

4 小 結(jié)

HT為本虛標(biāo)實(shí)之癥,以先天不足,正氣虧虛為本,以濁氣、瘀血、痰凝為標(biāo)。HT發(fā)病具有一定規(guī)律,但其免疫損害貫穿始終。中醫(yī)治病求本,采用扶正補(bǔ)虛輔以清熱散結(jié)、化痰消癰、活血化瘀、理氣等治法,發(fā)揮中醫(yī)辨證施治之長,主要是通過調(diào)節(jié)臟腑功能及免疫功能,減少激素用量,改善患者臨床癥狀。治療方藥選擇多有不同,除了注意以上病因病機(jī),還應(yīng)注意其他次要病因病機(jī),以達(dá)到最好的治療效果。由于本研究數(shù)據(jù)僅來自文獻(xiàn)庫,存在一定的局限性,但在一定程度上為開發(fā)中醫(yī)藥特色明顯、配伍科學(xué)合理、藥理作用基本明確的HT中醫(yī)治療提供參考依據(jù)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。