賈仁川,林景榮

皮膚是一個內(nèi)分泌器官,表達(dá)各種激素的代謝酶和激素受體。皮脂腺是激素生物合成的主要場所,尤其是雄激素,在痤瘡的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。其中以雄激素為主導(dǎo)作用的皮脂腺分泌異常被認(rèn)為是痤瘡發(fā)病的關(guān)鍵因素[1]。近年研究發(fā)現(xiàn),雄激素在促炎因子分泌與釋放、毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化、皮脂腺細(xì)胞自噬抑制等方面亦有重要作用,而雄激素受體(AR)、5α-還原酶以及雌、孕激素對其的調(diào)節(jié)作用同樣對痤瘡有重要影響。以雄激素在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的作用為依據(jù),近年來以此為相應(yīng)靶點治療痤瘡的各類抗雄藥物不斷問世,并有相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù),本文對此進(jìn)行闡述,期望有更多基于抗雄機(jī)制治療痤瘡的新藥研發(fā)和相關(guān)研究,為痤瘡的臨床治療帶來新思路。

1 雄激素與痤瘡

1.1雄激素的種類和來源 雄激素合成分泌后與載體結(jié)合或以游離狀態(tài)進(jìn)入血循環(huán)。血循環(huán)中的雄激素包括睪酮(testosterone,T)、雙氫睪酮(dihydrotestosterone,DHT)、脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone, DHEA)、硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandosterone sulfate, DHEAs)和雄烯二酮(androstenedione, AD),前兩者稱為活性雄激素,后三者稱為雄激素前體[2]。睪丸分泌大量T和AD,腎上腺主要分泌DHEA、DHEAs和少量AD,卵巢分泌少量T、AD和DHEA[3]。

1.2雄激素在皮脂腺內(nèi)的轉(zhuǎn)化與活性 皮脂腺內(nèi)含有參與雄激素代謝及轉(zhuǎn)化的酶,是雄激素合成加工的場所,也是其靶器官。作用于皮脂腺的活性雄激素一部分是由睪丸和腎上腺產(chǎn)生經(jīng)血循環(huán)進(jìn)入,另一部分由雄激素前體在皮脂腺內(nèi)轉(zhuǎn)化而來。睪丸和腎上腺產(chǎn)生的活性雄激素進(jìn)入血液后大部分與性激素結(jié)合蛋白(sex hormone binding globulin, SHBG)結(jié)合失活,僅少量游離狀態(tài)的具有生物功能,極少部分進(jìn)入皮脂腺發(fā)揮生理作用。雄激素前體與雄激素受體蛋白結(jié)合后,進(jìn)入血循環(huán)到達(dá)皮脂腺,DHEAs經(jīng)類固醇硫酸酯酶轉(zhuǎn)化為DHEA,DHEA經(jīng)活性3β-hsd1酶轉(zhuǎn)化為AD,AD經(jīng)17β-hsd3酶轉(zhuǎn)化為T,T經(jīng)Ⅰ型5α-還原酶轉(zhuǎn)化為DHT,轉(zhuǎn)化而來的活性雄激素可自分泌、旁分泌或內(nèi)在分泌,這稱為雄激素的“外周分泌”[4]。皮脂腺內(nèi)的雄激素未與SHBG結(jié)合,保留了生物活性并作用于自身,且DHT是在皮脂腺內(nèi)結(jié)合雄激素受體(androgen receptor, AR)發(fā)揮雄激素作用的主力[5],因其與AR的結(jié)合能力約為T的5～10倍。

1.3雄激素在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的作用

1.3.1促進(jìn)皮脂腺細(xì)胞增殖 PPARβ/δ是過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors, PPARs),具有促進(jìn)皮脂腺細(xì)胞增殖分化的功能?；钚孕奂に嘏cAR結(jié)合后,在PPARs配體協(xié)同下,促進(jìn)皮脂腺細(xì)胞增殖,分泌皮脂[6]。另外,DHT可能在皮脂腺內(nèi)通過激活mTORC2/Akt/FoxO1通路,產(chǎn)生同樣效果[7]。

1.3.2促進(jìn)皮脂腺細(xì)胞異常分化 皮脂的成分主要為蠟脂、甘油三酸脂、游離脂肪酸(free fatty acids, FFA)等。痤瘡患者面部除了皮脂量的增多,皮脂成分也有改變。其中FFA過量,亞油酸偏少,棕櫚酸甘油酯偏高,這提示在痤瘡發(fā)病中,雄激素刺激皮脂腺細(xì)胞增殖的同時,使皮脂腺細(xì)胞向分泌異常皮脂的方向分化,具體機(jī)制可能與PPARs配體相關(guān),因為PPARβ/δ在痤瘡患者中高表達(dá),且具有促進(jìn)皮脂腺細(xì)胞分化的功能[8]。FFA可促進(jìn)粉刺發(fā)生、加重痤瘡炎癥和促進(jìn)毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化[9]。亞油酸有抗菌、維持皮膚屏障功能、抑制中性粒細(xì)胞氧自由基的產(chǎn)生和吞噬作用,其缺乏可致毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞致密、皮膚角化過度[10]。棕櫚酸甘油酯可減少中性粒細(xì)胞產(chǎn)生H2O2,借助氧化壓力作用破壞表皮的屏障與修復(fù)功能,使痤瘡的炎癥快速發(fā)展并累及毛囊與真皮層[11]。

1.3.3促進(jìn)促炎因子分泌與釋放 活性雄激素與AR結(jié)合會刺激巨噬細(xì)胞分泌促炎因子如TNF-α,促進(jìn)炎癥發(fā)生發(fā)展[12]。DHEA、DHEAs和AD也可直接刺激皮膚內(nèi)的Th2細(xì)胞向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化,促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子[13]。此外,DHEA和DHEAs可通過反饋調(diào)節(jié),抑制促皮質(zhì)素釋放激素和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌,使具有抗炎作用的α-促黑素細(xì)胞激素(α-MSH)水平下降,并間接促進(jìn)促炎因子釋放[14]。

1.3.4促進(jìn)毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化 AR在毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化細(xì)胞上含量豐富提示雄激素與AR結(jié)合,可能促進(jìn)毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化細(xì)胞大量增殖[6],造成角化異常,堵塞皮脂的正常溢出。

1.3.5介導(dǎo)自噬抑制 正常情況下,皮脂腺細(xì)胞通過自噬清除異常分泌的皮脂和過度角化的皮脂腺導(dǎo)管[15],研究表明雄激素可抑制皮脂腺細(xì)胞自噬,提示其可能通過抑制自噬,阻斷皮脂降解,促進(jìn)痤瘡發(fā)病。

1.4AR在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的作用 AR不僅能被雄激素結(jié)合,還能與多種調(diào)節(jié)因子在其結(jié)合結(jié)構(gòu)域搭配激活,發(fā)揮不同的生物學(xué)作用[16]。AR與雄激素均可獨(dú)立發(fā)揮生理作用,二者的結(jié)合更高效發(fā)揮它們的生物學(xué)功能。雄激素對皮脂腺的作用依賴于AR的活性和數(shù)量。AR功能缺失或轉(zhuǎn)錄水平下降、AR與其他調(diào)節(jié)因子結(jié)合和AR活性均可影響雄激素對皮脂腺的作用或起到獨(dú)立于雄激素以外的作用。具體體現(xiàn)在:①AR可通過提高成纖維細(xì)胞生長因子受體2(FGFR2)的活性,調(diào)控皮脂腺發(fā)育,刺激皮脂腺過度分泌[17];②AR的不同結(jié)合結(jié)構(gòu)域被其他調(diào)節(jié)因子結(jié)合,可能產(chǎn)生類似與活性雄激素結(jié)合后的作用[18];③AR可能通過上調(diào)皮脂固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SPEBPs)的水平,促進(jìn)皮脂分泌[19];④AR可能通過上調(diào)某些炎性因子如TNF-α的水平,促進(jìn)炎癥反應(yīng)[20];⑤AR活性受雄激素和胰島素/胰島素樣生長因子(IGF)/FoxO等調(diào)控而增加[21]。IGF-1是青春期的生長激素,在某種程度上或可用來解釋痤瘡在青春期高發(fā)的現(xiàn)象。見圖1。

1.55α-還原酶的作用 介導(dǎo)痤瘡的DHT主要由T在5α-還原酶作用下轉(zhuǎn)化而成。5α-還原酶主要有三型:Ⅰ型5α-還原酶主要表達(dá)于皮脂腺、皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞,其活性增加與毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化有關(guān),也可由IGF-1激活,被認(rèn)為是誘導(dǎo)DHT產(chǎn)生并促進(jìn)皮脂分泌的主要因素;Ⅱ型5α-還原酶主要表達(dá)于毛囊內(nèi)根鞘內(nèi)等部位[22];Ⅲ型5α-還原酶在前列腺腫瘤和皮脂腺細(xì)胞中可檢測到。抑制Ⅰ型5α-還原酶,可通過減少DHT產(chǎn)生而起到治療痤瘡的作用。

圖1 雄激素及其受體誘發(fā)痤瘡的作用機(jī)制圖

1.6雌、孕激素對雄激素的作用 雌、孕激素主要通過與雄激素相互作用而與痤瘡關(guān)聯(lián)。孕激素可抑制卵泡刺激素和黃體生成素的生成,有效抑制卵巢對雄激素的分泌,且能夠降低5α-還原酶的活性并競爭性地結(jié)合AR,減弱血循環(huán)中游離雄激素的作用[23];雌激素可通過上調(diào)SHBG的水平,減少血循環(huán)中游離的具有生物活性的雄激素的水平[24]。

男性體內(nèi)雌激素水平相對穩(wěn)定,對雄激素?zé)o較大影響。但部分肥胖男性因脂肪等物質(zhì)的轉(zhuǎn)化使雌激素生成增多,脂肪肝使雌激素代謝減少,雄激素會代償性增加以維持雌雄激素比例的穩(wěn)定,具體機(jī)制可能與下丘腦-垂體-性腺軸有關(guān),從而促進(jìn)痤瘡發(fā)生。雌、孕激素水平在女性不同生理階段可有較大波動,月經(jīng)期尤為明顯。女性體內(nèi)的雄激素是雌激素的前體,且雌、孕激素的降低直接影響了雄激素的比例,因此部分女性痤瘡在月經(jīng)期加重。

2 痤瘡的抗雄激素治療

2.1系統(tǒng)用藥

2.1.1雄激素分泌抑制劑 糖皮質(zhì)激素通過下丘腦-垂體-性腺軸的反饋調(diào)節(jié),抑制腎上腺和卵巢活性,減少雄激素分泌。①腎上腺源雄激素抑制劑:如潑尼松、地塞米松等,采用生理劑量,晚間頓服能有效抑制ACTH在次日清晨的高分泌,降低血清ACTH 水平,抑制腎上腺功能[25],同時,其具有強(qiáng)大的抗炎及免疫抑制作用。目前臨床中主要針對重度、囊腫粘連的聚合性痤瘡或爆發(fā)性痤瘡進(jìn)行短期的激素沖擊治療,長久使用可使痤瘡反復(fù)發(fā)作或爆發(fā),還能發(fā)生代謝紊亂、向心性肥胖等副作用。②卵巢源性雄激素抑制劑:雌、孕激素的聯(lián)合使用,對女性痤瘡,尤其是伴月經(jīng)不調(diào)或月經(jīng)期前加重的痤瘡患者有良好效果。雌激素一般選用炔雌醇,如乙炔雌二醇(EE),孕激素可選環(huán)丙孕酮(CPA)和屈螺酮,同時EE還可增強(qiáng)CPA的作用[26]?？诜萍に貢诙唐趦?nèi)造成體內(nèi)雌激素水平升高,引發(fā)惡心、乏力、嘔吐等類似早孕的反應(yīng)。目前一些復(fù)合避孕藥如達(dá)英-35、優(yōu)思明和優(yōu)思悅,降低了EE的含量,使不良反應(yīng)發(fā)生率降低。

2.1.2AR阻滯劑 AR阻滯劑在短期內(nèi)會造成雄激素的代償性分泌增加,加重痤瘡,常用的AR阻滯劑如表1所示。

2.1.35α-還原酶抑制劑 臨床常用的5α-還原酶抑制劑非那雄胺能大幅度降低血清T含量,并抑制T向DHT轉(zhuǎn)化,主要用來治療前列腺增生和雄激素性脫發(fā)。而血循環(huán)中的活性雄激素,僅極少部分進(jìn)入皮脂腺發(fā)揮作用,且非那雄胺是Ⅱ型5α-還原酶的特異性抑制劑,而Ⅱ型5α-還原酶在皮脂腺內(nèi)幾乎不表達(dá),致使非那雄胺對皮脂腺內(nèi)T向DHT的轉(zhuǎn)化幾乎無抑制作用,對痤瘡無顯著療效。

表1 AR阻滯劑類抗雄激素藥物

理論上應(yīng)使用Ⅰ型5α-還原酶抑制劑治療痤瘡,而在體外研究中顯示單獨(dú)使用Ⅰ型5α-還原酶抑制劑并無顯著減少皮脂分泌、改善痤瘡的效果[30],其原因可能是:①DHT的合成除了Ⅰ型5α-還原酶以外,還包括Ⅲ型5α-還原酶等其他酶的參與;②在DHT受Ⅰ型5α-還原酶抑制劑作用合成受阻時,T可能取代DHT在調(diào)節(jié)皮脂腺分泌方面發(fā)揮巨大作用。

2.2局部用藥 皮脂腺合成的雄激素,僅有少量進(jìn)入血循環(huán)中,且系統(tǒng)用藥多有不良反應(yīng),因此抗雄藥物的局部給藥,可能是一種新的途徑。已有研究顯示,螺內(nèi)酯軟膏外用對痤瘡有良好效果,能減少系統(tǒng)用藥的副作用[31],目前國內(nèi)外有研究的可局部應(yīng)用的抗雄藥物還有如下幾種,具體見表2。

表2 局部外用治療痤瘡的抗雄激素藥物

3 總結(jié)與展望

雄激素對痤瘡的作用,并不完全取決于其水平高低,還依賴于雄激素代謝酶、AR、雌孕激素及相關(guān)調(diào)節(jié)因子的相互作用和共同作用。同時,微生物定植、炎癥反應(yīng)和免疫失常等也常參與其中?？傊?痤瘡的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,雄激素的作用是其中的重要因素之一,深入理解雄激素在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的作用和相互作用,將對合理選用或聯(lián)合應(yīng)用不同種類的抗雄藥物治療痤瘡,提供理論依據(jù);也將為未來更多的以雄激素為靶點的抗痤瘡新藥研發(fā)提供線索。