朱良峰 沈 印

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院,1 急診科,2 國(guó)際醫(yī)療部,廣西南寧市 530021)

【提要】 體外膜肺氧合(ECMO)在臨床中的應(yīng)用已愈來(lái)愈廣泛,并在危重癥患者的救治中取得良好的臨床效果,但不可忽視的是,ECMO治療期間出血的發(fā)生率仍較高,給患者預(yù)后帶來(lái)不良影響。本文就患者接受ECMO支持治療期間發(fā)生出血的機(jī)制及防治方法等方面進(jìn)行綜述,以期提高臨床醫(yī)師對(duì)ECMO支持治療期間并發(fā)出血的認(rèn)識(shí),改善患者的臨床預(yù)后。

1972年體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO) 被首次報(bào)道成功應(yīng)用于呼吸衰竭患者的支持治療,自此,ECMO在重癥醫(yī)學(xué)中發(fā)揮的作用獲得了研究人員的高度重視[1]。ECMO的主要作用是維持細(xì)胞組織氧合和有效清除血液中的CO2。隨著膜氧合器和動(dòng)力泵技術(shù)的發(fā)展,ECMO在臨床中的應(yīng)用不斷增多,尤其在難治性心臟驟?；颊咧委熤邪l(fā)揮重要作用[2-4]。根據(jù)ECMO灌注端的不同,ECMO可分為靜脈-靜脈ECMO(vein-vein ECMO, V-V ECMO)和靜脈-動(dòng)脈ECMO(vein-artery ECMO, V-A ECMO)兩種類(lèi)型。ECMO技術(shù)是從體循環(huán)中將靜脈血液引流到體外環(huán)路,再通過(guò)動(dòng)力泵加壓,使之通過(guò)膜氧合器回輸至體內(nèi)。對(duì)于V-V ECMO,血液會(huì)被輸送回體循環(huán)的靜脈系統(tǒng)(右心房);而對(duì)于V-A ECMO,血液會(huì)被輸送至體循環(huán)的動(dòng)脈系統(tǒng)。盡管ECMO在臨床中應(yīng)用的技術(shù)已日臻成熟,但出血仍是ECMO支持治療患者的常見(jiàn)并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道[5-6],20%～60%的患者在治療期間發(fā)生出血,而出血的發(fā)生會(huì)使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍[7-9]。插管部位、手術(shù)部位和顱內(nèi)是最常見(jiàn)的出血部位,其次是肺部和胃腸道[10]。插管部位和黏膜出血往往提示機(jī)體凝血功能受損,可通過(guò)局部干預(yù)得以控制,但對(duì)于自發(fā)性顱內(nèi)出血患者(發(fā)生率為4%～19%),其存活率約為20%[11-13]。本文旨在探討ECMO支持治療期間的出血問(wèn)題,以期讓臨床醫(yī)師更好地了解出血的發(fā)生機(jī)制及防治方法。

1 ECMO支持治療期間出血的發(fā)生機(jī)制

目前,學(xué)者們對(duì)ECMO支持治療期間出血的原因尚未有足夠深入的了解。凝血是一個(gè)多細(xì)胞因子相互作用的復(fù)雜過(guò)程,而在ECMO支持治療過(guò)程中,機(jī)體的凝血通路可能受到干擾,進(jìn)而導(dǎo)致出血。在臨床實(shí)踐中,需要接受ECMO支持治療的通常是重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit, ICU)中病情兇險(xiǎn)的患者,他們常處于多器官功能衰竭狀態(tài),或者在接受ECMO支持治療前就已發(fā)生敗血癥等嚴(yán)重情況,因此出血往往未得到足夠的重視。出血的病因復(fù)雜,顱內(nèi)出血可能與高血壓或低CO2有關(guān)[14],胃炎或消化道潰瘍也可能是導(dǎo)致胃腸道出血的原因[15]。另外,血液學(xué)因素包括但不限于過(guò)度抗凝、凝血因子缺乏、血小板減少癥、獲得性血管性血友病綜合征(acquired von Willebrand syndrome, AVWS)、血小板功能缺陷以及纖維蛋白溶解亢進(jìn)等,血管內(nèi)溶血也可導(dǎo)致出血[15]。

1.1 血小板減少癥 血小板減少癥是危重癥患者的常見(jiàn)合并癥,其在ICU患者中的發(fā)生率為20%～50%,并與出血及死亡的發(fā)生具有明顯的關(guān)聯(lián)性[16-17]。但目前仍缺乏證據(jù)表明ECMO支持治療可促進(jìn)血小板水平下降或血小板減少癥的發(fā)生。ECMO動(dòng)力泵產(chǎn)生的剪切力可能與血小板功能障礙有關(guān),有研究[18]顯示血小板損傷可能始于ECMO啟動(dòng)15 min后,并持續(xù)至ECMO停止。目前臨床治療血小板減少癥的主要方法是明確病因并進(jìn)行對(duì)癥治療,但仍缺乏評(píng)估血小板功能情況的有效方法,這使得對(duì)患者發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更加復(fù)雜。考慮到侵入性手術(shù)的要求以及患者的出血風(fēng)險(xiǎn),ICU患者預(yù)防性輸注血小板的數(shù)值通常高于化療患者及其他非ICU患者[19]。雖然有研究[20]顯示,危重癥患者的血小板計(jì)數(shù)高于30×109/L時(shí)也會(huì)出現(xiàn)額外的止血障礙,但研究者仍建議對(duì)發(fā)生出血的患者(無(wú)論血小板計(jì)數(shù)水平如何)均應(yīng)輸注血小板來(lái)進(jìn)行干預(yù)。

1.2 彌散性血管內(nèi)凝血 彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)可能是導(dǎo)致患者接受ECMO支持治療期間發(fā)生出血的原因之一。ECMO支持治療與DIC樣消耗性凝血疾病相關(guān),這是由組織損傷和人工膜的接觸反應(yīng)所致[21]。DIC的特點(diǎn)是廣泛的凝血激活,導(dǎo)致纖維蛋白沉積以及中小血管中微血栓形成,而凝血因子和血小板的大量消耗增加了出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[22]。目前沒(méi)有單一的檢查手段可以診斷DIC的發(fā)生,血小板減少或凝血因子水平下降具有一定的提示作用[23]。纖維蛋白原水平下降也可提示DIC的發(fā)生,但接受ECMO支持治療的患者,其D-二聚體水平常升高,故該指標(biāo)的適用性不佳。血漿中低水平的抗凝蛋白也是凝血持續(xù)激活的證據(jù),研究[23-24]顯示,40%～60%的危重癥患者和90%的DIC患者中發(fā)現(xiàn)蛋白C和抗凝血酶水平下降。金潤(rùn)銘等[25]提出可將這些指標(biāo)因子聯(lián)合起來(lái)構(gòu)建評(píng)分系統(tǒng)以提高對(duì)DIC的診斷效能。

1.3 纖維蛋白過(guò)度溶解 纖維蛋白原是凝塊完整性的基礎(chǔ),若出血的發(fā)生伴隨著高D-二聚體水平和相對(duì)正常的血小板水平,則應(yīng)懷疑纖維蛋白溶解亢進(jìn)的發(fā)生。纖維蛋白溶解的激活可能是一個(gè)主要的纖溶酶介導(dǎo)過(guò)程,也可能是凝血酶介導(dǎo)激活過(guò)程中發(fā)生的次要過(guò)程。這兩種情況均常見(jiàn)于體外支持中,并可能與ECMO相關(guān)性出血有關(guān)聯(lián)[26],包括膜氧合器在內(nèi)的環(huán)路內(nèi)凝塊沉積可導(dǎo)致纖維蛋白溶解過(guò)度,其特征為D-二聚體水平急劇升高和廣泛性凝血障礙(如黏膜出血),更換管路通常有助于逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程。纖維蛋白溶解引起的出血可能對(duì)抗纖維蛋白溶解藥有反應(yīng)[27]。對(duì)于這種情況,ε-氨基己酸、氨甲環(huán)酸輸注,或者氨甲環(huán)酸局部干預(yù)已在部分研究中顯示出良好療效[28]。

1.4 AVWS AVWS是一種血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)活性的結(jié)構(gòu)或功能缺陷造成的一種病癥,常繼發(fā)于心血管疾病、淋巴增生性疾病或自身免疫性疾病等,可表現(xiàn)為皮膚黏膜出血以及手術(shù)或創(chuàng)傷引起的過(guò)度出血。由于缺乏有效的單一檢測(cè)方法,目前臨床診斷AVWS還存在一定的困難,往往需要綜合凝血篩選、凝血因子Ⅷ水平、vWF抗原、膠原結(jié)合試驗(yàn)、瑞斯托菌素輔因子試驗(yàn)和多聚體分析等檢測(cè)結(jié)果來(lái)判斷。AVWS的發(fā)生可能與ECMO裝置的使用有關(guān)[29],其帶來(lái)的高出血率在移除動(dòng)力泵后得到改善[30]。有研究[31]顯示,在接受ECMO支持治療的患者中,AVWS的發(fā)生率高達(dá)96.88%。與ECMO相關(guān)的血流量變化也可通過(guò)增加vWF與其主要受體GPIb-IX-V復(fù)合物糖蛋白(platelet receptor glycoprotein,GP)Ibα的相互作用,或vWF依賴性/vWF非依賴性途徑改變血小板表面受體,如GPIbα或血小板糖蛋白受體VI膠原受體的表達(dá),從而影響血小板活化。在ECMO插管繼發(fā)急性期反應(yīng)的情況下,vWF從內(nèi)皮細(xì)胞釋放,可表現(xiàn)為vWF抗原濃度升高,但是剪切應(yīng)力會(huì)導(dǎo)致高分子量(high molecular weight,HMW)-vWF多聚體破壞,使vWF活性總體降低。除剪切應(yīng)力外,體外系統(tǒng)在血小板活化和HMW-vWF多聚體消耗中也起著重要作用。

2 ECMO相關(guān)出血的發(fā)生部位

根據(jù)ECMO類(lèi)型、患者年齡、凝血水平、伴隨的手術(shù)干預(yù)和插管策略等,患者的出血發(fā)生率有所不同。根據(jù)體外生命支持組織的登記數(shù)據(jù),出血部位以插管插入部位、手術(shù)切口部位和顱內(nèi)部位最常見(jiàn),其次是口咽黏膜、肺、胃腸道、胸腔和腹腔等[15]。出血的治療方式應(yīng)根據(jù)不同的出血部位以及特定的場(chǎng)景情況進(jìn)行選擇。

2.1 插管部位出血 插管部位出血是ECMO的常見(jiàn)并發(fā)癥。由于頸部附近的高移動(dòng)性,頸內(nèi)靜脈的單血管插管最常出現(xiàn)出血情況。在經(jīng)過(guò)凝血檢查后,此類(lèi)出血大多可通過(guò)額外的縫線、固定套管和局部使用凝血藥物進(jìn)行控制。

2.2 血胸 血胸是ECMO支持治療中罕見(jiàn)但致命的并發(fā)癥,病死率達(dá)30%～60%[32]。胸腔內(nèi)出血是臨床面臨的重要挑戰(zhàn),尤其是對(duì)于需要長(zhǎng)時(shí)間經(jīng)外周或靜脈進(jìn)行ECMO插管的患者。而對(duì)于如何處理這一復(fù)雜問(wèn)題,目前臨床尚未達(dá)成共識(shí)。血胸的出血源復(fù)雜,包括靜脈、動(dòng)脈、心臟手術(shù)后的手術(shù)切口或ECMO的插管部位。因此,臨床醫(yī)師需要判斷出血的來(lái)源以進(jìn)行治療。然而,在實(shí)際臨床工作中難以確定出血來(lái)源,尤其是在放置胸管后,因此建議在改善泵流量或進(jìn)行脫離支持干預(yù)時(shí),才在ECMO支持治療期間插入胸管[33]。對(duì)于難以脫離體外循環(huán)并需要ECMO支持治療的患者,抗凝治療可能是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。重新開(kāi)始抗凝的時(shí)機(jī)不僅需要參考胸管輸出量,還需要認(rèn)真評(píng)估患者的一般情況。目前仍未有針對(duì)術(shù)后肝素的起始劑量的權(quán)威建議。

2.3 肺出血 對(duì)于伴有彌漫性肺泡出血的呼吸衰竭患者,體外支持是一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題,由于凝血病風(fēng)險(xiǎn)增加,出血可能惡化。據(jù)報(bào)道[34],95%的肺出血患者在拔管后預(yù)后較好。盡管缺乏ECMO相關(guān)性肺出血患者治療的資料數(shù)據(jù),但根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn),吸入氨甲環(huán)酸是治療肺出血的有效方法[35]。

2.4 血尿 血尿是ECMO支持治療患者的常見(jiàn)并發(fā)癥,表現(xiàn)為血漿血紅蛋白升高和血紅蛋白尿。尿液分析可通過(guò)顯微鏡觀察識(shí)別紅細(xì)胞以區(qū)分血尿和血紅蛋白尿,但在臨床實(shí)踐中血尿和血紅蛋白尿同時(shí)出現(xiàn)的情況并不罕見(jiàn)。若出現(xiàn)大量血尿,則應(yīng)避免過(guò)度的抗凝并改善血小板水平,但不建議對(duì)大量血尿患者使用抗纖溶劑,因其可導(dǎo)致輸尿管凝血,增加梗阻性尿路病和腎積水的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 顱內(nèi)出血 顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage,ICH)是ECMO支持治療患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,病死率達(dá)32%～100%[36]。根據(jù)2019年ELSO登記數(shù)據(jù),兒童患者的ICH發(fā)病率為6%～15%,而成年患者為2%～4%[37]。目前,ICH的發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚。ECMO引起的凝血性疾病常繼發(fā)于因子缺乏、高纖溶、AVWS、血小板功能障礙、血小板減少癥、血流動(dòng)力學(xué)變化(如腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)中斷和脈動(dòng)流缺乏)、內(nèi)皮功能障礙和多器官功能障礙等,這都可能是ICH發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素?；跇?biāo)準(zhǔn)的凝血功能檢測(cè)和可控的輸血支持可降低ICH的發(fā)生和嚴(yán)重程度[38]。作為ICH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因素,創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)曾被認(rèn)為是ECMO支持治療的禁忌證,然而也有研究[39]報(bào)道,TBI患者接受ECMO支持治療可獲得更高的生存率,但尚需更多研究加以驗(yàn)證。在臨床實(shí)踐中TBI患者是否使用ECMO需根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行判斷。當(dāng)ECMO患者出現(xiàn)危及生命的ICH,可在停用肝素后進(jìn)行開(kāi)顱手術(shù)[40]。在患者發(fā)生ICH的情況下,評(píng)估患者是否能耐受脫離ECMO支持十分重要,若不能脫機(jī),是否繼續(xù)使用肝素應(yīng)取決于ICH的嚴(yán)重程度。而患者和ECMO回路的抗凝耐受時(shí)間取決于患者的潛在病情和凝血狀態(tài),如出血較嚴(yán)重,則需停止使用肝素?cái)?shù)小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間。由于ECMO是封閉的系統(tǒng),一般來(lái)說(shuō),患者可以在不抗凝的情況下耐受ECMO[41]。有研究[28]顯示,在ECMO下先天性橫膈膜疝手術(shù)矯治期間應(yīng)用ε氨基己酸可降低手術(shù)出血的風(fēng)險(xiǎn),但是rFVIIa是一種強(qiáng)凝血?jiǎng)?在ECMO支持治療患者中使用需要非常謹(jǐn)慎。

3 ECMO支持治療期間凝血功能的監(jiān)測(cè)

肝素是最常用的抗凝藥物,當(dāng)肝素誘發(fā)血小板減少癥或出現(xiàn)肝素耐藥時(shí),可使用凝血酶抑制劑,如比伐魯定或阿曲他班。在使用肝素的過(guò)程中,通常通過(guò)測(cè)定活化凝血時(shí)間(activated clotting time,ACT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、纖維蛋白原、抗凝血因子X(jué)a (factor X activated,FXa)和血小板計(jì)數(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)機(jī)體的凝血功能情況。盡管ACT已在臨床應(yīng)用數(shù)十年,但其在ECMO患者凝血功能及肝素敏感性監(jiān)測(cè)中一直受到質(zhì)疑。雖然ACT與APTT、抗FXa的相關(guān)性較差,但這些指標(biāo)都常被用作監(jiān)測(cè)肝素抗凝效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)[42]。目前關(guān)于ECMO期間凝血功能監(jiān)測(cè)的最佳方法仍是臨床爭(zhēng)論的熱點(diǎn)?？笷Xa值最能反映總體肝素的抗凝活性,與抗凝血因子IIa抑制具有一定的相似性。高膽紅素和血漿游離血紅蛋白濃度可干擾抗FXa測(cè)定,但潛在的凝固狀態(tài)并不會(huì)影響抗FXa的檢測(cè)結(jié)果[43]。為了監(jiān)測(cè)體內(nèi)肝素抗凝活性,需要測(cè)量肝素-抗凝血酶復(fù)合物的量,因?yàn)閱为?dú)監(jiān)測(cè)肝素?zé)o法完全反映機(jī)體的凝血情況,所以不含外源抗凝血酶的抗FXa檢測(cè)試劑盒更具臨床應(yīng)用價(jià)值[44]。目前,關(guān)于抗FXa和APTT水平檢測(cè)在肝素治療監(jiān)測(cè)中的優(yōu)勢(shì)尚無(wú)共識(shí),但已知APTT的檢測(cè)結(jié)果易受其他因素影響,包括高因子Ⅷ、高C-反應(yīng)蛋白和狼瘡抗凝劑等,且APTT和抗FXa結(jié)果經(jīng)常出現(xiàn)不一致的情況[45-46]。粘彈性測(cè)量法(血栓彈力圖)可在ECMO支持治療期間應(yīng)用,然而其尚難以取代常規(guī)的凝血檢測(cè)。雖然粘彈性測(cè)量法可用于監(jiān)測(cè)機(jī)體原發(fā)性和繼發(fā)性的凝血和纖溶情況,但在強(qiáng)狼瘡抗凝劑的作用下,機(jī)體凝血時(shí)間延長(zhǎng),該方法對(duì)高纖溶的敏感性較低。此外,對(duì)ECMO系統(tǒng)剪切力的評(píng)估也應(yīng)是值得關(guān)注的。

4 胃腸黏膜pH值在ECMO中的應(yīng)用價(jià)值

在休克、缺氧、感染等病理情況下,分流到心、腦、肺等重要組織的血流量明顯增加,機(jī)體會(huì)通過(guò)整體的代償功能來(lái)調(diào)節(jié)各器官的血流量。有研究[47]表明,胃腸道是血液灌流減少發(fā)生最早、最明顯的臟器,低氧代謝也首先出現(xiàn)在胃腸黏膜中。在組織氧供下降時(shí),胃腸黏膜以無(wú)氧代謝為主,從而形成局部高碳酸血癥,其程度與胃腸道血流減少相關(guān)[48]。胃腸黏膜pH值的下降恰恰反映了這種早期的局部組織氧代謝變化,其作為早期反映內(nèi)臟灌注和組織氧合的指標(biāo)已越來(lái)越受到重視。目前臨床主要通過(guò)鹽水張力計(jì)法和空氣張力計(jì)法進(jìn)行pH監(jiān)測(cè),所得數(shù)據(jù)結(jié)果需根據(jù)公式進(jìn)行換算,故又稱(chēng)“間接測(cè)定法”。有研究[49]顯示間接測(cè)定法測(cè)得的pH值與用電極直接測(cè)得的pH值具有良好的一致性。Masai等[50]用pH值來(lái)監(jiān)測(cè)體外循環(huán)手術(shù)后內(nèi)臟的缺血情況, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)pH值在體外循環(huán)開(kāi)始時(shí)由7.32上升到7.42, 體外循環(huán)結(jié)束后,即下降到7.39,最低值出現(xiàn)于術(shù)后第1天,而血尿素氮等指標(biāo)的異常則于術(shù)后3 d出現(xiàn),其他臨床常用指標(biāo)如血壓、動(dòng)脈血乳酸值等并未發(fā)生明顯變化,提示pH值是監(jiān)測(cè)機(jī)體出血、缺血的靈敏指標(biāo)。不僅如此,研究[51-54]還顯示pH值在指導(dǎo)治療、評(píng)估病情、預(yù)測(cè)預(yù)后等方面發(fā)揮重要作用。目前,pH值在監(jiān)測(cè)顱腦出血、消化道出血中的臨床價(jià)值已得到驗(yàn)證[55-56],但其在ECMO支持治療患者中的研究尚少見(jiàn),值得進(jìn)一步關(guān)注和探討。

5 小 結(jié)

ECMO支持治療期間出血的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜,往往是多因素共同影響的結(jié)果,不同部位出血的發(fā)生率有所差異,在處理出血時(shí)應(yīng)根據(jù)出血部分的不同,并結(jié)合患者本身的具體情況作出判斷。在臨床工作中,醫(yī)師應(yīng)加大對(duì)出血的關(guān)注,開(kāi)發(fā)對(duì)ECMO支持治療期間出血監(jiān)測(cè)的方法應(yīng)是當(dāng)前的研究熱點(diǎn),這有助于患者最大限度地獲益于ECMO支持治療。