謝金金 曹裕 葉鋆 廖專

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,上海 200433

【提要】 繼發(fā)于胰腺外分泌疾病的糖尿病被稱為胰源性糖尿病或3c型糖尿病。與1、2型糖尿病相比,胰源性糖尿病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、并發(fā)癥相關(guān)研究較少、診斷和治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),導(dǎo)致胰源性糖尿病患者血糖控制不佳、預(yù)后較差。本文總結(jié)歸納近年來關(guān)于胰源性糖尿病流行病學(xué)、病因?qū)W、診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床特點(diǎn)、并發(fā)癥及治療管理的相關(guān)文獻(xiàn),以期為胰源性糖尿病的臨床診療提供一定的理論依據(jù)。

胰腺由96.0%～99.0%的外分泌組織和1.0%～4.0%的內(nèi)分泌組織構(gòu)成,兼顧外分泌和內(nèi)分泌兩種功能。由于胰腺內(nèi)、外分泌細(xì)胞間的解剖位置及生理功能聯(lián)系密切,所以胰腺外分泌疾病常會(huì)繼發(fā)糖尿病,國際上稱此類糖尿病為胰源性糖尿病或3c型糖尿病(type 3c diabetes mellitus,T3cDM)[1]。事實(shí)上,很多胰腺彌散性損傷都可能造成T3cDM,如急慢性胰腺炎、胰腺導(dǎo)管腺癌、胰腺創(chuàng)傷、血色素沉著病、囊性纖維化以及胰腺手術(shù)等[1]。相比1型(type 1 diabetes mellitus,T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM),人們對T3cDM并不熟知。早在1997年美國糖尿病協(xié)會(huì)就將胰源性糖尿病歸類為Ⅲ型c類(Ⅲc)糖尿病,但直到2021年才正式將胰源性糖尿病稱為T3cDM,并收錄至其分類指南中[1]。隨著全球糖尿病發(fā)病人數(shù)的不斷增加,T3cDM的相關(guān)研究工作也亟待開展以支持其在臨床診療方面的應(yīng)用。本文主要闡述T3cDM的診療現(xiàn)狀及相關(guān)進(jìn)展,并為T3cDM的研究提供方向。

一、T3cDM的患病率

目前,尚無權(quán)威的組織或機(jī)構(gòu)明確T3cDM的全球患病率。德國一項(xiàng)納入1 868例糖尿病患者的研究表明,有9.2%的患者是T3cDM,其中40.1%的T3cDM被誤診為T2DM[2]。另一項(xiàng)英國的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)[3],在納入的31 789例糖尿病患者中約有559例被診斷為T3cDM,其中87.8%的T3cDM最初被誤診為T2DM。上述兩項(xiàng)研究由于回顧性研究的局限性,以及采用不同診斷標(biāo)準(zhǔn)納入T3cDM患者,使得統(tǒng)計(jì)結(jié)果有所差異,極高的誤診率也表明臨床實(shí)踐中的T3cDM患病率被嚴(yán)重低估。目前普遍認(rèn)為慢性胰腺炎是T3cDM的最主要病因,Zhu等[4]在一項(xiàng)薈萃分析中納入了15項(xiàng)研究計(jì)算出慢性胰腺炎后新發(fā)糖尿病(post-chronic pancreatitis diabetes mellitus,PPDM-C)的共患率約為30.0%。以前大多數(shù)T3cDM的患病率是在慢性胰腺炎的背景下計(jì)算的,現(xiàn)有學(xué)者認(rèn)為,由于急性胰腺炎的全球患病率高于慢性胰腺炎,繼發(fā)于急性胰腺炎的糖尿病(post-acute pancreatitis diabetes mellitus, PPDM-A)可能是T3cDM最常見的類型,Das等[5]納入24項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)PPDM-A累積發(fā)生率高達(dá)37.0%?？梢奣3cDM病因復(fù)雜,繼發(fā)于不同病因的T3cDM患病率差異較大,綜合不同研究數(shù)據(jù)所得出的結(jié)果可能與實(shí)際有所偏差,在全球范圍內(nèi)估算T3cDM的總體患病率仍需要大規(guī)模人群的研究數(shù)據(jù)支持。

二、T3cDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前尚無統(tǒng)一的T3cDM診斷標(biāo)準(zhǔn),但國際上普遍認(rèn)同的是Ewald和Bretzel[6]于2013年提出的關(guān)于T3cDM診斷標(biāo)準(zhǔn)的建議,除糖尿病相關(guān)診斷外,還包括3項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和4項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)。其中3項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)為胰腺外分泌功能不全,影像學(xué)提示胰腺異常,無T1DM相關(guān)自身免疫指標(biāo),需全部滿足;4項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)為β細(xì)胞功能受損,無顯著的胰島素抵抗,腸促胰島素如胰高血糖素樣肽1(glucagon-like protein 1,GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)、胰多肽(panoreatic polypeptide,PP)等分泌障礙,血清脂溶性維生素A、D、E、K水平降低。

診斷T3cDM的關(guān)鍵在于以糖尿病診斷為基礎(chǔ),明確其是否繼發(fā)于胰腺疾病,同時(shí)又需與其他類型的糖尿病相鑒別。T3cDM的明顯特征是伴有胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency,PEI),目前臨床上普遍使用糞便彈性蛋白酶-1、血清胰蛋白酶等間接檢測方法來協(xié)助診斷PEI。胰腺外分泌疾病與糖尿病相互影響,有研究報(bào)道在糖尿病患者中PEI的發(fā)生率約為52.4%[7],但在實(shí)際工作中即使有上述的檢測方法也難以判斷糖尿病與PEI之間的因果關(guān)系。在臨床上,根據(jù)是否具有T1DM相關(guān)自身免疫指標(biāo)較易排除T1DM,但慢性胰腺炎合并T2DM與T3cDM臨床表現(xiàn)相似,且T3cDM的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,因此二者的鑒別相對困難。臨床試驗(yàn)中常以糖尿病發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)為招募標(biāo)準(zhǔn),如在第1次診斷胰腺炎后至少90 d確診的糖尿病為T3cDM[8];在確診慢性胰腺炎前2年內(nèi)或者確診慢性胰腺炎后發(fā)生的糖尿病為PPDM-C[9];在確診糖尿病前3個(gè)月～4年內(nèi)有胰腺炎病史的為T3cDM[10]等。在臨床實(shí)踐中應(yīng)該定期檢查胰腺疾病患者的糖化血紅蛋白和空腹血糖,篩查患者是否發(fā)展為糖尿病。最近有研究顯示血液中的脂聯(lián)素與白介素-1Rα對鑒別T2DM與T3cDM具有重要意義[11],但這一結(jié)果需要更多的證據(jù)支持。鑒于目前仍缺乏特異性指標(biāo)與T2DM進(jìn)行鑒別,未來需進(jìn)一步了解T3cDM的發(fā)病機(jī)制來制定全面的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

三、發(fā)病機(jī)制

通常認(rèn)為T3cDM是胰腺廣泛纖維化和胰島萎縮的結(jié)果,胰腺炎、胰腺癌、遺傳性血色素沉著病、胰腺囊性纖維化以及胰腺切除等胰腺疾病遷延進(jìn)展,先后破壞β細(xì)胞、PP細(xì)胞和α細(xì)胞[12],導(dǎo)致胰島素分泌不足和胰島素抵抗等病理生理改變,引起胰島內(nèi)分泌功能紊亂,最終導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。

1．胰島素分泌不足:胰腺炎長期存在的炎癥刺激使細(xì)胞內(nèi)炎癥因子濃度上升,直接抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌或間接激活胰腺星狀細(xì)胞,后者引起機(jī)械擠壓造成β細(xì)胞凋亡導(dǎo)致胰島素分泌減少[13]。Mezza等[14]認(rèn)為切除>50.0%的胰腺組織與糖尿病的發(fā)生密切相關(guān),胰腺手術(shù)后胰島細(xì)胞體積減少,β細(xì)胞分泌胰島素不足,導(dǎo)致術(shù)后高血糖的發(fā)生。不同的胰腺手術(shù)方式導(dǎo)致術(shù)后糖尿病的發(fā)病率差異較大,近端、遠(yuǎn)端及中央胰腺切除后T3cDM的發(fā)生率分別為16.0%、21.0%和9.0%[15]。既往的研究表明胰腺癌中腎上腺髓質(zhì)素的過度表達(dá)增加了腫瘤的侵襲性,導(dǎo)致β細(xì)胞功能下降從而影響胰島素分泌[16]。有學(xué)者認(rèn)為PEI影響食物消化吸收,使GIP和GLP-1的產(chǎn)生減少,從而減少對β細(xì)胞分泌胰島素的刺激。

2．胰島素抵抗:有研究者提出胰多肽缺乏是胰腺炎患者發(fā)生肝胰島素抵抗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[17],給予胰多肽制劑后肝胰島素抵抗可以被逆轉(zhuǎn),而在胰腺疾病中外周胰島素敏感性的高低仍需要進(jìn)一步研究確定。Sah等[18]認(rèn)為胰腺癌的副腫瘤效應(yīng)可以導(dǎo)致胰島素抵抗,同時(shí)他們還指出在繼發(fā)于胰腺癌的3c型糖尿病(pancreatic cancer-associated diabetes mellitus, PCDM)中鈣離子結(jié)合蛋白S-100A8的N基末端可能是潛在的致胰島素抵抗因子。

3．其他發(fā)病機(jī)制:T3cDM的遺傳學(xué)機(jī)制尚不明確,也一直是目前國內(nèi)外研究的重點(diǎn)。中國的學(xué)者通過橫斷面分析發(fā)現(xiàn)PRSS1外顯子區(qū)域突變與PPDM-C有關(guān)[19]。吸煙、飲酒、肥胖、家族史、年齡、性別等都是糖尿病發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素[20]。

四、臨床特征

T3cDM具有糖尿病和原發(fā)胰腺疾病的共同臨床表現(xiàn)。相較于其他類型的糖尿病,T3cDM表現(xiàn)為脆性糖尿病,即血糖水平波動(dòng)大,頻繁發(fā)生低血糖。可能的機(jī)制是大量胰島細(xì)胞被破壞,外周胰島素敏感性升高,且缺乏適當(dāng)濃度的胰高血糖素升高血糖。T3cDM的另一臨床特征為PEI,患有PEI的T3cDM患者常表現(xiàn)為脂肪瀉、腹脹、胃排空不良等胃腸道癥狀,同時(shí)伴有血清脂溶性維生素濃度下降。尤其是當(dāng)缺乏維生素D時(shí)容易并發(fā)骨質(zhì)疏松甚至有骨折的風(fēng)險(xiǎn)[21],并且糖尿病血糖控制不良也被認(rèn)為與維生素D缺乏相關(guān)。

五、并發(fā)癥

國際上普遍認(rèn)為T3cDM糖尿病的并發(fā)癥發(fā)生率與T1DM和T2DM相當(dāng),但2019年新西蘭的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),繼發(fā)于胰腺炎的糖尿病(post-pancreatitis diabetes mellitus, PPDM)患者較T2DM患者住院率和全因死亡率更高[22],及時(shí)診斷、評估和治療T3cDM及其并發(fā)癥有助于改善患者的預(yù)后。T3cDM并發(fā)癥的發(fā)生率與血糖控制和糖尿病病程長短相關(guān),其常見的并發(fā)癥包括急性代謝并發(fā)癥(低血糖、糖尿病酮癥酸中毒),糖尿病大血管損害(糖尿病心腦血管損害、外周動(dòng)脈病變),糖尿病微血管損害(糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)損傷),糖尿病相關(guān)身心疾病以及腫瘤等。盡管目前全球范圍內(nèi)糖尿病及其并發(fā)癥的防治成效顯著,但仍缺乏一些大樣本研究以針對性地探索T3cDM并發(fā)癥的發(fā)生率、死亡率等數(shù)據(jù)。

1．急性代謝并發(fā)癥:T3cDM不易發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒,推測與胰腺疾病破壞胰島細(xì)胞導(dǎo)致胰高血糖素產(chǎn)生減少相關(guān)。但T3cDM患者低血糖的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為9.1%[23],多種因素如胰高血糖素缺乏、糖原儲(chǔ)存不足、胰島素的使用以及持續(xù)飲酒等,均可以誘發(fā)T3cDM相關(guān)的低血糖。日本的一項(xiàng)隊(duì)列研究數(shù)據(jù)表明40.9%的新發(fā)糖尿病的慢性胰腺炎患者存在持續(xù)飲酒,且治療后持續(xù)飲酒的患者低血糖發(fā)生率較高[24]。

2．糖尿病靶器官損害:糖尿病大血管并發(fā)癥即心腦血管并發(fā)癥被認(rèn)為是糖尿病死亡的主要原因,但在T3cDM中大血管并發(fā)癥的發(fā)生率相對較低。有研究報(bào)道,慢性胰腺炎合并糖尿病是心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[25],T3cDM患者急性冠脈綜合征、頸動(dòng)脈斑塊、外周動(dòng)脈損害的發(fā)生率分別為10.4%、25.0%、26.0%[26-27]。糖尿病微小血管損害在病程遷延的患者中十分常見,T3cDM患者糖尿病腎病以及糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率分別為29.0%和37.0%[28],在疾病的終末期,尿毒癥、失明將嚴(yán)重降低T3cDM患者的生活質(zhì)量。

3．癌變:癌癥成為了PPDM的第二大死亡原因。胰腺炎和長期存在的糖尿病都被認(rèn)為是胰腺癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[29],2020年新西蘭的一項(xiàng)頭對頭研究表明PPDM比單純的T2DM患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)更高(HR=2.2),胰腺癌在PPDM和T2DM中的發(fā)病率分別為3.1%和2.3%[8]。同時(shí),新發(fā)的糖尿病被認(rèn)為是胰腺癌的早期篩查標(biāo)準(zhǔn),約1.0%的50歲以上胰腺癌患者在確診前3年內(nèi)有新發(fā)的糖尿病。但T2DM的患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過T3cDM,篩查T3cDM相關(guān)的胰腺癌尤為困難。Sharma等[30]提出糖尿病聯(lián)合體重指標(biāo)模型可用于預(yù)測胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)。胰腺疾病和糖尿病發(fā)生的先后順序?qū)σ认侔┌l(fā)生和發(fā)展程度的影響可能是未來T3cDM研究的重點(diǎn)。

六、治療策略

T3cDM的并發(fā)癥嚴(yán)重影響到患者的心理健康、預(yù)后甚至威脅到患者的生命,因此對尚未發(fā)生并發(fā)癥的T3cDM患者進(jìn)行治療干預(yù)和生活指導(dǎo)是十分必要的。

1．健康管理:與其他類型的糖尿病一樣,T3cDM患者控制血糖的基本策略是在發(fā)現(xiàn)空腹血糖受損即疾病早期時(shí)就開始進(jìn)行生活方式管理,監(jiān)測空腹血糖和糖化血紅蛋白、戒煙戒酒、控制體重、飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整等。指導(dǎo)胰腺疾病患者定期監(jiān)測空腹血糖和糖化血紅蛋白,其中任何一項(xiàng)異常都需行糖耐量試驗(yàn)進(jìn)一步評估;吸煙和酒精一樣不僅加速T3cDM的發(fā)展,還可能增加T3cDM患者低血糖的風(fēng)險(xiǎn),所以對T3cDM患者進(jìn)行戒煙、戒酒的宣教也是健康指導(dǎo)的一項(xiàng)重要任務(wù)[31];糖尿病指南中提出T2DM患者減重大于體重的5.0%有利于改善血糖[32],這也可能適用于胰腺脂肪沉積的T3cDM人群;伴有PEI的T3cDM患者易伴發(fā)營養(yǎng)不良和維生素D缺乏引起的骨質(zhì)疏松,可行少食多餐、低碳水化合物飲食、正常脂肪攝入、胰酶代替療法(pancreatic enzyme replacement therapy,PERT)和微量元素補(bǔ)充等治療;調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)的同時(shí)可以采用晨間飲食模式,即在早晨6點(diǎn)至下午15點(diǎn)的8小時(shí)中進(jìn)食,并在一天其余時(shí)間內(nèi)禁食。相關(guān)研究表明晨間飲食有利于改善胰島素敏感性,降低空腹血糖[33],有益于糖尿病患者的血糖控制。

2．藥物治療:T3cDM尚無規(guī)范的降糖藥物治療策略,目前僅有專家經(jīng)驗(yàn)性指導(dǎo)用藥。一項(xiàng)新西蘭的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示,口服二甲雙胍的PPDM患者病死率顯著低于未使用抗糖藥物的患者[8]。因此,目前二甲雙胍是T3cDM的一線推薦用藥。由于T3cDM是進(jìn)展性疾病,長期單藥維持血糖控制效果可能不理想。研究表明,隨著時(shí)間推移,T3cDM患者糖化血紅蛋白水平顯著高于T2DM[3],因此可以在二甲雙胍的基礎(chǔ)上繼續(xù)添加降糖藥物,但缺乏高質(zhì)量證據(jù)證明不同降糖策略在T3cDM中的安全性和有效性[34]。胰島素作為重要的降糖藥物常用于糖尿病的短期強(qiáng)化治療,與T2DM相比,胰島素在T3cDM病程中被需要使用的時(shí)間更早,且劑量更大[10]。但另一項(xiàng)研究表明,長期使用胰島素患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加,且長期生存獲益并無顯著改變[8],對于PPDM-A患者,若長期使用胰島素其進(jìn)展為復(fù)發(fā)性急性胰腺炎和慢性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)也有所增加[35]。此外,其他降糖藥物如GLP-1激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑,因其潛在的致胰腺炎和胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[36],應(yīng)該避免在PPDM-C患者中使用。但同時(shí)考慮到,GLP-1類似物和SGLT2抑制劑對動(dòng)脈粥樣硬化具有保護(hù)作用,T3cDM患者并發(fā)心血管疾病時(shí)是否可以行GLP-1類似物和SGLT2抑制劑治療還需大量臨床數(shù)據(jù)研判。

綜上所述,T3cDM是胰腺疾病常見的并發(fā)癥,對于有高危因素的胰腺病患者,應(yīng)持續(xù)監(jiān)測血糖并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)和治療。T3cDM作為胰腺疾病并發(fā)癥的診療難題,目前仍需要臨床醫(yī)師在不斷的實(shí)踐中制定統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),探索優(yōu)效的治療方式,對有高危因素的胰腺病患者進(jìn)行全面的健康管理,以緩解糖尿病患病率持續(xù)上升的壓力。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突