朱成林 王成 黃強(qiáng)

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)膽胰外科,合肥 230001

【提要】 近年來(lái)超聲內(nèi)鏡及其相關(guān)成像和介入技術(shù)發(fā)展迅速,在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pNENs)的診斷和治療中發(fā)揮著重要的作用。本文就彩色多普勒超聲內(nèi)鏡成像、超聲內(nèi)鏡彈性成像、造影增強(qiáng)(諧波)超聲內(nèi)鏡成像、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢在pNENs診斷中的作用及超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺染料或金標(biāo)植入、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下無(wú)水乙醇或聚桂醇消融和射頻消融在pNENs治療中的作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms, pNENs)是一類(lèi)起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤,其發(fā)病率為0.8/10萬(wàn)人,占胰腺惡性腫瘤的2%～5%[1]。根據(jù)分化程度、Ki-67和核分裂象,pNENs可分為pNET-G1(pancreatic neuroendocrine tumor-grade1)、pNET-G2、pNET-G3及pNEC(pancreatic neuroendocrine cancer)[2],其總體生長(zhǎng)緩慢,以外科手術(shù)治療為主,預(yù)后較好。近年來(lái),EUS及其相關(guān)技術(shù)在pNENs中應(yīng)用逐漸增多,由傳統(tǒng)的診斷逐漸演變?yōu)樵\治一體化,不僅提高了pNENs的檢出率,還提高了pNENs診斷率,并協(xié)助pNENs的分級(jí)及術(shù)前定位,同時(shí)衍生出EUS引導(dǎo)下無(wú)水乙醇注射或聚桂醇注射和射頻消融治療技術(shù)。本文將結(jié)合EUS相關(guān)成像及介入技術(shù)綜述EUS在pNENs診治中的作用。

一、EUS相關(guān)成像模式在pNENs診斷中的作用

1．彩色多普勒EUS成像:pNENs在EUS下典型表現(xiàn)為圓形或類(lèi)圓形,形態(tài)規(guī)則,邊界清晰,呈稍低或等回聲改變,回聲均勻,病灶內(nèi)富有血流,主要為實(shí)性病變,部分表現(xiàn)為囊性或囊實(shí)性。Chen等[3]發(fā)現(xiàn)EUS診斷pNENs的靈敏度和特異度分別為86%和89%,陽(yáng)性似然比7.81,陰性似然比0.15,診斷優(yōu)勢(shì)比為24.20,AUC值為0.90。日本的一項(xiàng)多中心研究[4]分析比較了EUS和CT對(duì)小直徑pNENs的檢測(cè)能力,結(jié)果顯示,EUS的總體檢出率優(yōu)于CT(94.5%比86.3%),且對(duì)于≤5 mm的pNENs(58.3%比16.7%)和5～10 mm的pNENs(97.7%比79.5%),EUS顯著優(yōu)于CT。Kann等[5]的研究納入了18項(xiàng)共782例pNENs患者,發(fā)現(xiàn)EUS的總體檢出和定位率高于MRI(80%比66%),但認(rèn)為EUS受操作者水平影響較大,存在一定主觀性。EUS作為CT及MRI檢查的重要補(bǔ)充手段,尤其是對(duì)小病變的pNENs,聯(lián)合檢測(cè)診斷價(jià)值更高。

2．EUS彈性成像:EUS彈性成像(endoscopic ultrasound-elastography,EUS-E)是通過(guò)檢測(cè)探頭壓迫病變引起的結(jié)構(gòu)改變,轉(zhuǎn)化成不同的顏色在顯示器上實(shí)時(shí)評(píng)估病變軟硬度,紅色和綠色區(qū)域組織相對(duì)柔軟,藍(lán)色和深藍(lán)色區(qū)域組織較硬,操作時(shí)可先采用色度直方圖進(jìn)行定性分析。Ignee等[6]對(duì)218例(11±3)mm的胰腺小病變進(jìn)行EUS-E分析,發(fā)現(xiàn)高硬度對(duì)惡性腫瘤診斷的靈敏度為84%,特異度為67%。雖然色度直方圖方便直觀,但過(guò)于主觀。目前更多采用EUS-E下的應(yīng)變直方圖(strain histogram,SH)和應(yīng)變比(strain ratio,SR)進(jìn)行半定量分析,其中對(duì)SR的臨界值研究較多。Iglesias-Garcia等[7]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)SR為6.04時(shí)EUS-E診斷胰腺癌的靈敏度和特異度分別為100%和92.9%。Carrara等[8]又把SR分為實(shí)質(zhì)病變的應(yīng)變比(parenchymap strain ratio,pSR)和病變壁應(yīng)變比(wall strain ratio,wSR),EUS-E分析發(fā)現(xiàn)與良性病變相比,惡性病變的pSR和wSR均顯著升高;pSR和wSR的最佳臨界值分別為9.10和16.2。盡管目前關(guān)于pNENs的EUS-E較少,但pNENs大部分為低度惡性腫瘤(除pNEC),其質(zhì)地較胰腺癌組織軟,SR值較低。EUS-E可以通過(guò)對(duì)組織軟硬度的判斷,精準(zhǔn)指導(dǎo)對(duì)胰腺腫塊可疑區(qū)域(質(zhì)地最硬區(qū))進(jìn)行取樣,提高診斷率。

3．造影增強(qiáng)或諧波EUS成像:造影增強(qiáng)或諧波EUS(contrast-enhanced/harmonic EUS, CE-EUS/CEH-EUS)是通過(guò)靜脈注射微泡態(tài)造影劑(SonoVue,六氟化硫微泡),實(shí)時(shí)顯示微血管和胰腺實(shí)質(zhì)灌注來(lái)識(shí)別病灶。Fusaroli等[9]研究發(fā)現(xiàn),CE-EUS診斷胰腺癌的靈敏度為78%～84%,特異度為89%～100%,準(zhǔn)確性為87%～95%;CHE-EUS診斷胰腺癌的靈敏度為78%～100%,特異度為64%～100%,準(zhǔn)確性為79%～95%。胰腺癌在CE/CEH-EUS早晚期多表現(xiàn)為低增強(qiáng)信號(hào),而良性腫瘤多為高增強(qiáng)信號(hào),如pNENs,由于富血供,多呈高增強(qiáng)改變。CE/CEH-EUS可以采用時(shí)間強(qiáng)度曲線(time intensity curve,TIC)進(jìn)行半定量檢測(cè),Omoto等[10]發(fā)現(xiàn)造影60 s生成的TIC是區(qū)分胰腺癌與其他腫瘤的最準(zhǔn)確的參數(shù),靈敏度和特異度分別為92.7%和68.6%。Takada等[11]用TIC預(yù)測(cè)pNENs的病理分級(jí),其中26例為G1或G2級(jí),4例為G3級(jí)或NEC。從TIC分析中得到5個(gè)參數(shù)(Ⅰ:回波強(qiáng)度變化,Ⅱ:峰值增強(qiáng)時(shí)間,Ⅲ:對(duì)比速度,Ⅳ:增強(qiáng)減少率,Ⅴ:淋巴結(jié)或胰腺實(shí)質(zhì)增強(qiáng)率),其中3個(gè)參數(shù)(Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ)表現(xiàn)出較高的診斷性能,G1或G2級(jí)和G3或NEC之間參數(shù)Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ的正確診斷率分別為96.7%、100%和100%;非侵襲性組(21例)和侵襲性組(9例)中,Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ的準(zhǔn)確診斷率分別為86.7%、86.7%和88.5%。CEH-EUS聯(lián)合TIC分析對(duì)pNENs的分級(jí)及侵襲診斷具有較高的診斷準(zhǔn)確性。

4．EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽吸或活檢:EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽吸或活檢(EUS-guided fine needle aspiration/biopsy,EUS-FNA/FNB)是pNENs定性診斷的金標(biāo)準(zhǔn),文獻(xiàn)報(bào)道[12-13]EUS-FNA對(duì)pNENs的診斷靈敏度、特異度和準(zhǔn)確性分別高達(dá)84.5%～98.9%、99.4%～100%和97.3%～99.9%。與實(shí)性pNENs比較,囊性pNENs的EUS-FNA靈敏度較低(62.5%比95.0%)[14]。其中FNA和FNB的選擇、穿刺針的粗細(xì)、穿刺結(jié)果與手術(shù)結(jié)果的一致性是目前關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題。相較EUS-FNA,EUS-FNB理論上可以獲得足夠的標(biāo)本提高診斷效能。2021年Crinò等[15]報(bào)道了最大病例數(shù)的研究,對(duì)292個(gè)病變的300個(gè)樣本進(jìn)行了評(píng)估,其中69例行EUS-FNA,231例行EUS-FNB。結(jié)果顯示,EUS-FNA和EUS-FNB穿刺標(biāo)本行Ki-67檢測(cè)效率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(91.3%比95.7%),但在<2 cm的pNENs中,EUS-FNB標(biāo)本檢測(cè)效率更高(96.1%比88.2%)。因此,EUS-FNB應(yīng)成為疑似pNENs分級(jí)評(píng)估的選擇。關(guān)于胰腺病灶穿刺針粗細(xì)的研究,van Riet等[16]比較了25G-FNA和20G-FNB,結(jié)果表明雖然20G-FNB針在組織學(xué)產(chǎn)量和診斷準(zhǔn)確性方面優(yōu)于25G-FNA針,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2020年Karsenti等[17]進(jìn)行了22G-FNB和20G-FNB診斷效果比較的前瞻性研究,結(jié)果顯示,22G-FNB的診斷率和準(zhǔn)確率高于20G-FNB(100%比82%、87%比67%)。22G-FNB提供了更優(yōu)的組織學(xué)評(píng)估和更高的診斷準(zhǔn)確性,臨床更多推薦使用22G-FNB針。與手術(shù)結(jié)果的一致性是EUS-FNA/FNB另外一個(gè)重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)。2021年Tacelli等[18]報(bào)道了112例行EUS-FNA的pNENs,研究發(fā)現(xiàn)13.4%的患者EUS-FNA分級(jí)不足,而12.5%過(guò)度分級(jí);在過(guò)度分級(jí)的pNENs中沒(méi)有發(fā)生進(jìn)展,而在正確或低估的患者中進(jìn)展率為14.3%;約25%的患者被錯(cuò)誤分類(lèi),特別是在小腫瘤中。2022年Javed等[19]研究發(fā)現(xiàn)分級(jí)誤差與腫瘤大小相關(guān)。故EUS-FNA/FNB雖然診斷率高,但細(xì)胞和組織學(xué)分級(jí)診斷效能較差,尤其是<2 cm的pNENs,可能存在過(guò)低或過(guò)度分級(jí)的情況,未來(lái)需要更加優(yōu)化,這也是目前臨床亟待解決的問(wèn)題。

二、EUS及相關(guān)介入技術(shù)在pNENs治療中的作用

1．定位作用:EUS可以對(duì)病灶精準(zhǔn)定位,并區(qū)分病灶與主胰管和血管的關(guān)系,指導(dǎo)手術(shù)方式,特別是對(duì)胰島素瘤等小的功能性pNENs。EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺染料或金標(biāo)植入(EUS-guided fine needle tattooing /implantation,EUS-FNT/FI)通過(guò)在病灶內(nèi)或病變附近注入染料或植入基準(zhǔn)標(biāo)記物,方便在手術(shù)過(guò)程中快速識(shí)別和切除腫瘤。Rosa等[20]的研究評(píng)價(jià)了術(shù)前EUS-FNT的安全性和有效性。共16例pNENs患者(8例胰島素瘤和8例非功能性pNENs)接受了EUS-FNT檢查,使用22G-FNA針注射1～2 ml墨水,手術(shù)間隔時(shí)間為1～565 d(平均52 d),其中15例患者識(shí)別成功并手術(shù)切除,術(shù)后無(wú)并發(fā)癥,提示EUS-FNT是一種安全有效的術(shù)前標(biāo)記小體積(≤2 cm)pNENs的方法。與EUS-FNT相比,EUS-FI提供了更加精準(zhǔn)的腫瘤定位。由于相關(guān)材料的限制,EUS-FNT/FI目前臨床尚未常規(guī)開(kāi)展,其安全性和有效性需進(jìn)一步論證。

2．EUS引導(dǎo)下無(wú)水乙醇或聚桂醇消融:EUS引導(dǎo)下無(wú)水乙醇(EUS-guided ethanol ablation,EUS-EA)注射可致細(xì)胞脫水、蛋白質(zhì)變性和血管閉塞而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凝固性壞死,該技術(shù)在肝癌治療中應(yīng)用較多。2006年Jürgensen等[21]首次報(bào)道了采用EUS-EA治療1例拒絕手術(shù)的胰島素瘤(13 mm)患者,注射了8 ml的95%乙醇,術(shù)后并發(fā)輕度胰腺炎,患者低血糖癥狀得到有效緩解,隨訪34個(gè)月后未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。2018年韓國(guó)Choi等[22]報(bào)道了目前例數(shù)最多應(yīng)用EUS-EA治療直徑<2 cm無(wú)功能pNENs的前瞻性隊(duì)列研究,共納入33例患者、40個(gè)pNENs病灶,其中包括40次初始療程和23次由于不完全消融而導(dǎo)致的重復(fù)療程。每次注射乙醇-碘油混合物的實(shí)際體積平均為1.1 ml(0.8～1.9 ml)。結(jié)果顯示,40例腫瘤中有24例(60%)獲得完全消融,并發(fā)癥發(fā)生率為3.2%,主要是輕、中度的胰腺炎;每次注射乙醇超過(guò)>3.5 ml與不良事件的發(fā)生相關(guān);隨訪42個(gè)月,未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;術(shù)后3年,對(duì)22例腫瘤進(jìn)行了EUS-FNB組織學(xué)檢查,其中9例出現(xiàn)完全的病理性壞死,13例可通過(guò)Ki-67評(píng)估進(jìn)行腫瘤分級(jí),與最初的Ki-67相比,平均Ki-67指數(shù)從1.6%降到0.6%。提示EUS-EA是治療<2.0 cm的pNENs一種安全有效的替代選擇,其中腫瘤內(nèi)碘油沉積可能是治療效果的一個(gè)有用的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。雖然EUS-EA顯示了高成功率和低手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥,但對(duì)于乙醇的濃度和體積、療效的評(píng)估需要進(jìn)一步研究。近年來(lái)硬化劑聚桂醇在臨床被廣泛應(yīng)用,國(guó)內(nèi)覃山羽團(tuán)隊(duì)[23]2016年首次報(bào)道了采用EUS引導(dǎo)下注射聚桂醇治療胰島素瘤,并取得良好效果。目前全國(guó)已完成93例pNENs的治療,臨床癥狀均得到有效控制。未來(lái)EUS引導(dǎo)下聚桂醇注射可能成為治療pNENs尤其是胰島素瘤的有效手段。

3．EUS引導(dǎo)下射頻消融:EUS引導(dǎo)下射頻消融(EUS-guided-radiofrequency ablation,EUS-RFA)是使用高頻交流電來(lái)傳遞熱能并誘導(dǎo)組織凝固性壞死。目前主要有兩種不同的射頻設(shè)備,一種是EUS引導(dǎo)下的Habib-RFA單極導(dǎo)管探針,可通過(guò)22G-FNA針插入病灶,另一種是EUS引導(dǎo)下的EUSRA-RFA系統(tǒng),由19G-FNA針插入病灶。文獻(xiàn)報(bào)道[24]截至2019年12月,已有69例伴有81個(gè)病變的患者接受了EUS-RFA治療,其中功能性pNENs25例共30個(gè)病變,有效率為96%,術(shù)后1例出現(xiàn)發(fā)熱;無(wú)功能性pNENs44例共51個(gè)病變,有效率為82.4%,術(shù)后9例出現(xiàn)并發(fā)癥,包括腹痛2例,胰腺炎4例,發(fā)熱1例,胰腺壞死1例,胰管狹窄1例。關(guān)于EUS-RFA術(shù)后效果的評(píng)估,2020年Choi等[25]對(duì)19例腹部實(shí)性腫瘤采用了CEH-EUS監(jiān)測(cè)EUS-RFA效果的評(píng)估,術(shù)前CEH-EUS下腫瘤均表現(xiàn)為高或等增強(qiáng),在RFA后的5～7 d,7例增強(qiáng)消失,12例因顯示有殘留的增強(qiáng)再次行RFA治療,最終13例完全緩解,2例并發(fā)術(shù)后輕中度胰腺炎。隨訪28個(gè)月時(shí),局部復(fù)發(fā)率為7.7%,提示CEH-EUS可以作為EUS-RFA治療的有效評(píng)估手段,但消融區(qū)域范圍、使用功率、手術(shù)持續(xù)時(shí)間、活性電極類(lèi)型、電極長(zhǎng)度等仍需要進(jìn)一步研究。

綜上所述,EUS在pNENs的診斷和治療中發(fā)揮核心作用。作為CT和MRI的有效補(bǔ)充手段,EUS可以避免小病灶的遺漏,提高檢出率。EUS-E、CE/CEH-EUS新技術(shù)的應(yīng)用,可以提高pNENs的鑒別診斷率。EUS-FNA/FNB的使用,提高了早期pNENs診斷率,通過(guò)有效評(píng)估Ki-67指數(shù)可指導(dǎo)pNENs分級(jí),協(xié)助臨床制定管理策略。此外,對(duì)小的“深部”病變進(jìn)行EUS-FNT/FI定位,有助于外科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)腫瘤,避免遺漏和創(chuàng)傷大的手術(shù)。最后,對(duì)于拒絕手術(shù)的高齡、高危的pNENs,EUS-EA/聚桂醇/RFA取得了不錯(cuò)的效果,但因病例有限,有效性和安全性需要進(jìn)一步研究,未來(lái)值得期待。

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