［摘要］阿爾茨海默?。ˋD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病。高血壓是神經(jīng)退行性癡呆發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。本文總結(jié)了中年高血壓、血壓變異性以及晚年低血壓如何加劇AD和癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)，強(qiáng)調(diào)了高血壓引起AD風(fēng)險(xiǎn)的性別差異，另外還梳理了主要的降壓藥物對(duì)認(rèn)知障礙和AD病理學(xué)的影響。提示高血壓是認(rèn)知障礙及AD的重要可糾正因素，未來(lái)進(jìn)一步探索其作用機(jī)制及降壓藥物的認(rèn)知保護(hù)作用，將有助于降低AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

［關(guān)鍵詞］高血壓;阿爾茨海默病;認(rèn)知障礙;降壓藥物

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.06.020

AdvancementsintheUnderstandingofHypertensionandItsImplicationsinAlzheimer’sDisease：ProgressandInnovationsinAntihypertensiveTherapies

WangYue，WangDeguo**

DepartmentofPharmacology，theFirstAffiliatedHospitaltoWannanMedicalCollege（YijishanHospital），Wuhu241001

**Correspondingauthor：WangDeguo，email：wangdeguo@medmail.com.cn

［Abstract］Alzheimer'sdisease（AD），arelentlessneurodegenerativeaffliction，concealsitsonset，makingearlydetectionelusive.Hypertensionisapivotalriskfactorinthedevelopmentofneurodegenerativedementia.Thiscomprehensivereviewdelvesintothemountingbodyofevidenceconcerninghowhypertensioninmidlife，bloodpressurefluctuations，andlate-lifehypotensioncompoundthevulnerabilitytoADanddementia.Additionally，weshineaspotlightongender-specificdisparitiesinADriskattributedtohypertension.Furthermore，thisarticleundertakesameticulousexaminationoftheprofoundeffectsofmajorantihypertensivemedicationsoncognitivefunctionandthepathologicalunderpinningsofAD.Bysynthesizingthesefindings，weproposethathypertensionrepresentsamodifiablefactorofprofoundsignificanceintherealmofcognitiveimpairmentandAD.Inlookingahead，adeeperexplorationofthemechanismsthroughwhichhypertensioncontributestocognitivedecline，coupledwithaclearerunderstandingofthecognitiveprotectiveattributesofantihypertensivedrugs，holdsthepromiseofreducingtheloomingspecterofAD.

［Keywords］Hypertension;Alzheimer’sdisease;Cognitiveimpairment;Antihypertensivedrugs

阿爾茨海默?。ˋlzheimer'sdisease，AD）是癡呆癥最常見(jiàn)的一種，主要病理表現(xiàn)為tau蛋白高度磷酸化、腦組織β淀粉樣蛋白（Amyloidbeta-protein，Aβ）沉積。其臨床表現(xiàn)為記憶和認(rèn)知障礙，語(yǔ)言交流、行為、判斷等能力下降［1］。其分子機(jī)制和風(fēng)險(xiǎn)因素不清。高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化可加劇AD病理改變并增加AD風(fēng)險(xiǎn)。本文綜述血壓與AD的關(guān)系，重點(diǎn)梳理降低AD風(fēng)險(xiǎn)的降壓方案以便探索更好的防治策略。

1高血壓與AD的關(guān)系

高血壓是AD發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，中年高血壓尤其重要。檀香山-亞洲老齡研究表明，中年收縮壓（Systolicbloodpressure，SBP）升高與認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，中年SBPgt;140mmHg（1mmHg=0.133kPa）的老年患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)高出1.77倍［2］。SBPgt;160mmHg與高AD風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但舒張壓（Diastolicbloodpressure，DBP）與AD風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)［3］。WhitehallⅡ隊(duì)列研究也表明，中年（≥50歲）SBP≥130mmHg與AD高發(fā)病率有關(guān)，但晚年高血壓及高DBP與AD發(fā)病率無(wú)關(guān)［4］。

晚年低血壓和DBP與AD和認(rèn)知障礙有關(guān)，升高老年期DBP可降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)［5］。在入組時(shí)有高血壓的患者中，平均動(dòng)脈壓降低與記憶下降和tau蛋白磷酸化有關(guān)，提示高血壓者晚年低血壓更容易發(fā)生癡呆［6］。

SBP變異性較高者AD風(fēng)險(xiǎn)增加［7］。高收縮壓變異與腦白質(zhì)完整性喪失相關(guān)。具有腦淀粉樣蛋白血管?。–erebralamyloidangiopathy，CAA）的血壓變異性患者執(zhí)行能力顯著降低［8］。

2高血壓引起AD風(fēng)險(xiǎn)的性別差異

女性是AD發(fā)展的第二大危險(xiǎn)因素，約三分之二的晚發(fā)性AD患者是女性。中年高血壓導(dǎo)致女性AD風(fēng)險(xiǎn)增加65％，而在男性中并不明顯，成年中期高血壓女性的AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較血壓正常女性升高73％［9］。SBP升高與女性AD風(fēng)險(xiǎn)及記憶力衰退呈正相關(guān)，DBP在正常范圍內(nèi)升高與男性AD風(fēng)險(xiǎn)降低呈正相關(guān)［10］。不同高血壓階段，男性癡呆風(fēng)險(xiǎn)低于女性；女性癡呆風(fēng)險(xiǎn)隨著高血壓進(jìn)展而增加，與中年高血壓程度呈正相關(guān)［10］。一項(xiàng)專(zhuān)門(mén)針對(duì)女性的隊(duì)列研究表明，SBP和脈壓升高與認(rèn)知減退風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)［11］。即女性高血壓增加了AD風(fēng)險(xiǎn)。

3高血壓致AD的分子機(jī)制

腦是高血壓引起器官損傷的早期靶點(diǎn)，高血壓影響腦血管結(jié)構(gòu)和功能，可表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、卒中和亞臨床腦血管異常。AD小鼠模型顯示高血壓樣病理?yè)p害，高SBP的AD小鼠腦血管內(nèi)皮擴(kuò)張功能受損。高血壓降低AD小鼠腦內(nèi)皮屏障功能，減少內(nèi)皮緊密連接蛋白如Occludin，ZO-1和Claudin-5的表達(dá)，導(dǎo)致腦血流量（Cerebralbloodflow，CBF）細(xì)胞損傷、血腦屏障（Bloodbrainbarrier，BBB）通透性增加，腦細(xì)胞的穩(wěn)定性被破壞［12］。AD模型3xTg小鼠經(jīng)手術(shù)誘導(dǎo)其高血壓后，Aβ、淀粉樣斑塊負(fù)荷和磷酸化tau蛋白水平升高，BBB滲漏、小膠質(zhì)細(xì)胞激活，海馬依賴性學(xué)習(xí)和記憶受損［13］。高血壓可加速AD的發(fā)病，控制血壓對(duì)于延緩AD的發(fā)生有一定幫助。

4降壓藥物對(duì)AD的影響

4.1腎上腺素受體拮抗劑對(duì)AD的影響

靶向腎上腺素能系統(tǒng)的降壓藥物如α1-腎上腺素受體（Alpha1-adrenergicreceptor，α1-AR）拮抗劑可改善AD和認(rèn)知障礙。哌唑嗪和烏拉地爾可減輕Aβ介導(dǎo)的腦血管收縮，減輕炎癥反應(yīng)，改善AD模型APP23小鼠的認(rèn)知和記憶［14］。

β-受體拮抗劑對(duì)AD和認(rèn)知的影響尚未明確。普萘洛爾能夠減輕AD模型Tg2576小鼠的認(rèn)知障礙，降低海馬Aβ42沉積和tau蛋白磷酸化［15］。β1腎上腺素受體（Beta1-adrenergicreceptor，β1-AR）選擇性拮抗劑萘必洛爾可減少AD模型Tg2576小鼠腦Aβ沉積［16］。與低通透性的β-AR（如阿替洛爾，比索洛爾和索他洛爾）相比，中樞高通透性的β-AR（普萘洛爾與卡維地洛）可進(jìn)一步降低AD風(fēng)險(xiǎn)，降低Aβ沉積［17］。但也有研究顯示，β-AR可增加血管性癡呆風(fēng)險(xiǎn)，如引起淀粉樣前體蛋白（Amyloidprecursorprotein，APP）過(guò)表達(dá)，小鼠認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶受損，增加小膠質(zhì)細(xì)胞的突觸吞噬［18］。選擇性β3-AR激動(dòng)劑CL-316，CL-243可改善3XTG-AD模型小鼠的記憶，不影響海馬的tau蛋白表達(dá)，使不溶性Aβ42/Aβ40比率降低27％［19］。因此，仍需進(jìn)一步明確β腎上腺素能藥物對(duì)AD的影響。

4.2血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對(duì)AD的影響

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensinconvertingenzymeinhibitors，ACEI）可改善AD?？ㄍ衅绽蓽p少AD模型Tg2576小鼠Aβ斑塊沉積，降低海馬氧化應(yīng)激及神經(jīng)退行性變［20］。減少體外培養(yǎng)小膠質(zhì)細(xì)胞中促炎介質(zhì)釋放，如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（Inductiblenitricoxidesynthase，iNOS）和腫瘤壞死因子α（Tumornecrosisfactoralpha，TNF-α）［21］。減少AD模型5xFAD小鼠Aβ沉積和小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物CD11b表達(dá)［22］。卡托普利可挽救Aβ42轉(zhuǎn)基因果蠅模型的記憶缺陷，卻不改善表達(dá)tau蛋白的果蠅記憶，表明ACEI可能通過(guò)靶向Aβ起作用［23］。果蠅神經(jīng)元中過(guò)表達(dá)APP和APP切割酶（Beta-siteAPP-cleavingenzyme，BACE）形成AD模型，賴諾普利可改善其學(xué)習(xí)和記憶缺陷，并降低了反應(yīng)活性氧（Reactiveoxygenspecies，ROS）水平［24］。但也有研究報(bào)道，卡托普利可導(dǎo)致APP轉(zhuǎn)基因小鼠腦Aβ沉積增加，ACE缺乏的轉(zhuǎn)基因AD小鼠Aβ42沉積和神經(jīng)元凋亡增加［25］。

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（AngiotensinⅡreceptorblockers，ARB）也可改善AD。纈沙坦可減少鋁誘導(dǎo)大鼠模型的Aβ沉積，改善空間學(xué)習(xí)能力和認(rèn)知功能［26］。替米沙坦減少AD模型5xFAD小鼠的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活，氯沙坦保護(hù)AD模型APP小鼠的認(rèn)知功能，維持腦血管功能［27］。氯沙坦緩解Aβ42果蠅的腦細(xì)胞死亡并逆轉(zhuǎn)記憶缺陷，卻無(wú)法挽救表達(dá)tau蛋白的果蠅腦細(xì)胞死亡，提示ARB也是通過(guò)靶向Aβ起作用［23］。

替米沙坦比鈣通道阻滯劑更能降低高血壓合并AD患者的白細(xì)胞介素-1β和TNF-α水平，改善其簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mentalstateexamination，MMSE）和阿爾茨海默病評(píng)定量表-認(rèn)知評(píng)分（Alzheimer’sdiseaseassessmentscale-cognitivesubscale，ADAS-Cog）［28］。與其他類(lèi)降壓藥物相比，ARB和鈣通道阻滯劑均可顯著降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)［29］。ACEI使高血壓患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)降低26％，服用ARB將風(fēng)險(xiǎn)降低40％［30］。血管緊張素Ⅱ受體2（AngiotensinⅡtype2receptor，AT2R）可降低45％的癡呆發(fā)病率，但聯(lián)用ACEI較單用ACEI僅降低20％［31］，提示ACEI削弱了AT2R刺激的保護(hù)效應(yīng)。

4.3利尿劑降低AD的患病風(fēng)險(xiǎn)

數(shù)據(jù)挖掘分析顯示，降壓治療總體降低了AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但輕度認(rèn)知功能障礙（Mildcognitiveimpairment，MCI）患者只有服用利尿劑才能降低AD風(fēng)險(xiǎn)［32］。一項(xiàng)分析涉及15項(xiàng)縱向研究（52599人）的數(shù)據(jù)表明，利尿劑較其他降壓藥降低癡呆和AD風(fēng)險(xiǎn)的效果更加顯著［33］。一項(xiàng)納入6537例參與者的研究發(fā)現(xiàn)，袢利尿劑可降低癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)［34］。利尿劑和ARB聯(lián)合使用可降低AD風(fēng)險(xiǎn)，噻嗪類(lèi)和保鉀利尿劑降低AD風(fēng)險(xiǎn)最顯著［35］。

4.4碳酸酐酶抑制劑降低AD風(fēng)險(xiǎn)

碳酸酐酶抑制劑（Carbonicanhydraseinhibitors，CAI），如甲唑胺（Methazolamide，MTZ）和乙酰唑胺（Acetazolamide，ATZ）是潛在的AD治療藥。CAI通過(guò)預(yù)防Aβ介導(dǎo)的線粒體功能障礙和細(xì)胞死亡治療AD和CAA。MTZ抑制體外神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞DNA片段化，抑制線粒體細(xì)胞色素C的釋放以及半胱天冬氨酸蛋白酶9和半胱天冬氨酸蛋白酶3的激活。體內(nèi)研究也證明MTZ可減少海馬注射Aβ小鼠的腦神經(jīng)元凋亡［36］。由于CAI還增加血管活性，因此CAI將是治療AD合并高血壓的理想藥物。

5小結(jié)

高血壓尤其是中年高血壓對(duì)AD及認(rèn)知有重要影響。高血壓可導(dǎo)致腦壓力自體調(diào)節(jié)的喪失、BBB通透性增加、微出血和外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)增加，引起神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，還能阻礙血管周?chē)鶤β的清除，腦低灌注、缺氧和營(yíng)養(yǎng)缺乏。女性是AD發(fā)展的第二大危險(xiǎn)因素，因此，需要考慮心血管危險(xiǎn)因素、AD風(fēng)險(xiǎn)和tau/Aβ病理學(xué)之間的性別差異。不同類(lèi)型降壓藥物對(duì)AD風(fēng)險(xiǎn)和病理影響不同。未來(lái)的研究還需繼續(xù)探索高血壓如何影響Aβ和tau蛋白相關(guān)AD病理及其致認(rèn)知障礙的機(jī)制，以及哪些藥物能有效降低中年高血壓進(jìn)而降低AD的發(fā)病率。

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（2023-04-11收稿）