［摘 要］ 目的 評價轉化生長因子-β受體（ TGFBR） 基因多態(tài)性與主動脈夾層發(fā)病風險的關聯(lián)。方法 檢索中國知網(wǎng)中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、美國國立醫(yī)學圖書館（PubMed）、荷蘭醫(yī)學文摘（EMBASE）、 C ochrane Library 數(shù)據(jù)庫，獲取與 TGFBR 與主動脈夾層易感性的文獻，檢索時間截止2022年3月1 日。采用 RavMan5.3軟件進行 meta 分析。結果 納入5篇文獻，包括1 277例病例和2019例對照。 TGFBR1 （ rs 1626340） 位點等位基因模型（A/G） meta 分析結果顯示 A 等位基因更容易導致主動脈夾層疾病的發(fā)生（ OR =1 .25 ， 95% CI：1.11～ 1.42 ， P =0.0004）;顯性基因模型（AG + AA/GG） meta 分析結果顯示，具有 AG + AA 基因的人群可能更易發(fā)生主動脈夾層（ OR =1 .45 ， 95% CI：1.09～ 1.93 ， P =0.01）; 隱性基因模型（AA/AG + GG） 的 meta 分析結果顯示， AG + GG 基因與主動脈夾層患病風險無相關性（ OR =0.93 ， 95% CI：0.66～ 1.32 ， P =0.70）。 TGFBR2 （ rs4522809） 位點等位基因模型（ OR =1 .01 ， 95% CI：0.75～ 1.36 ， P =0.95）、顯性基因模型（ OR =1 .11 ， 95% CI：0.84～ 1.46 ， P =0.46）、隱性基因模型（ OR = 1.15 ， 95% CI：0.81 ～ 1.64 ， P =0.44） 的 meta 分析結果顯示， TGFBR2 （ rs4522809） 位點多態(tài)性與主動脈夾層發(fā)病風險無顯著相關性（P gt;0.05）。結論 TGFBR1基因rs 1626340位點多態(tài)性與主動脈夾層疾病顯著相關。

［關鍵詞］ 主動脈夾層；轉化生長因子-β受體；單核苷酸多態(tài)性

doi：10.3969/j. issn.1674-7593.2023.01.004

Association Between Gene Polymorphism of Transforming Growth Factor -βReceptor and Aortic Dissection

Tao Liyang ， Xie Xiaodong ， Hu Bingjie **

Department of Pathology ， School of Basic Medical Sciences ， Guangzhou Medical University ， Guangzhou 5114361

** Corresponding author ： Hu Bingjie ， email： hubingjie@ gzhmu. edu. cn

[Abstract] Objective To evaluate the association between gene polymorphism of transforming growth factor -βreceptor（TGFBR） and the risk of aortic dissection. Methods Literature search was conducted in CNKI ， Wanfang ， VIP ， PubMed ， EM- BASE ， and Cochrane Library databases up to March 1 ， 2022 ， and studies related to TGFBR and susceptibility to aortic dissection were identified . Ravman 5.3 software was used for meta - analysis . Results Five studies were selected in this study ， including 1277 patients and 2019 controls . The meta - analysis of TGFBR1 （ rs1626340） allele model （A/G） showed that allele A was more likely to lead to aortic dissection （ OR =1 .25 ， 95% CI：1.11- 1.42 ， P =0.0004）. The meta - analysis of TGFBR1 （ rs1626340） dominant gene model （AG + AA/GG） showed that the people with gene （AG + AA） was more susceptible to aortic dissection （OR =1.45 ， 95% CI：1.09- 1.93 ， P =0.01）. The meta - analysis of TGFBR1 （ rs1626340） recessive gene model （ AA/AG + GG） showed that gene （AG + GG） was not associated with aortic dissection （ OR =0.93 ， 95% CI：0.66-1.32 ， P =0.70）. The meta - analysis of allele model （ OR =1 .01 ， 95% CI：0.75-1.36 ， P =0.95） ， dominant gene model （ OR =1 .11 ， 95% CI：0.84-1.46 ， P =0.46） ， and recessive gene model （ OR =1 .15 ， 95% CI：0.81- 1.64 ， P =0.44） of TGFBR2 （ rs4522809） showed that there was no significant association between TGFBR2（ rs4522809） polymorphism and risk of aortic dissection （P gt;0.05）. ConclusionThe gene polymorphism of TGFBR1 （ rs1626340） is significantly associated with the risk of aortic dissection.

[Key words] Aortic dissection; Transforming growth factor - beta receptor; Single nucleotide polymorphism

近年來，主動脈夾層的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高的趨勢，60歲以上人群發(fā)病率可達5%～8%，其急性期病死率高，未經(jīng)治療的主動脈夾層患者24 h 內(nèi)死亡率為33%，48 h 內(nèi)死亡率高達50%［1］。因此 ，主動脈夾層的早期診斷、及時治療尤為重要，尋找主動脈夾層的早期預測分子標志物一直是目前臨床研究的熱點。隨著分子生物學技術的發(fā)展，許 多基因被確定與主動脈夾層相關［2］。在精準醫(yī)學的背景下，希望可以通過基因檢測提高對主動脈夾層的風險預知性。單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphism ， SNP）作為第三代遺傳標志物，以 其分布廣泛、方便檢測和分型等優(yōu)勢，在生物醫(yī)學領域以及疾病的基因診斷方面受到了廣大學者的青睞。近年來，有學者通過全基因組關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了一些與散發(fā)性主動脈夾層相關的 SNP 位點，轉化生長因子（ Transforming growth factor ， TGF） -β受體是 TGFβ/Smad 信號通路中的關鍵分子，調(diào)控著血管壁基質的降解與合成，研究顯示 TGFBR 基因 SNP 位點突變與主動脈夾層密切相關［3］。因此本研究對已發(fā)表的相關數(shù)據(jù)進行整合，系統(tǒng)評價 TGFBR 基因多態(tài)性與主動脈夾層發(fā)病風險的關聯(lián)。

1 對象與方法

1.1 檢索策略

使用計算機在中國知網(wǎng)（ CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、美 國國立醫(yī) 學圖書館 （PubMed）、荷蘭醫(yī)學文摘（ EMBASE）、 C ochrane Library 數(shù)據(jù)庫進行相關文獻檢索，起始時間不限，截止時間為2022年3月1 日。檢索詞為“主動脈夾層（Dissection of aorta）”“主動脈瘤（Aortic an-eurysm）”“轉化生長因子-β受體（ Transforming growth factor - beta receptor ， TGFBR）”。中文檢索方式為“主動脈夾層或主動脈瘤”和 “轉化生長因子-β受體”。英文檢索方式為“aortic dissection 或 aortic aneurysm ”和“transforming growth factor - beta receptor 或 TGFBR ”。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：研究對象為主動脈夾層的患者；病例來源明確；中、英文語種發(fā)表的文獻；文獻中數(shù)據(jù)完整，有優(yōu)勢比（ Odds ratio ， OR）、相對危險度（Relative risk ， RR）或風險比（ Hazard ratio， HR）及其 95%可信區(qū)間（ Confidence interval， CI）。排除標準：未獲得全文；原始數(shù)據(jù)記錄不完整；重復發(fā)表文獻；文獻類型為綜述、病例報告、動物實驗、會議摘要、 meta 分析與評價。

1.3 文獻篩選、資料提取和質量評價

2名研究人員進行文獻閱讀和資料提取，出現(xiàn)分歧時，所有作者互相討論決定。提取數(shù)據(jù)，包括例數(shù)、 SNP 檢測位點、基因型分布等資料。文獻質量評價采用紐卡斯爾－渥太華量表（ Newcastle Ot-tawa scale ， NOS），滿分9分，分為低質量（lt; 5分）、中質量（5～7分）、高質量（gt; 7分）。使用方差分析對納入的對照組數(shù)據(jù)進行哈迪－溫伯格平衡（ Hardy - Weinberg equilibrium ， HWE ）檢驗， P=0.05時基因型分布符合 HWE 定律。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用國際協(xié)作網(wǎng) Cochrane 發(fā)布的 RevMan5.3 軟件對所收集的數(shù)據(jù)進行 meta 分析。所有分析均進行異質性檢驗，若異質性較大（ I2 gt;50%）時 采用隨機效應模型，異質性較?。?I2 =50%）時 采用固定效應模型。發(fā)表偏倚采用漏斗圖判斷。 P lt;0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

最終納入5篇文獻，其中3項研究與 TGFBR1（ rs1626340）有關，包括1064例病例和1669例對照［4-6］，有4項研究與 TGFBR2（ rs4522809）有關，包括1104例病例和1684例對照［4-5，7-8］。其余 SNP 位點均只有1篇文獻，不能形成森林圖，見圖1。

2.2 納入文獻基本特征

4組對照人群基因型分布符合 HWE 平衡［5-8］，1項研究因對照人群數(shù)據(jù)不足無法進行 HWE 平衡檢驗［4］，見表1～3。

2.3 meta 分析結果

2.3.1 TGFBR1 （ rs 1626340） 位點多態(tài)性與主動脈夾層發(fā)病風險的 meta 分析結果 等位基因模型（A/G） 的 meta 分析結果顯示，與 G 等位基因相比， A 等位基因更容易導致主動脈夾層發(fā)生（OR =1.25 ， 95% CI：1.11 ～1 .42 ， P =0.0004） ， 見圖2。顯性基因模型（AG + AA/GG） 的 meta 分析結果顯示，具有 AG + AA 基因的人群可能更易發(fā)生主動脈夾層 （ OR = 1.45 ， 95% CI ： 1.09～ 1.93 ， P =0.01） ， 見圖3。隱性基因模型（ AA/ AG + GG） 的 meta 分析結果顯示 AG + GG 基因與主動脈夾層患病風險無相關性 （ OR = 0.93 ， 95% CI：0.66～ 1.32 ， P =0.70） ， 見圖4。

2.3.2 TGFBR2 （ rs4522809） 位點多態(tài)性與主動脈夾層發(fā)病風險的 meta 分析結果 等位基因模型（ OR =1 .01 ， 95% CI：0.75 ～1.36 ， P =0.95）、顯性基因模型（ OR = 1.11 ， 95% CI ：0.84～1.46 ， P =0.46）、隱性基因模型（ OR = 1.15 ， 95% CI：0.81 ～1.64 ， P =0.44） 的 meta 分析結果顯示 TG- FBR2 （ rs4522809） 位點多態(tài)性與主動脈夾層發(fā)病風險無相關性，見圖5～7。

2.4 發(fā)表偏倚的評估

采用 Begg 漏斗圖對納入的數(shù)據(jù)進行發(fā)表偏倚評價， TGFBR1 （ rs 1626340） 位點等位基因模型（A/G） 的結果顯示，各點分布對稱，說明發(fā)表偏倚較小，見圖8。 TGFBR2位點因為納入文獻較少，所以未做偏倚分析。

3 討論

主動脈夾層是由于各種原因（主要為主動脈中膜的退行性變或者囊性壞死）引起的主動脈內(nèi)膜的撕裂，血液從內(nèi)膜撕裂口灌注入主動脈中膜外層或者中外膜交界處，導致內(nèi)膜與中膜和外膜之間隔離形成一個假腔，使得主動脈管腔呈現(xiàn)真假兩腔的狀態(tài)，真假腔之間可以有一個或數(shù)個破口相通，假腔可以順向或逆向擴展至主動脈各個分支而出現(xiàn)相應臟器缺血的表現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)多基因突變導致的動脈血管壁內(nèi)皮平滑肌細胞表型轉換和收縮功能障礙是主動脈夾層的主要發(fā)病機制[9]。

TGF -β信號通路可以通過多種機制影響血管壁的發(fā)育，如平滑肌細胞表型從收縮型向合成型轉化取決于 TGF -β; TGF -β信號轉導可以誘導平滑肌細胞分化以維持其彈性和收縮功能，借以維持血管壁的穩(wěn)定性； TGF -β信號通路可以調(diào)節(jié)血管壁基質成分的降解，維持血管壁的正常形態(tài)； TGF -β信號通路可以調(diào)節(jié)血管壁的炎癥反應，減 少炎癥對血管壁的損害[10]。 TGF -β主要通過 TG- FBR1和 TGFBR2基因編碼的2種跨膜蛋白受體傳遞其信號，例如在基因突變導致的 Marfan 綜合征和 Loeys - Dietz 綜合征中均可發(fā)現(xiàn) TGF -β信號通路的活性增加[11]。 Dong 等在一個主動脈夾層高發(fā)家族中檢查39名成員，結果發(fā)現(xiàn)14人攜帶 TGF- BR1基因突變[12]。 Yang 等刪除成年小鼠平滑肌細胞中的 TGFBR1、 TGFBR2基因或兩者，結果發(fā)現(xiàn) TGFBR1基因缺乏導致快速而嚴重的主動脈夾層發(fā)生，其中升主動脈外顯率為100% ， 而 TGFBR2基因缺失僅導致輕度主動脈病變，而且病變率只有26%[13]。 Huang 等研究也發(fā)現(xiàn) TGF -β信號通路異常是主動脈夾層發(fā)生的主要原因[14]。雖然有大量證據(jù)表明 TGF -β信號通路異常在增加主動脈夾層發(fā)病病理學中起著重要作用，但目前也有一些陰性結果的報道，例如 Ruigrok 等在荷蘭人群中篩查了310例主動脈夾層患者的 TGFBR1和 TGFBR2基因 SNP 位點，未發(fā)現(xiàn)與病變相關的多態(tài)性位點[15]。可見 TGFBR1和 TGFBR2基因多態(tài)性在主動脈夾層發(fā)病機制中的確切作用仍存在爭議[3]。

本研究結果顯示： TGFBR1 （ rs 1626340） 位點多態(tài)性與主動脈夾層患病風險升高顯著相關，為高危人群的篩查以及主動脈夾層疾病的防治提供了一定的循證醫(yī)學證據(jù)；TGFBR2基因多態(tài)性與主動脈夾層患病無顯著相關性，獲得此陰性結果的原因可能是人群多樣性不足，無法進行人種的亞群分析，有待后續(xù)開展多區(qū)域、多中心、大樣本的研究來探索其與主動脈夾層的相關性。

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（2022-04-07收稿）