甘露特鈉改善經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后急性進(jìn)展的阿爾茨海默?。崩?/h1>
2023-07-18 00:00:00邢夢(mèng)婭
國(guó)際老年醫(yī)學(xué)雜志 2023年1期
［摘 要］ 阿爾茨海默病（AD） 是臨床上常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病與多種血管危險(xiǎn)因素有關(guān)。目前臨床中對(duì)心血管疾病與 AD 之間關(guān)系的探討逐漸增多，兩者之間可能通過(guò)多種方式產(chǎn)生聯(lián)系，相互影響。此外，既往也有大手術(shù)后 AD 急性進(jìn)展的報(bào)道。本文報(bào)道1例有高血壓和糖尿病病史的患者，在心肌梗死行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后出現(xiàn)急性進(jìn)展的 AD 臨床表現(xiàn)，經(jīng)查符合 AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)。該患者通過(guò)甘露特鈉治療，病情得到控制，可為臨床提供參考。
［關(guān)鍵詞］ 阿爾茨海默??；甘露特鈉；心肌梗死；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療
doi：10.3969/j. issn.1674-7593.2023.01.029
Sodium Oligomannate Ameliorated the Symptoms of One Patient with Acute Progression Alzheimer Disease after Percutaneous Coronary Intervention
Xing Mengya
Department of Neurology ， Tianjin Medical University General Hospital ， Tianjin 300052
[Abstract] Alzheimer 's disease （ AD） is a common neurodegenerative disease ， and the pathogenesis of AD is associated with multiple vascular risk factors . At present ， the discussion on the relationship between cardiovascular diseases and AD is gradually increasing in clinical practice . The relationship between the two may be related in a variety of ways ， which will have an impact on the pathogenesis of each other. In addition ， acute progression of AD after maj or surgery has been reported in the past. This article intro- duced the clinical manifestations of acute progression of AD after percutaneous coronary intervention for myocardial infarction in a pa- tient with a history of hypertension and diabetes mellitus ， which met the diagnostic criteria of AD . The condition of the patient was controlled after treatment with Sodium oligomannate ， which can provide reference for clinical practice .
[Key words] Alzheimer's disease; Sodium oligomannate; Myocardial infarction; Percutaneous coronary intervention
阿爾茨海默病（ Alzheimer’s disease ， AD） 是臨床上常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其病理改變主要以β淀粉樣蛋白（Amyloid -β， Aβ） 沉積和 tau 蛋白過(guò)度磷酸化為主[1]。 AD 在臨床特征上主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退、精神行為異常和日常生活能力下降[1]。 AD 的致病過(guò)程復(fù)雜，涉及血管因素、腦腸軸改變、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)毒性、神經(jīng)遞質(zhì)改變等多種機(jī)制[2-6]。目前普遍認(rèn)為， AD 是緩慢進(jìn)展的疾病，但臨床工作中常見(jiàn)在大手術(shù)后出現(xiàn)病情突然加重的表現(xiàn)，目前已有卵巢癌術(shù)后記憶力減退患者的相關(guān)報(bào)道[7]。在 AD 的治療中，臨床上多用膽堿酯酶抑制劑和興奮性氨基酸受體拮抗劑，分別從調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)毒性的角度進(jìn)行治療，對(duì)其他方面的機(jī)制沒(méi)有明顯的抑制作用。在 AD 治療新藥中，甘露特鈉從調(diào)節(jié)腦腸軸、改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的角度，糾正 AD 的病理改變，改善臨床癥狀[8-9]。本文報(bào)道1例甘露特鈉改善大手術(shù)后急性進(jìn)展的 AD 臨床病例，為此類(lèi)患者的臨床診療提供參考。
男性患者，65歲，高中文化，主因“記憶力減退8個(gè)月余”于2019年12月首次就診于我院認(rèn)知障礙門(mén)診。患者于8個(gè)月前出現(xiàn)記憶力減退，以近記憶力為主，逐漸加重，忘記剛吃過(guò)早飯，忘記日期及最近發(fā)生的事情，迷路但未走丟，仍可以做簡(jiǎn)單的家務(wù)，需要家人提醒吃藥等，不理財(cái)，不參與家庭決定，不主動(dòng)參與聚會(huì)，偶有覺(jué)得別人偷東西，無(wú)抑郁、幻覺(jué)等。進(jìn)食、睡眠尚可，體質(zhì)量無(wú)明顯減輕。既往9個(gè)月前因心肌梗死，行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（ Percutaneous coronary intervention ， PCI）;高血壓，服用鈣離子通道阻滯劑類(lèi)降血壓藥物，血壓控制平穩(wěn)；糖尿病，長(zhǎng)期服用二甲雙胍等藥物，血糖偶有波動(dòng)。否認(rèn)相關(guān)家族病史。檢查顯示甲狀腺功能、葉酸、維生素 B 12、梅毒等未見(jiàn)明顯異常。體格檢查，心率：56次/min ， 血壓：125/80 mmHg （1 mmHg =0.133 kPa ） ， 神清，語(yǔ) 可，反應(yīng)稍遲鈍，雙瞳 L∶R =3∶3 mm ， 光反應(yīng)（ +） ， 雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱(chēng)，伸舌居中，頸軟，四肢肌力 V 級(jí)，肌張力正常，腱反射（＋＋），感覺(jué)對(duì)稱(chēng)，雙側(cè)巴氏征未引出。心肺腹未見(jiàn)明顯異常。量表測(cè)評(píng)顯示：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（Mini - men- tal state examination ， MMSE） 總分22分，其中定向力5分，回憶1分，復(fù)述1分，畫(huà)圖1分；阿爾茨海默病評(píng)估量表認(rèn)知部分（ Alzheimer 's disease assessment scale ， ADAS - C og） 36.7分；漢密爾頓抑郁量表 （ Hamilton depression scale ， HAMD） 3 分；日常生活能力評(píng)定量表（Activities of daily liv- ing ， ADL）71分；神經(jīng)精神問(wèn)卷（ Neuropsychiat- ric inventory ， NPI） 3分。頭部磁共振成像（ Mag- netic resonance imaging ， MRI） 示：顳葉內(nèi)側(cè)萎縮（Medial temporal lobe atrophy ， MTA） 左2分，右2分 ； Fazekas 評(píng)分，腦室旁白質(zhì)2分，深部白質(zhì)1 分，見(jiàn)圖1。正電子發(fā)射斷層掃描（ Positron emis- sion tomography ， PET） 示雙側(cè)顳葉、顳頂交界區(qū)、額葉氟脫氧葡萄糖（ Fluorodeoxyglucose ， FDG） 低代謝，匹茲堡化合物 B （ Pittsburgh compound - B ，PiB） 陽(yáng)性，見(jiàn)圖2。根據(jù) ATN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10] ， 診斷為 AD ?；颊哂行穆事?，心肌梗死病史，多奈哌齊相對(duì)禁忌，患者目前處于早期階段，考慮在抗血小板、調(diào)脂、降壓、降糖等綜合治療下，加用甘露特鈉［商品名：九期一，規(guī)格150 mg ， 批準(zhǔn)文號(hào)： H20190031 ， 綠谷（上海）醫(yī)藥科技有限公司］450 mg ， 2次/d 治療。治療半年到1年后隨訪患者，血壓血糖等控制良好，認(rèn)知功能較前未見(jiàn)明顯下降，做家務(wù)，可以記得送孩子上下學(xué)，無(wú)明顯精神行為異常。 MMSE 分?jǐn)?shù)1年后22分， ADL 74分， ADAS - C og 32分。
AD 為慢性進(jìn)展的疾病，但該患者在 PCI 后進(jìn)展較快，其記憶力減退的臨床表現(xiàn)發(fā)生于 PCI 之后，該患者的情況提示我們思考幾個(gè)問(wèn)題：①高血壓、心血管疾病、糖尿病與 AD 發(fā)病之間存在什么聯(lián)系？②諸如 PCI 之類(lèi)的大手術(shù)是否會(huì)對(duì) AD 發(fā)病產(chǎn)生影響？
一項(xiàng)涉及178586例老年人的大樣本研究證實(shí)，多種血管危險(xiǎn)因素與老年人 AD 的發(fā)展有關(guān)，其中老年人 AD 風(fēng)險(xiǎn)與總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和舒張壓呈正相關(guān)，收縮壓、體質(zhì)量指數(shù)和脈壓與 AD 風(fēng)險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)[2]。早期亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展研究顯示，腦 FDG 攝取與30年弗雷明漢風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Framingham risk score ， FRS） 呈負(fù)相關(guān)，這種相關(guān)性主要是由高血壓的存在驅(qū)動(dòng)的[11]。與30年 FRS 、高血壓和頸動(dòng)脈斑塊負(fù)荷相關(guān)的低代謝影響最嚴(yán)重的腦區(qū)是頂顳區(qū)（角回、邊緣上和下／中顳葉）和扣帶回，而這些腦區(qū)是與癡呆相關(guān)的腦 區(qū)[11]。結(jié)合目前的研究進(jìn)展及患者的高血壓病史，該患者發(fā)病前即存在 AD 發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)因素。動(dòng)物研究表明，對(duì)豬和小鼠模型誘導(dǎo)高血壓產(chǎn)生后， AD 相關(guān)的病理改變 Aβ負(fù)荷和磷酸化 tau 水平出現(xiàn)明顯升高，證明高血壓可以加速 AD 發(fā)病[12]。高血壓和其他血管危險(xiǎn)因素有導(dǎo)致腦血管損傷和微梗死的可能性，這會(huì)導(dǎo)致血腦屏障惡化并減少受影響大腦區(qū)域的血液供應(yīng)，因供能不足導(dǎo)致神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞死亡，并最終導(dǎo)致神經(jīng)變性[13]。
該患者存在明確的心肌梗死病史，而其影像學(xué)檢查結(jié)果也指向明確的 AD 病理改變。 AD 不僅表現(xiàn)為腦功能障礙，還表現(xiàn)為周?chē)M織／器官的改變，心血管改變參與 AD 的發(fā)病，而 AD 似乎也促進(jìn)心血管功能障礙[14]。根據(jù)目前的研究進(jìn)展，已經(jīng)在腦實(shí)質(zhì)、心臟和血管中發(fā)現(xiàn) Aβ沉積[15]。腦 Aβ沉積引發(fā)許多與神經(jīng)元功能障礙有關(guān)的事件，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知能力下降和進(jìn)行性 AD 型癡呆，心臟沉積與心肌細(xì)胞功能障礙有關(guān)，血管 Aβ沉積誘導(dǎo)功能變化（血管硬化）并促進(jìn)血管炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化[15]。在一項(xiàng)回顧性橫斷面研究中，心肌功能的超聲心動(dòng)圖測(cè)量表明 AD 患者存在預(yù)期的舒張功能障礙，且 Aβ40和 Aβ42也存在于心臟中，并且在 AD 患者心臟中的表達(dá)水平高于同年齡對(duì)照[16]。相 反，心臟缺血性損傷也會(huì)對(duì)大腦產(chǎn)生影響。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，小鼠的冠狀動(dòng)脈結(jié)扎后，不僅心臟局部出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，大腦中也觀察到明顯的神經(jīng)炎 癥[17]。該研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，心臟急性缺血性損傷引起局部炎癥和交感神經(jīng)激活以動(dòng)員外周血白細(xì)胞，引發(fā)急性和慢性的神經(jīng)炎癥，并可誘發(fā)認(rèn)知障 礙[18]。針對(duì)以上研究進(jìn)展分析患者情況，可能該患者 AD 病理處于緩慢進(jìn)展中，大腦和心臟都可能存在 Aβ沉積，因此心臟功能也受到了影響，而心臟疾病的病情發(fā)展又反過(guò)來(lái)加速 AD 的進(jìn)展。
同時(shí)，該患者的糖尿病病史也不可忽視。高血壓和糖尿病均是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，經(jīng)常同時(shí)發(fā)生在患者身上，糖尿病和高血壓同時(shí)也是 AD 的危險(xiǎn)因素[14]。有綜述資料匯總數(shù)據(jù)提及，與普通人群相比，2型糖尿病患者癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加50%～ 150%[19]。糖尿病和 AD 的共同病理特征是淀粉樣肽的生成[20]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)84例2型糖尿病患者和60例健康對(duì)照人群進(jìn)行了比較觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病組患者即刻記憶、視覺(jué)廣度、語(yǔ)言功能、注意力和延遲記憶評(píng)分明顯較低，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，糖尿病組患者 Aβ1-42水平顯著高于健康對(duì)照組，在相關(guān)性分析中，校正年齡和受教育年限后，糖尿病組患者的 Aβ1-42水平與即時(shí)記憶、注意力、延遲記憶分?jǐn)?shù)等呈顯著負(fù)相關(guān) （ P lt;0.05）[21]。目前有觀點(diǎn)顯示，由于胰島素信號(hào)通路受損的許多共同特征， AD 可能是一種代謝性疾??；糖尿病引起的代謝變化，包括糖／脂代謝、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和蛋白質(zhì)變化，與胰島素信號(hào)通路受損有關(guān)；這些代謝因素可能主要是通過(guò)促進(jìn) Aβ病理改變，從而增加糖尿病患者 AD 的發(fā)病率[20]。
此外，該患者的 AD 癥狀明顯在 PCI 后顯現(xiàn)，提示我們手術(shù)因素可能也對(duì) AD 病情進(jìn)展產(chǎn)生了影響。有文獻(xiàn)資料總結(jié)老年人在經(jīng)歷手術(shù)／麻醉的刺激后，大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)被激活，通過(guò)一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致 Aβ沉積增加，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡[22]。一項(xiàng)前瞻性觀察性隊(duì)列研究顯示，前驅(qū)期 AD 患者在經(jīng)過(guò)骨科手術(shù)后，先前存在的菌群失調(diào)和腸屏障功能障礙加劇，這可能與全身炎癥相關(guān)，進(jìn)而可能導(dǎo)致認(rèn)知功能進(jìn)一步惡化[23]。
結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)證據(jù)，該患者的 AD 診斷較為明確。該患者本身病情處于緩慢發(fā)展過(guò)程，但心肌梗死和 PCI 的因素加速了疾病進(jìn)展，導(dǎo)致出現(xiàn)明顯的 AD 癥狀，影響了生活質(zhì)量。目前膽堿酯酶抑制劑是 AD 主要治療藥物之一，但該類(lèi)藥物可誘導(dǎo)迷走神經(jīng)樣效應(yīng)從而導(dǎo)致心律失常[24] ， 且該患者本身存在心率慢的情況，因此未選擇此類(lèi)藥物?？紤]到可能貫穿該患者 AD 和心肌梗死病情的Aβ和神經(jīng)炎癥，因此考慮選用甘露特鈉膠囊治療。甘露特鈉膠囊于2019年獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，是全球首個(gè)靶向腦－腸軸的 AD 治療新藥。甘露特鈉可以重塑腸道菌群平衡，使紊亂的代謝物正?；?，減少外周免疫細(xì)胞向大腦的浸潤(rùn)，從而緩解神經(jīng)炎癥，減少 Aβ沉積和 tau 磷酸化，最終改善認(rèn)知功能[8]。此外，分子動(dòng)力學(xué)模擬實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甘露特鈉組分可抑制 Aβ42單體從“－螺旋向β-折疊的構(gòu)象轉(zhuǎn)變和疏水坍塌[25]。目前臨床試驗(yàn)證實(shí)在36周試驗(yàn)期內(nèi)，甘露特鈉膠囊可明顯改善輕中度 AD 患者的認(rèn)知功能，且耐受性良好[9]。目前比較明確的腸道菌群可通過(guò)炎癥通路等途徑參與 AD 發(fā)病[26]。另外，結(jié)合文獻(xiàn)資料，腸道菌群與心臟也可以通過(guò)代謝物和免疫途徑產(chǎn)生相互作用，甚至提出了菌群 －腸－ 腦－心軸的概念[14 ， 27]。這可為臨床用藥選擇提供一定的理論基礎(chǔ)和依據(jù)。該患者屬于 AD 早期階段，經(jīng)過(guò)甘露特鈉治療半年到1年后，患者病情得以控制，生活質(zhì)量得以改善，具體機(jī)制未來(lái)需要進(jìn)一步驗(yàn)證。
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（2022-09-15收稿）
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［摘 要］ 阿爾茨海默病（AD） 是臨床上常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病與多種血管危險(xiǎn)因素有關(guān)。目前臨床中對(duì)心血管疾病與 AD 之間關(guān)系的探討逐漸增多，兩者之間可能通過(guò)多種方式產(chǎn)生聯(lián)系，相互影響。此外，既往也有大手術(shù)后 AD 急性進(jìn)展的報(bào)道。本文報(bào)道1例有高血壓和糖尿病病史的患者，在心肌梗死行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后出現(xiàn)急性進(jìn)展的 AD 臨床表現(xiàn)，經(jīng)查符合 AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)。該患者通過(guò)甘露特鈉治療，病情得到控制，可為臨床提供參考。
［關(guān)鍵詞］ 阿爾茨海默??；甘露特鈉；心肌梗死；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療
doi：10.3969/j. issn.1674-7593.2023.01.029
Sodium Oligomannate Ameliorated the Symptoms of One Patient with Acute Progression Alzheimer Disease after Percutaneous Coronary Intervention
Xing Mengya
Department of Neurology ， Tianjin Medical University General Hospital ， Tianjin 300052
[Abstract] Alzheimer 's disease （ AD） is a common neurodegenerative disease ， and the pathogenesis of AD is associated with multiple vascular risk factors . At present ， the discussion on the relationship between cardiovascular diseases and AD is gradually increasing in clinical practice . The relationship between the two may be related in a variety of ways ， which will have an impact on the pathogenesis of each other. In addition ， acute progression of AD after maj or surgery has been reported in the past. This article intro- duced the clinical manifestations of acute progression of AD after percutaneous coronary intervention for myocardial infarction in a pa- tient with a history of hypertension and diabetes mellitus ， which met the diagnostic criteria of AD . The condition of the patient was controlled after treatment with Sodium oligomannate ， which can provide reference for clinical practice .
[Key words] Alzheimer's disease; Sodium oligomannate; Myocardial infarction; Percutaneous coronary intervention
阿爾茨海默病（ Alzheimer’s disease ， AD） 是臨床上常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其病理改變主要以β淀粉樣蛋白（Amyloid -β， Aβ） 沉積和 tau 蛋白過(guò)度磷酸化為主[1]。 AD 在臨床特征上主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退、精神行為異常和日常生活能力下降[1]。 AD 的致病過(guò)程復(fù)雜，涉及血管因素、腦腸軸改變、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)毒性、神經(jīng)遞質(zhì)改變等多種機(jī)制[2-6]。目前普遍認(rèn)為， AD 是緩慢進(jìn)展的疾病，但臨床工作中常見(jiàn)在大手術(shù)后出現(xiàn)病情突然加重的表現(xiàn)，目前已有卵巢癌術(shù)后記憶力減退患者的相關(guān)報(bào)道[7]。在 AD 的治療中，臨床上多用膽堿酯酶抑制劑和興奮性氨基酸受體拮抗劑，分別從調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)毒性的角度進(jìn)行治療，對(duì)其他方面的機(jī)制沒(méi)有明顯的抑制作用。在 AD 治療新藥中，甘露特鈉從調(diào)節(jié)腦腸軸、改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的角度，糾正 AD 的病理改變，改善臨床癥狀[8-9]。本文報(bào)道1例甘露特鈉改善大手術(shù)后急性進(jìn)展的 AD 臨床病例，為此類(lèi)患者的臨床診療提供參考。
男性患者，65歲，高中文化，主因“記憶力減退8個(gè)月余”于2019年12月首次就診于我院認(rèn)知障礙門(mén)診。患者于8個(gè)月前出現(xiàn)記憶力減退，以近記憶力為主，逐漸加重，忘記剛吃過(guò)早飯，忘記日期及最近發(fā)生的事情，迷路但未走丟，仍可以做簡(jiǎn)單的家務(wù)，需要家人提醒吃藥等，不理財(cái)，不參與家庭決定，不主動(dòng)參與聚會(huì)，偶有覺(jué)得別人偷東西，無(wú)抑郁、幻覺(jué)等。進(jìn)食、睡眠尚可，體質(zhì)量無(wú)明顯減輕。既往9個(gè)月前因心肌梗死，行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（ Percutaneous coronary intervention ， PCI）;高血壓，服用鈣離子通道阻滯劑類(lèi)降血壓藥物，血壓控制平穩(wěn)；糖尿病，長(zhǎng)期服用二甲雙胍等藥物，血糖偶有波動(dòng)。否認(rèn)相關(guān)家族病史。檢查顯示甲狀腺功能、葉酸、維生素 B 12、梅毒等未見(jiàn)明顯異常。體格檢查，心率：56次/min ， 血壓：125/80 mmHg （1 mmHg =0.133 kPa ） ， 神清，語(yǔ) 可，反應(yīng)稍遲鈍，雙瞳 L∶R =3∶3 mm ， 光反應(yīng)（ +） ， 雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱(chēng)，伸舌居中，頸軟，四肢肌力 V 級(jí)，肌張力正常，腱反射（＋＋），感覺(jué)對(duì)稱(chēng)，雙側(cè)巴氏征未引出。心肺腹未見(jiàn)明顯異常。量表測(cè)評(píng)顯示：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（Mini - men- tal state examination ， MMSE） 總分22分，其中定向力5分，回憶1分，復(fù)述1分，畫(huà)圖1分；阿爾茨海默病評(píng)估量表認(rèn)知部分（ Alzheimer 's disease assessment scale ， ADAS - C og） 36.7分；漢密爾頓抑郁量表 （ Hamilton depression scale ， HAMD） 3 分；日常生活能力評(píng)定量表（Activities of daily liv- ing ， ADL）71分；神經(jīng)精神問(wèn)卷（ Neuropsychiat- ric inventory ， NPI） 3分。頭部磁共振成像（ Mag- netic resonance imaging ， MRI） 示：顳葉內(nèi)側(cè)萎縮（Medial temporal lobe atrophy ， MTA） 左2分，右2分 ； Fazekas 評(píng)分，腦室旁白質(zhì)2分，深部白質(zhì)1 分，見(jiàn)圖1。正電子發(fā)射斷層掃描（ Positron emis- sion tomography ， PET） 示雙側(cè)顳葉、顳頂交界區(qū)、額葉氟脫氧葡萄糖（ Fluorodeoxyglucose ， FDG） 低代謝，匹茲堡化合物 B （ Pittsburgh compound - B ，PiB） 陽(yáng)性，見(jiàn)圖2。根據(jù) ATN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10] ， 診斷為 AD ?；颊哂行穆事?，心肌梗死病史，多奈哌齊相對(duì)禁忌，患者目前處于早期階段，考慮在抗血小板、調(diào)脂、降壓、降糖等綜合治療下，加用甘露特鈉［商品名：九期一，規(guī)格150 mg ， 批準(zhǔn)文號(hào)： H20190031 ， 綠谷（上海）醫(yī)藥科技有限公司］450 mg ， 2次/d 治療。治療半年到1年后隨訪患者，血壓血糖等控制良好，認(rèn)知功能較前未見(jiàn)明顯下降，做家務(wù)，可以記得送孩子上下學(xué)，無(wú)明顯精神行為異常。 MMSE 分?jǐn)?shù)1年后22分， ADL 74分， ADAS - C og 32分。
AD 為慢性進(jìn)展的疾病，但該患者在 PCI 后進(jìn)展較快，其記憶力減退的臨床表現(xiàn)發(fā)生于 PCI 之后，該患者的情況提示我們思考幾個(gè)問(wèn)題：①高血壓、心血管疾病、糖尿病與 AD 發(fā)病之間存在什么聯(lián)系？②諸如 PCI 之類(lèi)的大手術(shù)是否會(huì)對(duì) AD 發(fā)病產(chǎn)生影響？
一項(xiàng)涉及178586例老年人的大樣本研究證實(shí)，多種血管危險(xiǎn)因素與老年人 AD 的發(fā)展有關(guān)，其中老年人 AD 風(fēng)險(xiǎn)與總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和舒張壓呈正相關(guān)，收縮壓、體質(zhì)量指數(shù)和脈壓與 AD 風(fēng)險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)[2]。早期亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展研究顯示，腦 FDG 攝取與30年弗雷明漢風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Framingham risk score ， FRS） 呈負(fù)相關(guān)，這種相關(guān)性主要是由高血壓的存在驅(qū)動(dòng)的[11]。與30年 FRS 、高血壓和頸動(dòng)脈斑塊負(fù)荷相關(guān)的低代謝影響最嚴(yán)重的腦區(qū)是頂顳區(qū)（角回、邊緣上和下／中顳葉）和扣帶回，而這些腦區(qū)是與癡呆相關(guān)的腦 區(qū)[11]。結(jié)合目前的研究進(jìn)展及患者的高血壓病史，該患者發(fā)病前即存在 AD 發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)因素。動(dòng)物研究表明，對(duì)豬和小鼠模型誘導(dǎo)高血壓產(chǎn)生后， AD 相關(guān)的病理改變 Aβ負(fù)荷和磷酸化 tau 水平出現(xiàn)明顯升高，證明高血壓可以加速 AD 發(fā)病[12]。高血壓和其他血管危險(xiǎn)因素有導(dǎo)致腦血管損傷和微梗死的可能性，這會(huì)導(dǎo)致血腦屏障惡化并減少受影響大腦區(qū)域的血液供應(yīng)，因供能不足導(dǎo)致神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞死亡，并最終導(dǎo)致神經(jīng)變性[13]。
該患者存在明確的心肌梗死病史，而其影像學(xué)檢查結(jié)果也指向明確的 AD 病理改變。 AD 不僅表現(xiàn)為腦功能障礙，還表現(xiàn)為周?chē)M織／器官的改變，心血管改變參與 AD 的發(fā)病，而 AD 似乎也促進(jìn)心血管功能障礙[14]。根據(jù)目前的研究進(jìn)展，已經(jīng)在腦實(shí)質(zhì)、心臟和血管中發(fā)現(xiàn) Aβ沉積[15]。腦 Aβ沉積引發(fā)許多與神經(jīng)元功能障礙有關(guān)的事件，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知能力下降和進(jìn)行性 AD 型癡呆，心臟沉積與心肌細(xì)胞功能障礙有關(guān)，血管 Aβ沉積誘導(dǎo)功能變化（血管硬化）并促進(jìn)血管炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化[15]。在一項(xiàng)回顧性橫斷面研究中，心肌功能的超聲心動(dòng)圖測(cè)量表明 AD 患者存在預(yù)期的舒張功能障礙，且 Aβ40和 Aβ42也存在于心臟中，并且在 AD 患者心臟中的表達(dá)水平高于同年齡對(duì)照[16]。相 反，心臟缺血性損傷也會(huì)對(duì)大腦產(chǎn)生影響。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，小鼠的冠狀動(dòng)脈結(jié)扎后，不僅心臟局部出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，大腦中也觀察到明顯的神經(jīng)炎 癥[17]。該研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，心臟急性缺血性損傷引起局部炎癥和交感神經(jīng)激活以動(dòng)員外周血白細(xì)胞，引發(fā)急性和慢性的神經(jīng)炎癥，并可誘發(fā)認(rèn)知障 礙[18]。針對(duì)以上研究進(jìn)展分析患者情況，可能該患者 AD 病理處于緩慢進(jìn)展中，大腦和心臟都可能存在 Aβ沉積，因此心臟功能也受到了影響，而心臟疾病的病情發(fā)展又反過(guò)來(lái)加速 AD 的進(jìn)展。
同時(shí)，該患者的糖尿病病史也不可忽視。高血壓和糖尿病均是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，經(jīng)常同時(shí)發(fā)生在患者身上，糖尿病和高血壓同時(shí)也是 AD 的危險(xiǎn)因素[14]。有綜述資料匯總數(shù)據(jù)提及，與普通人群相比，2型糖尿病患者癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加50%～ 150%[19]。糖尿病和 AD 的共同病理特征是淀粉樣肽的生成[20]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)84例2型糖尿病患者和60例健康對(duì)照人群進(jìn)行了比較觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病組患者即刻記憶、視覺(jué)廣度、語(yǔ)言功能、注意力和延遲記憶評(píng)分明顯較低，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，糖尿病組患者 Aβ1-42水平顯著高于健康對(duì)照組，在相關(guān)性分析中，校正年齡和受教育年限后，糖尿病組患者的 Aβ1-42水平與即時(shí)記憶、注意力、延遲記憶分?jǐn)?shù)等呈顯著負(fù)相關(guān) （ P lt;0.05）[21]。目前有觀點(diǎn)顯示，由于胰島素信號(hào)通路受損的許多共同特征， AD 可能是一種代謝性疾??；糖尿病引起的代謝變化，包括糖／脂代謝、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和蛋白質(zhì)變化，與胰島素信號(hào)通路受損有關(guān)；這些代謝因素可能主要是通過(guò)促進(jìn) Aβ病理改變，從而增加糖尿病患者 AD 的發(fā)病率[20]。
此外，該患者的 AD 癥狀明顯在 PCI 后顯現(xiàn)，提示我們手術(shù)因素可能也對(duì) AD 病情進(jìn)展產(chǎn)生了影響。有文獻(xiàn)資料總結(jié)老年人在經(jīng)歷手術(shù)／麻醉的刺激后，大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)被激活，通過(guò)一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致 Aβ沉積增加，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡[22]。一項(xiàng)前瞻性觀察性隊(duì)列研究顯示，前驅(qū)期 AD 患者在經(jīng)過(guò)骨科手術(shù)后，先前存在的菌群失調(diào)和腸屏障功能障礙加劇，這可能與全身炎癥相關(guān)，進(jìn)而可能導(dǎo)致認(rèn)知功能進(jìn)一步惡化[23]。
結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)證據(jù)，該患者的 AD 診斷較為明確。該患者本身病情處于緩慢發(fā)展過(guò)程，但心肌梗死和 PCI 的因素加速了疾病進(jìn)展，導(dǎo)致出現(xiàn)明顯的 AD 癥狀，影響了生活質(zhì)量。目前膽堿酯酶抑制劑是 AD 主要治療藥物之一，但該類(lèi)藥物可誘導(dǎo)迷走神經(jīng)樣效應(yīng)從而導(dǎo)致心律失常[24] ， 且該患者本身存在心率慢的情況，因此未選擇此類(lèi)藥物?？紤]到可能貫穿該患者 AD 和心肌梗死病情的Aβ和神經(jīng)炎癥，因此考慮選用甘露特鈉膠囊治療。甘露特鈉膠囊于2019年獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，是全球首個(gè)靶向腦－腸軸的 AD 治療新藥。甘露特鈉可以重塑腸道菌群平衡，使紊亂的代謝物正?；?，減少外周免疫細(xì)胞向大腦的浸潤(rùn)，從而緩解神經(jīng)炎癥，減少 Aβ沉積和 tau 磷酸化，最終改善認(rèn)知功能[8]。此外，分子動(dòng)力學(xué)模擬實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甘露特鈉組分可抑制 Aβ42單體從“－螺旋向β-折疊的構(gòu)象轉(zhuǎn)變和疏水坍塌[25]。目前臨床試驗(yàn)證實(shí)在36周試驗(yàn)期內(nèi)，甘露特鈉膠囊可明顯改善輕中度 AD 患者的認(rèn)知功能，且耐受性良好[9]。目前比較明確的腸道菌群可通過(guò)炎癥通路等途徑參與 AD 發(fā)病[26]。另外，結(jié)合文獻(xiàn)資料，腸道菌群與心臟也可以通過(guò)代謝物和免疫途徑產(chǎn)生相互作用，甚至提出了菌群 －腸－ 腦－心軸的概念[14 ， 27]。這可為臨床用藥選擇提供一定的理論基礎(chǔ)和依據(jù)。該患者屬于 AD 早期階段，經(jīng)過(guò)甘露特鈉治療半年到1年后，患者病情得以控制，生活質(zhì)量得以改善，具體機(jī)制未來(lái)需要進(jìn)一步驗(yàn)證。
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（2022-09-15收稿）
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