［摘 要］ 三白草酮（SAU）是從傳統(tǒng)中草藥三白草中提取出來，具有一定生物學(xué)活性的木脂素類物質(zhì)。主要通過干預(yù)多種信號(hào)通路及程序性細(xì)胞凋亡通路，改善細(xì)胞微環(huán)境，減少炎性因子釋放，從而遏制炎癥和腫瘤發(fā)生發(fā)展。本文闡述 SAU 抗炎及抗腫瘤作用機(jī)制的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展，為 SAU 的深入研究及天然藥物開發(fā)提供理論依據(jù)和借鑒。

［關(guān)鍵詞］ 三白草酮；抗炎；抗腫瘤；藥理作用

doi：10.3969/j. issn.1674-7593.2023.01.024

Research Progress on Anti - inflammatory and Anti - tumor Mechanisms of Sauchinone Li Shang1，He Ruochong1，Yu Xiubang1，Xin Zhiyuan1，Wang Lili2，Wang Jinxi 1**

1 General Surgery Department ，Third Hospital of Shanxi Medical University ，Taiyuan 030032；2 First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001

** Corresponding author ：Wang Jinxi ，email：tywjx163@163. com

［Abstract］ Sauchinone（SAU） is a lignin substance with unique biological activities which extracted from traditional Chi- nese medicine Saururus chinensis . It has anti - inflammatory and anti - tumor effects mainly by interfering numerous signaling path- ways and programmed apoptosis pathway to improve the cell microenvironment and reduce the secretion of inflammatory factors . This article illustrates the research status and progress of the anti - inflammatory and anti - tumor mechanisms of SAU in order to provide the theoretical basis and reference for the in - depth research of SAU and the development of natural medicines .

［Key words ］ Sauchinone； Anti - inflammatory；Anti - tumor；Pharmacological action

三白草（ Saururus chinensis ）為三白草科三白草屬植物，其木脂素類物質(zhì)占很大比例，該類物質(zhì)具有抗病毒、抗菌、抗氧化及抗癌等生物學(xué)作用［1］。至今已成功分離了包括三白草酮（ Sauchi- none ， SAU）在內(nèi)的百余種不同結(jié)構(gòu)的木脂素類物質(zhì)［2］。 SAU 分子式為 C20 H20 O6，可通過特定的靶點(diǎn)及細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，改善細(xì)胞微環(huán)境發(fā)揮相關(guān)作用。本文旨在闡明 SAU 藥理學(xué)特性，尤其是抗炎及抗腫瘤機(jī)制的研究現(xiàn)狀，為其深入研究及天然藥物開發(fā)提供理論依據(jù)和借鑒。

1 SAU 抗炎作用

SAU 通過抑制與炎癥反應(yīng)相關(guān)的炎性因子的表達(dá)，可以有效預(yù)防和緩解過敏反應(yīng)、哮喘以及自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。

1.1 SAU 抑制過敏反應(yīng)及哮喘

肥大細(xì)胞能夠分泌多種細(xì)胞因子，通過多種途徑參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，其中免疫球蛋白（ Immuneglobulin ， Ig） E 結(jié)合的高親和力 IgE 受體（High -affinity immunoglobulin E receptors ， FcεRI）在肥大細(xì)胞上的聚集觸發(fā)先前已經(jīng)形成的炎性介質(zhì)，如組胺和蛋白酶，以及新合成的脂質(zhì)類炎性介質(zhì)，如前列腺素 D2和白三烯 C4的釋放，同時(shí)引起與過敏反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子的釋放。 SAU 以劑量依賴性方式促進(jìn) LKB1/AMPK 信號(hào)通路，促進(jìn) AMPK 下游乙酰輔酶 A 羧化酶（ Acetyl C oA carboxylase， ACC）磷酸化，從而直接或間接抑制 IgE 或相關(guān)抗原誘導(dǎo)的 FcεRI 下游信號(hào)分子的激活，在濃度為20μmol/L時(shí)達(dá)到最大效果［3］。 SAU 也可通過增加 Src 同源區(qū)2（Src - homology domain 2， SH2）蛋白酪氨酸磷酸酶-1（SH2- containing protein tyrosine phosphatase -1， SHP -1）磷酸化進(jìn)一步抑制脾酪氨酸激酶（ Spleen tyrosine kinase ， Syk）磷酸化的發(fā)生，即 SHP -1/Syk 通路，從而抑制 FcεRI 介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化和肥大細(xì)胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。

以卵清蛋白誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型為研究對(duì)象，以沙丁胺醇治療為對(duì)照組，結(jié)果表明一定劑量的 SAU 注射液在蛋白質(zhì)和 mRNA 水平上顯著降低了與輔助性 T 細(xì)胞 Th2相關(guān)的白細(xì)胞介素（ Interleu- kin ， IL） -13的表達(dá)，實(shí)時(shí)定量 PCR 分析也表明， SAU 顯著降低了肺組織 IL -5的轉(zhuǎn)錄[4]。

1.2 SAU 保護(hù)血管

血紅素加氧酶（ Heme oxygenase ， HO） -1 ，又稱為 HSP32 ， 屬于熱休克蛋白家族，可將血紅素降解為游離鐵、一氧化碳和膽綠素／膽紅素，一氧化碳及膽紅素等能夠有效抑制低氧誘導(dǎo)產(chǎn)生的血管收縮和炎癥反應(yīng)[5]。對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（Human umbilical vein endothelial cells ， HUVEC） 相關(guān)研究證實(shí)， SAU 顯著增加了 HUVEC 中核轉(zhuǎn)錄因子 E2相關(guān)因子2（Nuclear factor erythroid -2 related fac- tor 2 ， Nrf -2） 水平，并有效促進(jìn)了 Nrf -2向 HU- VEC 細(xì)胞核的移位，同時(shí)誘導(dǎo) HO -1的高表達(dá)[6]。表明 SAU 誘導(dǎo)的 HO -1表達(dá)可能通過 Nrf -2信號(hào)通路進(jìn)行，從而達(dá)到抗炎抗血管損傷的作用。

1.3 SAU 維持腸黏膜穩(wěn)態(tài)

先天性免疫和適應(yīng)性免疫共同維持腸黏膜內(nèi)穩(wěn)態(tài)。樹突狀細(xì)胞（ Dendritic cells ， DC） 是最重要的抗原呈遞細(xì)胞，是連接適應(yīng)性免疫和先天性免疫的橋梁。在小鼠炎癥性腸病 （ Inflammatory bowel disease ， IBD） 模型中， DC 是腸道炎癥發(fā)生發(fā)展的重要介質(zhì)。通過細(xì)胞及小鼠實(shí)驗(yàn)， SAU 可以通過調(diào)控具有轉(zhuǎn)錄抑制作用的 Blimp1基因，因其可以促進(jìn)漿細(xì)胞分化和促進(jìn)抗體產(chǎn)生，從而可以減輕 DC 的炎癥反應(yīng)，但其具體機(jī)制還有待更加深入地探究[7]。支架／基質(zhì)相關(guān)區(qū)域橋接蛋白1 （Scaffold/ matrix - associated region - binding protein 1 ， SMAR1）作為 T 細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)因子，通過結(jié)合選擇性地表達(dá)于 Th1細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子 T - bet 和 IL -17的啟動(dòng)子抑制輔助性 T 細(xì)胞 Th1/Th17應(yīng) 答[8]。 IBD 病因之一是長(zhǎng)期且持續(xù)的腸黏膜炎癥，SAU 可抑制微 RNA miR340表達(dá)從而促進(jìn) SMAR1的表達(dá)，改變 Th17/Treg 平衡狀態(tài)，發(fā)揮抗炎作用，從而抑制 IBD 的發(fā)生發(fā)展[9]。

1.4 SAU 保護(hù)糖尿病腎病的腎功能

炎癥可以引起纖連蛋白的表達(dá)和細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix ， ECM） 的累積，從而促進(jìn)腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致糖尿病性腎病，最終演變?yōu)榻K末期腎臟疾病。血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ ， Ang Ⅱ） 通過誘導(dǎo)腎小球系膜擴(kuò)張、腎小球基底膜分裂和 ECM 沉積，誘發(fā)腎損傷。 SAU 可能通過 NLRP3/caspase -1/IL -1β/IL -18、 TGF -β/Smad 及 NF -κB/ROS 信號(hào)通路，抑制糖尿病腎病中 AngⅡ誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞的增殖以及 ECM的累積，遏制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（Transforming growthfactor ， TGF -β） 及其下游的 Smad2/3蛋白磷酸化，延緩腎纖維化的發(fā)生發(fā)展[10]。由此我們可以預(yù)測(cè) SAU 可能是預(yù)防 AngⅡ誘導(dǎo)的糖尿病腎病腎損害的潛在藥物之一。

1.5 SAU 抑制骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展

骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis ， OA） 是一種慢性退行性炎癥性疾病，炎性因子，如 IL -1β， 通過調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞代謝參與 OA 的發(fā)生和發(fā)展。 IL -1β由激活的滑膜細(xì)胞過度產(chǎn)生和分泌，可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞產(chǎn)生一系列分解代謝因子，破壞軟骨細(xì)胞，降低關(guān)節(jié)軟骨中可用于補(bǔ)充膠原的細(xì)胞水平。 SAU 可以抑制 IL -1β參與誘導(dǎo)的 Nrf2/HO -1信號(hào)通路的激活，促進(jìn)聚集蛋白聚糖的表達(dá)，同時(shí)抑制小鼠軟骨細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloprotein- ase ， MMP）3、13和血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶5 （ A disintegrin and metallopro-teinase with thrombospondin motifs 5 ， ADAMTS -5） 等分解代謝因子的表達(dá)[11]。通過病理切片及 X 射線檢測(cè)， SAU 可以緩解小鼠內(nèi)側(cè)半月板失穩(wěn)模型中 OA 的發(fā)展[11]。 SAU 還可抑制破骨細(xì)胞生成，其機(jī)制為直接作用于破骨細(xì)胞，減少反應(yīng)活性氧（Reactive oxygen species ， ROS） 的生成來抑制核因子κB （ nuclear factor kappa - B ， NF -κB） 受體活化因子配體（ Receptor activator of NF -κB ligand ，RANKL）誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成， ROS 生成的減少也會(huì)阻礙絲裂原活化蛋白激酶（ Mitogen - activated protein kinase ， MAPK） 和 NF -κB 激活，最終導(dǎo)致在單核／巨噬細(xì)胞向成熟破骨細(xì)胞分化的過程中所必需的因子 c - Fos 和活化 T 細(xì)胞核因子（ Nu- clear factor of activated T - cells ， NFATc1） 的活性抑制[12]。

2 SAU 抗腫瘤作用

肝細(xì)胞癌 （ Hepatocellular carcinoma ， HCC ）是肝細(xì)胞的原發(fā)性惡性腫瘤，是癌癥死亡的最常見原因之一。 AMP 激活的蛋白激酶（AMP - activatedprotein kinase ， AMPK） 是預(yù)防和治療 HCC 的可能靶點(diǎn)之一[13]。 SAU 可顯著提高 AMPK 的磷酸化水平，顯著抑制 HCC 的生長(zhǎng)和存活，并通過線粒體功能障礙誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí) SAU 可以抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1 的合成，從而降低 HCC 細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（ Vascular endothelial growth factor ，VEGF） 和纖溶酶原激活劑抑制-1 的表達(dá)，從而抑制 HCC 遷移和侵襲[14]。

上皮細(xì)胞－間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 （ Epithelial - mesen-chymal transition ， EMT） 被認(rèn)為是胃癌侵襲及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟[15]。通過對(duì)人胃癌細(xì)胞系 TSGH 和 AGS 的研究表明， SAU 通過抑制 PI3K/Akt 和Smad2/3信號(hào)通路能夠降低腫瘤生長(zhǎng)因子（ Tumor growth factor ， TGF） -β1的磷酸化水平，從而抑制其介導(dǎo)的 EMT ， 減緩胃癌侵襲和轉(zhuǎn)移[16]。 SAU 可以抑制缺氧誘導(dǎo)的 Wnt/β- catenin 信號(hào)通路的激活，抑制 EMT ， 從而降低胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞在低氧微環(huán)境下的侵襲及遷移[17]。

肺腺癌（ Lung adenocarcinoma ， LUAD） 是全球范圍內(nèi)最常見的肺癌組織學(xué)類型，真核細(xì)胞翻譯起始因子4E 結(jié)合蛋白1 （Eukaryotic translation ini- tiation factor 4E binding protein 1 ， EIF4EBP1） 編碼翻譯抑制蛋白，被認(rèn)為是一種促癌因子[18]。 SAU 處理過的 LUAD 細(xì)胞和 EIF4EBP1低表達(dá)組的侵襲及遷移能力與對(duì)照組相比均明顯下降，且其能誘導(dǎo) EIF4EBP1和細(xì)胞周期相關(guān)蛋白 CCNB1、 CDK1和 PCNA 表達(dá)水平降低[19]。因此 SAU 或許可以作為一種潛在的抗癌藥物用于 LUAD 。

乳腺癌現(xiàn)已成為女性致死率最高的癌癥，前列腺癌在男性中致死率也位居第2位[20]。 MMP13在乳腺癌組織中過表達(dá)，MMP13參與轉(zhuǎn)錄因子 ETS 易位變體4 （ ETS translocation variant 4 ， ETV4）、高爾基體膜蛋白1誘導(dǎo)的乳腺癌的發(fā)生發(fā)展[20]。

SAU 通過抑制 Akt/CREB/MMP13信號(hào)通路而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[21]。多聚 ADP 核糖聚合酶（Poly ADP - ribose polymerase ， PRP） 是一種 DNA 修復(fù)酶，半胱天冬酶（ Caspase -3） 激活使其裂解，促進(jìn)細(xì)胞分解，可作為凋亡標(biāo)志物，SAU 可以通過調(diào)控乳腺癌 LNCaP 細(xì)胞株及前列腺癌 MCF -7細(xì)胞株中 VEGF 、細(xì)胞周期蛋白 D1、 B 淋巴細(xì)胞瘤-2基因、 C aspase -3、 PARP 和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路，誘導(dǎo)癌細(xì)胞在分裂 G1期凋亡率增加，從而發(fā)揮抗癌作用，為這兩類癌癥的治療提供了更多的可能性[22]。

3 SAU 的其他作用

除了具備抗炎及抗腫瘤的作用， SAU 在肝臟及神經(jīng)保護(hù)方面也發(fā)揮重要作用。

SAU 通過清除自由基，抗氧化保護(hù)肝臟。四氯化碳（ Carbon tetrachloride ， CCl4） 是一種肝毒素，常能導(dǎo)致肝臟纖維化，最終引發(fā)肝衰竭。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明， SAU 可降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平，維持超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化酶及谷胱甘肽在一定的水平，抑制丙二醛的產(chǎn)生，改善脂質(zhì)過氧化，從而對(duì)抗 CCl4 帶來的肝臟損傷[23]。核因子 E2相關(guān)因子2（Nuclear factor E2- related factor 2 ，Nrf2）作為一種重要的氧化還原敏感性轉(zhuǎn)錄因子，游離的 Nrf2可以移位到細(xì)胞核，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，改善機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)，促進(jìn)細(xì)胞存活以及維持細(xì)胞的氧化還原穩(wěn)態(tài)[24]。對(duì)乙酰氨基酚（ Acetamino- phen ， APAP） 作為常用的非甾體類抗炎藥，過度使用會(huì)對(duì)肝臟帶來難以逆轉(zhuǎn)的損傷。 APAP 可促進(jìn)糖原合成酶激酶- 3β（ Glycogen synthase kinase 3β， GSK -3β） 磷酸化，磷酸化的 GSK -3β抑制 Nrf2的表達(dá)，從而損傷肝細(xì)胞功能， SAU 促進(jìn) GSK -3β的上游激酶，即蛋白激酶 C -δ磷酸化，從而抑制 GSK -3β的磷酸化以保護(hù)肝臟[25]。

一定濃度 SAU 可以抑制 C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞中C aspase -3的活性，從而拮抗蛋白激酶抑制劑星形孢菌素致神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用[26]。 SAU 可阻斷甲基苯丙胺 （ Methamphetamine ， MAP ） 誘導(dǎo)的 CD11b 蛋白和膠質(zhì)纖維酸性蛋白表達(dá)，降低紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酪氨酸羥化酶的水平，從而預(yù)防 MAP 所致的神經(jīng)毒性[27]。

4 小結(jié)

SAU 在疾病治療中的應(yīng)用十分廣泛，其在抗炎、抗氧化、保肝、神經(jīng)保護(hù)及抗癌等方面的分子機(jī)制被不斷地探明。 SAU 可通過多條細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮作用。目前 SAU 的研究仍處于初步階段，其作為臨床藥物進(jìn)行開發(fā)與應(yīng)用有著廣闊的前景。

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（2022-03-26收稿）