［摘 要］ 阿爾茨海默病（AD） 源性輕度認(rèn)知障礙（MCI） 是指 AD 在出現(xiàn)典型癥狀前20多年，腦組織就可能發(fā)生一系列的病理生理改變，在此過程中出現(xiàn) MCI ， 是 AD 最早有臨床癥狀的階段，因此早期診斷和藥物糾正 MCI 是目前 AD 治療的最重要策略之一。本文報(bào)道1例使用甘露特鈉治療 AD 源性 MCI ， 具有顯著效果，未見明顯不良反應(yīng)，為早期干預(yù) MCI 可能延緩 AD 發(fā)生提供臨床選擇。

［關(guān)鍵詞］ 甘露特鈉；阿爾茨海默?。惠p度認(rèn)知障礙；甲狀腺功能

doi：10.3969/j. issn.1674-7593.2023.01.030

Sodium Oligomannate in the Treatment of One Patient with Mild Cognitive Impairment due to Alzheimer’s Disease and Accompanied by Hypothyroidism - Hashimoto’s Thyroiditis

You Fengling1 ， Xia Gaofu1 ， C ai Jing2**

1 Guizhou University of Traditional Chinese Medicine ， Guiyang 550002;2 The First Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine ， Guiyang 550001

** Corresponding author ： C ai Jing ， email：21328315@ qq. com

[Abstract] Mild cognitive impairment （ MCI） due to Alzheimer’s disease （ AD） refers to a series of pathophysiological changes in brain tissue more than 20 years before the appearance of typical symptoms . MCI is the earliest stage of clinical symptoms in AD . Therefore ， early diagnosis and drug intervention of MCI is one of the most important strategies for AD treatment at present. This article reported a case with MCI due to AD treated with sodium oligomannate ， which showed a significant effect and no obvious adverse reactions . It provides a clinical choice for early intervention of MCI to delay AD occurrence .

[Key words] Sodium oligomannate; Alzheimer disease; Mild cognitive impairment; Thyroid function

阿爾茨海默?。?Alzheimer’s disease ， AD） 是神經(jīng)退行性疾病[1]。 AD 與年齡相關(guān)，由于人口的老齡化，成為了當(dāng)今主要醫(yī)療和社會(huì)問題。輕度認(rèn)知障礙（ Mild cognitive impairment ， MCI） 是具有記憶力漸進(jìn)性下降的主觀體驗(yàn)，并伴有認(rèn)知表現(xiàn)改變的客觀證據(jù)，日常生活能力基本正常[2]。在 AD 出現(xiàn)典型癥狀前20多年，腦組織就可能發(fā)生一系列的病理生理改變，在此過程中出現(xiàn) MCI ， 稱為 AD 源性 MCI 。流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國60歲以上人口中癡呆的總體患病率為6.0% ， MCI 的患病率高達(dá)15.5%[3]。在某些情況下（每年約12%～ 20%） ， MCI 患者會(huì)進(jìn)展為癡呆綜合征[4-5]。因此， MCI 成為 AD 早期干預(yù)最重要的節(jié)點(diǎn)，針對(duì) MCI 階段的防治可能會(huì)延緩或者阻止 AD 發(fā)生。至今尚無獲批藥物治療 AD 源性 MCI ， 《阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙診療中國專家共識(shí)2021》[6]推薦膽堿酯酶抑制劑、針對(duì)β淀粉樣蛋白（Aβ） 的單克隆抗體、重塑腸道菌群平衡等藥物治療。2019年底在我國上市治療 AD 的新藥甘露特鈉，是全球首個(gè)通過靶向腦腸軸機(jī)制治療輕、中度 AD 的藥物，本文報(bào)道1例使用甘露特鈉治療 AD 源性 MCI ， 為早期干預(yù) MCI 可能延緩 AD 發(fā)生提供臨床選擇。

1 臨床資料

女，45歲，因記憶力下降于2022年1 月12日就診于我院記憶門診，患者3年前無明顯誘因出現(xiàn)記憶力下降，以近期記憶力下降為主，表現(xiàn)為很快忘記自己剛說過的話、做過的事（如拿起電話會(huì)忘記打給誰、忘記要說什么），忘記和家人朋友的約定，算不清打麻將輸贏，記不清工作流程，經(jīng) 常遺漏工作資料，不能完成會(huì)議記錄，無法勝任工作。停車后會(huì)忘記拔鑰匙、熄火，食欲亢進(jìn)，半年增重約4 kg ， 曾2021年11月29日就診于陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院，診斷為 AD ， 予鹽酸多奈哌齊片［商品名：安理申，國藥準(zhǔn)字 H20070181 ， 衛(wèi)材 （中國）藥業(yè)有限公司］5 mg ， 1次/d ， 口服控制病情，用藥1個(gè) 月后調(diào)整為鹽酸多奈哌齊片10 mg ， 1次/d ?？诜?周后，患者訴頭痛，惡心欲吐等癥狀，考慮多奈哌齊不良反應(yīng)，故調(diào)整鹽酸多奈哌齊片，早2.5 mg 、晚5 mg 口服，調(diào)整用藥后仍頭痛，惡心欲吐不適，且記憶力下降無好轉(zhuǎn)，甚 至出現(xiàn)做飯忘記切菜或炒菜多放佐料。遂于2022年1月12日就診于我院門診，癥狀同前，精神焦慮，神清，時(shí)間、地點(diǎn)及人物定向力正常，計(jì)算力、理解力正常，生活能自理，調(diào)整鹽酸多奈哌齊片5 mg口服，1 次/d ， 記憶力未見明顯改善，仍 感頭痛，惡心欲吐，且出現(xiàn)肢軟乏力等不適，故 2022年1 月25日停服多奈哌齊，約1周后頭痛，惡心欲吐，肢軟乏力等癥狀消除。2022年2月8 日給予甘露特鈉膠囊［商品名：九期一，國藥準(zhǔn)字 H20190031 ， 綠谷（上海）醫(yī)藥科技有限公 司］，2次/d ， 450 mg/次，口服治療，病情逐漸改善。發(fā)病以來，患者神清、精神可，飲食可，睡眠差，二便正常?；颊呒韧?0余年甲狀腺功能減退癥－橋本氏甲狀腺炎病史，規(guī)律服用左甲狀腺素鈉片（商品名：優(yōu)甲樂，批準(zhǔn)文號(hào) H20140052 ， Mer- ck KGaA ， Darmstadt） 87.5 μg ， 1 次/d ， 2年前因藥物所致甲狀腺功能亢進(jìn)癥病史，故調(diào)整左甲狀腺素鈉片62.5μg ， 1次/d ， 治療至今，期間定期復(fù)查甲狀腺功能均正常，甲狀腺球蛋白抗體偏高。2020年1月因?qū)m頸癌前病變行利普刀手術(shù)，手術(shù)失敗，后定期行蛋白敷料治療，恢復(fù)良好，現(xiàn)無特殊不適。個(gè)人史、家族史無特殊。

神經(jīng)系統(tǒng)查體：近期記憶力減退，時(shí)間定向力、空間定向力、計(jì)算力、理解力正常，腦神經(jīng)功能、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)及感覺系統(tǒng)無異常，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。輔助檢查，2021年11月29日外院：簡易精神狀態(tài)檢查量表（ Mini - mental stateexamination ， MMSE） 評(píng)分30分；日常生活能力量表 （Activity of daily living scale ， ADL） 評(píng)分15分；蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（ Montreal cognitive assess- ment ， MoCA ） 評(píng)分26分；臨床癡呆評(píng)定量表（Clinical dementia rating ， CDR） 評(píng)分0.5分。腦代謝 PET/CT 檢查提示：左側(cè)部分顳葉 FDG 代謝稍減低，建議結(jié)合臨床，見圖1。 AD 腦脊液標(biāo)志物：人β-淀粉樣蛋白1- 42 （ Aβ1-42） 1573.86 pg/mL ， 人β -淀粉樣蛋白1 -40 （ Aβ1-40）19419.36 pg/mL ， 人總 tau 蛋白（ t - tau ） 118.85 pg/mL ， 人磷酸化 tau 蛋白 （ p - tau ） 46.79 pg/mL ， Aβ1-42/Aβ1-400.08 ， 見表1 。腦電圖＋腦電地形圖：背景腦波以低幅不規(guī)則快波活動(dòng)呈廣泛性分布，兩側(cè)基本對(duì)稱，頂枕區(qū)參雜少量α波混入；各導(dǎo)夾有少量低輻的θ波、θ活動(dòng)出現(xiàn)，視反應(yīng)前后未見明顯改變。提示：①低波幅快活動(dòng)；②α頻帶能量級(jí)降低；③功率譜提示α頻帶功率譜值減低。經(jīng)顱多普勒超聲未見明顯異常。頭部 MRI 檢查提示雙側(cè)額頂葉少許腔隙灶，右側(cè)胚胎型大腦后動(dòng)脈，鼻中隔稍偏曲，雙側(cè)下鼻甲肥厚，見 圖2。誘發(fā)電位： P300波潛伏期正常。心電圖提示：①竇性心律；②ST 段改變。血脂：甘油三酯2.84 mmol/L ， 總膽固醇5 .84 mmo 1/L 。梅毒兩項(xiàng) + HIV 檢測(cè)兩項(xiàng)陰性。維生素 B 12 +葉酸正常。甲狀腺功能五項(xiàng)均正常。腦脊液常規(guī)＋生化常規(guī)：腦脊液顏色無色、潘氏反應(yīng)陰性、白細(xì)胞1×106/ L 、蛋白質(zhì)0.11 g/L 、氯131.8 mmol/L 、糖4.76 mmo 1/L 。心臟超聲提示：①心臟各腔室大小正常；②三尖瓣微量反流；③心功能檢測(cè)正常；④室壁未見典型節(jié)段性運(yùn)動(dòng)異常。甲狀腺超聲提示：①甲狀腺腺體回聲增多增粗極不均質(zhì)，請(qǐng)結(jié)合甲狀腺功能；②雙側(cè)頸部淋巴結(jié)增大，考慮反應(yīng)性增生。頸動(dòng)脈超聲提示：①右側(cè)無名動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成；②左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈走行彎曲；③雙側(cè)椎動(dòng)脈內(nèi)徑細(xì)??；④雙側(cè)頸總動(dòng)脈、右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈超聲未見異常。腹部超聲提示：①脂肪肝；②左腎結(jié)石；③ 膽、胰、脾、右腎二維及彩色多普勒超聲未見異常。肺部 CT 提示：左肺上葉尖后段、右肺中葉外段胸膜下微小結(jié)節(jié)，考慮硬結(jié)灶可能。甲狀腺球蛋白測(cè)定：甲狀腺球蛋白抗體251.40 IU/mL 。乙肝六項(xiàng)：乙肝病毒表面抗體87.18 IU/mL 、乙肝病毒 e 抗體0.90 s/co 、乙肝病毒核心抗體7.74 s/co 。凝血功能正常?？怪行粤＜?xì)胞胞漿抗體檢測(cè)陰性。2022年1月12日我院輔助檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.37×109/L ， 中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)1.49×109/ L ， 血小板平均分布密度12.70%;糖化血清蛋白1.53 mmol/L;肝功能、腎功能、電解質(zhì)未見明顯異常；血脂：總膽固醇5.33 mmo 1/L ， 低密度脂蛋白膽固醇3.90 mmol/L;尿常規(guī)正常；抗甲狀腺抗體225.30 IU/ml; 甲狀腺功能正常。

2 診斷與治療

根據(jù)上述臨床表現(xiàn)及相關(guān)輔助檢查結(jié)果，患者診斷為 AD 源性 MCI ， 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2018年 NIA -AA 工作組發(fā)布的 AD 診斷指南中提出的 AD 源性 MCI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。給予鹽酸多奈哌齊片治療后出現(xiàn)頭痛、惡心欲吐、肢軟乏力等不適，考慮多奈哌齊不良反應(yīng)，故改為甘露特鈉膠囊，450 mg/次，2次/d ， 口服治療至今，同時(shí)聯(lián)合非藥物治療，如保證睡眠質(zhì)量、認(rèn)知訓(xùn)練、日間增加光照及有氧運(yùn)動(dòng)。隨訪期間患者訴病情逐漸好轉(zhuǎn)，每次隨訪完善神經(jīng)心理量表評(píng)分、血常規(guī)、生化全套、甲狀腺功能、抗甲狀腺抗體及腦電圖，見表2?；颊叻幐事短剽c1個(gè)月后，訴記憶力較前好轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為工作上出錯(cuò)減少，可順利完成做飯，但有時(shí)忘記與家人朋友的約定。服用甘露特鈉3個(gè)月后，患者訴癥狀明顯改善，心情愉快，熱愛運(yùn)動(dòng)，記憶力下降好轉(zhuǎn)，記得與家人朋友的約定，生活順利，工作能勝任，睡眠好轉(zhuǎn)，食欲亢進(jìn)改善。服藥6個(gè)月后，患者狀態(tài)良好，記憶力下降明顯好轉(zhuǎn)，能敘述出最近1周所發(fā)生的事情，打麻將能記得出過的牌，能算清打麻將的輸贏，能獨(dú)自開車，沒有出現(xiàn)停車后忘記拔鑰匙、熄火，生活能完全自理，工作能順利完成，食欲恢復(fù)正常，體質(zhì)量下降約4.5 kg 。

3 討論

MCI 主要分為遺忘型 MCI （ amnestic MCI ， aM-CI） 和非遺忘型 MCI （ non - amnestic MCI ， naM-CI）[6]。其中 aMCI 主要表現(xiàn)為明顯的記憶功能損傷，很可能會(huì)進(jìn)展為 AD ， 但與 AD 源性 MCI 并不完全相同[7]。根據(jù) ATN 標(biāo)準(zhǔn)［淀粉樣蛋白（A）/病理性 tau 蛋白（T）/神經(jīng)變性或神經(jīng)元損傷（N）] ， 不 管患者是從早期到晚期發(fā)作，從癥狀前期到癥狀期，以及典型和非典型臨床表現(xiàn)，只要 PET 或腦脊液檢測(cè)提示腦內(nèi) Aβ陽性，就納入 AD 疾病譜系（Alzhei- mer’s continuum ）。處于 MCI 階段的，可確定為 AD 源性 MCI[7]。該病例患者42歲起病，記憶力下降3年 ，以近期記憶力下降為主，認(rèn)知功能減退，以及復(fù)雜的工具性日常能力輕微受損，基本日常生活能自理，完善 MMSE 量表30分， MoCA 量表26分，處于 MCI 階段， AD 腦脊液標(biāo)志物提示：人β-淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42） 升高， Aβ1-42/Aβ1-40下降，考慮 AD 病理變化[7]。腦代謝 PET/CT 檢查提示：左側(cè)部分顳葉 FDG 代謝稍減低，該患者神經(jīng)心理評(píng)估量表中 MMSE 正常， MoCA 偏低，認(rèn)知功能下降但不影響基本日常生活，且完善患者 AD 腦脊液標(biāo)志物提示 AD 病理變化及 PET/CT 陽性，考慮診斷為 AD 源性 MCI 。曾予鹽酸多奈哌齊片治療，因患者口服多奈哌齊出現(xiàn)頭痛、惡心欲吐、肢軟乏力等不適，對(duì)多奈哌齊不良反應(yīng)明顯。考慮甘露特鈉安全性較好，故改為甘露特鈉治療，同時(shí)聯(lián)合非藥物治療，患者病情明顯改善?！栋柎暮Ｄ≡葱暂p度認(rèn)知障礙診療中國專家共識(shí)2021》[6]推薦甘露特鈉治療 AD 源性 MCI （Ⅱb 級(jí)推薦， B 級(jí)證據(jù)），甘露特鈉是通過靶向腦－腸軸，重塑腸道菌群平衡藥物，能降低外周相關(guān)氨基酸代謝產(chǎn)物、減輕腦神經(jīng)炎癥，對(duì) AD 源性 MCI 可能具有改善認(rèn)知功能作用[6 ， 8-9]。腸道菌群失調(diào)可引起系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，觸發(fā)腸道屏障和血腦屏障的衰老和破壞到達(dá)大腦，引起神經(jīng)變性病，如 AD[10]。在 MCI 階段即出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，可通過腸道菌群變化早期發(fā)現(xiàn) AD ， 可能成為 AD 發(fā)病前診斷的生物學(xué)標(biāo)志物[11] ， 以期幫助 AD 早診斷，早治療。甘露特鈉可以抑制腸道菌群失調(diào)和外周相關(guān)的苯丙氨酸／異亮氨酸的積累，改善神經(jīng)炎癥，逆 轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙[8]。因此，本病例 AD 源性 MCI 患者使用甘露特鈉得到明顯改善。

研究表明，甲狀腺功能減退和亢進(jìn)都可能增加 AD 的發(fā)病率[12-13]。而一項(xiàng)研究顯示，甲狀腺功能減退的患者在兩者之間表現(xiàn)得更為明顯[14]。異常的甲狀腺激素濃度可導(dǎo)致認(rèn)知過程惡化，通過改變神經(jīng)傳遞，加強(qiáng)氧化應(yīng)激，或影響中樞神經(jīng)系統(tǒng) Aβ轉(zhuǎn)化和葡萄糖代謝[15]。研究表明，橋本氏甲狀腺炎患者可能存在腦功能障礙[16]。其中橋本氏甲狀腺炎對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生最嚴(yán)重的損害是橋本氏腦病[17]。橋本氏腦病臨床表現(xiàn)無特異性，以神經(jīng)精神癥狀表現(xiàn)為主，主要表現(xiàn)為癲癇、共濟(jì)失調(diào)、肌痙攣和認(rèn)知功能障礙等橋本氏腦病的甲狀腺球蛋白抗體和抗甲狀腺過氧化物酶抗體均呈陽性，其中橋本氏腦病最具診斷價(jià)值的是抗甲狀腺過氧化物酶抗體陽性[18]。而本病例患者以近期記憶力下降為主，無其他神經(jīng)精神癥狀，抗甲狀腺過氧化物酶抗體陰性，且存在 AD 病理改變，故暫不考慮橋本氏腦病。本病例患者既往10余年甲狀腺功能減退癥－橋本氏甲狀腺炎病史，長期口服優(yōu)甲樂，定期復(fù)查甲狀腺功能正常，甲狀腺球蛋白抗體偏高，因 此規(guī)范治療甲狀腺功能減退癥－橋本氏甲狀腺炎，可能幫助延緩 AD 進(jìn)展。隨訪期間，患者甲狀腺球蛋白抗體的滴度逐漸下降，血脂也逐漸降至正常，而暫無文獻(xiàn)證實(shí)是否甘露特鈉在延緩認(rèn)知障礙進(jìn)展的同時(shí)也有改善甲狀腺球蛋白抗體和血脂的作用，有待更多進(jìn)一步的研究。

綜上所述，由于 AD 源性 MCI 的 AD 癥狀不典型，尤其發(fā)病年齡較早者，患者及家屬多難以接受，或者不予重視，錯(cuò)過早期診斷治療階段， AD 源性 MCI 轉(zhuǎn)化為 AD 的可能性極大。因此，早診斷、早 治療極為重要。本病例甘露特鈉膠囊治療 AD 源性 MCI 取得顯著的療效，無明顯不良反應(yīng)，安全性較好，為臨床治療 AD 源性 MCI 提供臨床選擇。

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（2022-08-10收稿）