［摘 要］ 目的 探究辛伐他汀聯(lián)合銀杏葉膠囊對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的斑塊、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的影響。方法 選擇菏澤市第二人民醫(yī)院2018年12月～2019年12月收治的急性腦梗死伴頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者90例進(jìn)行前瞻性研究，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，各45例。兩組均進(jìn)行常規(guī)臨床治療，對(duì)照組給予辛伐他汀片，聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服銀杏葉膠囊，治療6個(gè)月。比較兩組治療前后的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、不穩(wěn)定斑塊占比以及氧化應(yīng)激指標(biāo)［血清中晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）] 和炎癥反應(yīng)指標(biāo)[C 反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子“（ TNF -?） 和白細(xì)胞介素6 （ IL -6）]。結(jié)果 治療前，兩組 NIHSS 評(píng)分、 AOPP 、 SOD 、 MDA 、 CRP 、TNF -?和 IL -6比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P gt;0.05）;治療后，聯(lián)合組 NIHSS 評(píng)分及血清 AOPP 、 MDA 、 CRP 、 TNF -?和 IL -6低于對(duì)照組， SOD 高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P lt;0.05）。結(jié)論 辛伐他汀聯(lián)合銀杏葉膠囊可有效改善急性腦梗死伴頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者的斑塊穩(wěn)定性以及氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。

［關(guān)鍵詞］ 頸動(dòng)脈粥樣硬化；斑塊穩(wěn)定性；銀杏葉膠囊；辛伐他??；氧化應(yīng)激；炎癥反應(yīng) doi：10.3969/j. issn.1674-7593.2023.01.010

Effect of Simvastatin Combined with Ginkgo Biloba Capsule on Patients with Acute Cerebral Infarction and Carotid Atherosclerosis

Yang Qianqian ， Shen Dekun

Department of Pharmacy ， the Second People Hospital of Heze ， Heze 274000

[Abstract] Objective To study the effect of Simvastatin combined with Ginkgo bilobal capsule on plaque ， oxidative stress and inflammatory response in patients with carotid atherosclerosis . Methods A prospective study was performed on 90 patients with acute cerebral infarction and carotid atherosclerotic plaque admitted to hospital from December 2018 to December 2019. The patients were divided into a control group and a combination group according to the random number table ， 45 patients in each group . Both groups received routine treatment and Simvastatin tablets for 6 months . The combination group additionally received Ginkgo biloba cap- sule . The following indices were compared between the two groups before and after treatment ， including the score of National Institute of Health Stroke Scale （NIHSS） ， proportion of unstable plaque ， the levels of oxidative stress indicators [serum advanced oxidation protein products （AOPP） ， superoxide dismutase （SOD） ， malondialdehyde （MDA）] ， and the levels of inflammatory response in- dicators [C - reactive protein （CRP） ， tumor necrosis factor “（TNF -?） ， and interleukin -6（IL -6）]. Results Before treat- ment ， there were no significant differences between the two groups in NIHSS score ， AOPP ， SOD ， MDA ， CRP ， TNF -?and IL -6 levels （P gt;0.05）. After treatment ， NIHSS score ， AOPP ， MDA ， CRP ， TNF -?and IL -6 levels in the combination group were significantly lower than those in the control group ， and SOD level was higher than that in the control group （P lt;0.05）. Con- clusion The combination of Simvastatin and Ginkgo biloba capsule may effectively improve plaque stability ， oxidative stress and in- flammatory response in patients with acute cerebral infarction and carotid atherosclerosis .

[Key words] C arotid atherosclerosis; Plaque stability; Ginkgo biloba capsule; Simvastatin; Oxidative stress; Inflammato-ry response

頸動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性腦血管疾病的重要的危險(xiǎn)因素，近年來在越來越多的人群中出現(xiàn)[1]。有研究顯示氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)會(huì)降低頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性[2]。辛伐他汀是一種降血脂藥物，廣泛用于心腦血管系統(tǒng)疾病[3]。銀杏葉膠囊是從銀杏葉中提取的，具有抗炎、降血脂等作用，在臨床中廣泛用于心腦血管系統(tǒng)疾病[4]。本院使用辛伐他汀聯(lián)合銀杏葉膠囊治療頸動(dòng)脈粥樣硬化療效顯著，因此本研究旨在探究辛伐他汀聯(lián)合銀杏葉膠囊對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性以及對(duì)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的影響，為腦血管事件的預(yù)防和治療提供新的治療方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇本院2018年12月～2019年12月收治的急性腦梗死伴頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者90例進(jìn)行前瞻性研究，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，各45例。對(duì)照組男27例、女18例，年齡58～65歲，平均（60.11±3.12） 歲；聯(lián)合組男28例、女17例，年齡57～66歲，平均（60.47±3.23） 歲。兩組一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P gt; 0.05）。本研究通過我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病情符合《中國(guó)急性缺血性卒中診療指南2018》[5]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)影像學(xué)檢查確診伴有頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；③首次發(fā)病，未接受其他治療；④臨床資料完整；⑤對(duì)本次研究?jī)?nèi)容、治 療方法均知情，自愿簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的心、肝、腎等機(jī)體重要臟器 （除腦卒中之外）功能損傷；②對(duì)本研究使用的藥物有禁忌證；③伴有精神疾??；④未能全程積極配合參與研究者。

1.2 方法

兩組均進(jìn)行常規(guī)臨床治療，給予吸氧、加強(qiáng)心電監(jiān)護(hù)，并進(jìn)行抗感染、控制血糖及血壓、糾正水電解質(zhì)平衡等治療。對(duì)照組給予辛伐他汀片（上海信誼萬(wàn)象藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20180421 ， 20 mg/片）口服，1 片／（次·d） ， 連服6個(gè)月。在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)之上，聯(lián)合組加服銀杏葉膠囊（蕪湖綠葉制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20181109） 口服，1 粒／次，3次/d ， 連服6個(gè)月。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)功能損傷程度評(píng)價(jià) 兩組使用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale ， NIHSS） 對(duì)神經(jīng)功能損傷程度進(jìn)行評(píng)估[6]。 NIHSS 評(píng)分包括11個(gè)維度，總分42分， NIHSS 評(píng)分越高說明神經(jīng)功能損傷程度越嚴(yán)重。

1.3.2 頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性評(píng)價(jià) 兩組于治療前后，使用彩色多普勒超聲對(duì)頸部進(jìn)行掃描，觀察動(dòng)脈粥樣硬化斑塊情況。如果斑塊超聲呈現(xiàn)均勻一致的強(qiáng)回聲、表面光滑，或斑塊強(qiáng)回聲面積=斑塊總面積的75% ， 則為穩(wěn)定性斑塊；如果斑塊超聲呈低回聲、表面不光滑，且斑塊低回聲面積lt;斑塊總面積的75% ， 則為不穩(wěn)定斑塊。

1.3.3 氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)評(píng)價(jià) 治療前后抽取肘靜脈血，靜置，離心，分離獲得血清。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清中晚期氧化蛋白產(chǎn)物（ Advanced oxidation protein products ， AOPP）、超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase ， SOD） 和丙二醛 （ Ma-lonic dialdehyde ， MDA） 水平，評(píng)價(jià)氧化應(yīng)激。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中 C 反應(yīng)蛋白（C - re-active protein ， CRP）、腫瘤壞死因子α （ Tumornecrosis factor ， TNF -α） 和白細(xì)胞介素6 （ Inter- leukin 6 ， IL -6） 水平，評(píng)價(jià)炎癥反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用 SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料采用 x（-）±s 表示，組間比較采用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì) t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；P lt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組神經(jīng)功能損傷程度比較

治療前，兩組 NIHSS 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P gt;0.05）;治療后，兩組 NIHSS 評(píng)分均低于治療前，且聯(lián)合組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P lt;0.05） ， 見表1。

2.2 兩組頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性比較

治療前，兩組不穩(wěn)定斑塊占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P gt;0.05）;治療后，兩組不穩(wěn)定性斑塊占比均低于治療前，且聯(lián)合組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P lt;0.05） ， 見表2。

2.3 兩組血清中氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前，兩組血清中 AOPP 、 SOD 和 MDA 比較 ，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P gt;0.05）; 治療后，兩組血清中 AOPP 和 MDA 均低于治療前， SOD 高于治療前，且聯(lián)合組血清中 AOPP 和 MDA 低于對(duì)照組， SOD 高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P lt;0.05） ， 見表3。

2.4 兩組治療前后炎性指標(biāo)比較

治療前，兩組血清中 CRP 、 TNF -α和 IL -6比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P gt;0.05）;治療后，兩組血清中 CRP 、TNF -α和 IL -6均低于治療前，且聯(lián)合組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P lt;0.05）。見表4。

3 討論

頸動(dòng)脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)主要為血管內(nèi)壁出現(xiàn)內(nèi)膜－中膜厚度的增加，隨著病情進(jìn)展，逐漸形成粥樣硬化斑塊。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊具有不穩(wěn)定的特征，隨之引起血管狹窄，改變腦部血流動(dòng)力學(xué)，引起缺血性腦血管事件[7]。以臨床常見的急性腦梗死為例，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定容易導(dǎo)致急性腦梗死發(fā)生，作為重要的危險(xiǎn)因素之一影響病情的進(jìn)展及預(yù)后。他汀類藥物是目前臨床上降血脂的一線用藥，具有顯著的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，在臨床中廣泛地應(yīng)用于與血脂異常有關(guān)的疾病，如 冠心病、高膽固醇血癥、急性腦梗死等[8]。辛伐他汀是臨床中常用的他汀類藥物，可以有效減少膽固醇的合成量，增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，降 低不穩(wěn)定斑塊纖維帽的張力，減少斑塊破壞的風(fēng)險(xiǎn)[9]。銀杏葉膠囊是通過現(xiàn)代工藝手段從銀杏葉中提取、加工制成?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，銀杏葉提取物中存在多種化學(xué)成分，能夠改善患者動(dòng)脈硬化，增加大腦血流量，改善大腦缺氧狀況，有利于促進(jìn)腦能量代謝，減輕氧化應(yīng)激導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化，降低人體血液中膽固醇水平，有效減少、甚至消除血管壁上的沉積成分，具有防止動(dòng)脈硬化或延緩進(jìn)展的作用[10]。本研究結(jié)果說明聯(lián)合使用辛伐他汀和銀杏葉膠囊可以更有效改善急性腦梗死伴頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者的神經(jīng)功能損傷程度，同時(shí)改善頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。

氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是形成動(dòng)脈粥樣硬化以及各種腦血管事件的危險(xiǎn)因素。正常狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)的氧化與抗氧化處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，各種原因?qū)е逻@種平衡的失衡，使機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)及炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，機(jī)體中的氧化活性物質(zhì)增加，損傷動(dòng)脈血管壁內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)形成動(dòng)脈粥樣硬化，并且還會(huì)破壞動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。 MDA 和 AOPP 是體內(nèi)常見的氧化應(yīng)激物質(zhì)，與氧化應(yīng)激反應(yīng)程度呈正相關(guān)； SOD 是體內(nèi)常見的抗氧化物質(zhì)，清除體內(nèi)的氧自由基[11-13]。本研究結(jié)果說聯(lián)合使用辛伐他汀和銀杏葉膠囊可以有效抑制體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。炎癥反應(yīng)會(huì)持續(xù)地刺激血管，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)炎癥反應(yīng)還會(huì)直接或間接地升高和激活血小板，而血小板異常升高和活化會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，破壞動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。 CRP 、 TNF -α和 IL -6是體內(nèi)常見的炎性因子，促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生、形成及進(jìn)展[14-15]。本研究說明聯(lián)合使用辛伐他汀和銀杏葉膠囊可以有效降低頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的炎癥反應(yīng)。從抗氧化應(yīng)激及抗炎癥反應(yīng)的角度，也可以說明辛伐他汀聯(lián)合銀杏葉膠囊對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的穩(wěn)定性具有更有效的改善作用。

綜上所述，辛伐他汀聯(lián)合銀杏葉膠囊可以有效地改善急性腦梗死伴頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的斑塊穩(wěn)定性以及氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。

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（2020-07-24收稿）