［摘 要］ 維生素 D （VitD） 是具有多種重要生理功能的脂溶性維生素，可調(diào)節(jié)鈣磷代謝。老年人群 VitD 缺乏的發(fā)生率隨增齡而增加，從而引發(fā)骨質(zhì)疏松與肌少癥。 VitD 也與心血管疾病、阿爾茨海默病及糖尿病等密切相關(guān)。本文對(duì) VitD 與上述疾病在老年人群中的研究現(xiàn)狀作一綜述，以期為此類疾病的預(yù)防與治療提供參考。

［關(guān)鍵詞］ 維生素 D;老年人；骨質(zhì)疏松；肌少癥

doi：10.3969/j. issn.1674-7593.2023.01.019

Vitamin D and Age - related Diseases

Sangdan Zhuoga ， Zheng Songbai **

Department of Geriatrics ， Huadong Hospital Affiliated to Fudan University ， Shanghai 200000

** Corresponding author ： Zheng Songbai ， email： songbai1009@163. com

[Abstract] Vitamin D （VitD） is a fat soluble vitamin with many important physiological functions . It regulates metabolism of calcium and phosphorus . The incidence of VitD deficiency in the elderly is increasing with aging ， resulting in osteoporosis and sar- copenia. There is a close relationship between VitD and cardiovascular diseases ， Alzheimer disease ， diabetes and so on. This arti- cle reviews the research status of VitD and above diseases in the elderly in order to provide references for the prevention and treatment.

[Key words] Vitamin D; Elderly; Osteoporosis; Sarcopenia

維生素 D （Vitamin D ， VitD） 是具有多種生理作用的脂溶性維生素，主要有 VitD2 和 VitD3 兩種形式。 VitD 與血液中的 VitD 結(jié)合蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，在25-羥化酶的作用下轉(zhuǎn)化為25-羥基 VitD3 （25- OH - D3） ， 然后在腎近端小管 l“-羥化酶的催化下轉(zhuǎn)化為活性更高的1 ， 25-二羥基 VitD3 [1 ， 25- （ OH）2 - D3] ， 也稱活性 VitD3。后者與靶組織細(xì)胞膜受體結(jié)合，發(fā)揮相應(yīng)生理作用。人體內(nèi)源性 VitD 來源于皮膚，皮下組織的7- 脫羥膽固醇在紫外線作用下合成 VitD3; 而外源性的 VitD 主要來自魚類、蛋類、奶類、動(dòng)物內(nèi)臟等食物。美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)推薦30～100 ng/mL 為血清25- OH - D3 的適宜濃度，20～29 ng/mL 為25- OH - D3 不足，lt; 20 ng/mL 為25- OH - D3 缺乏 [1]。我國老年人 VitD3 缺乏率為40.04% ， 并隨增齡而增加[2]。老年人 VitD3 缺乏的原因包括：皮膚合成 VitD3 能力下降；暴露于紫外線照射的機(jī)會(huì)減少；腸道 VitD 受體（Vitamin D receptor ， VDR）的數(shù)量和親和力降低，對(duì) VitD3 的吸收減少；腎臟 l“-羥化酶活性降低，生成的1 ， 25- （OH）2 - D3減少等[3]。 VitD3 缺乏已成為全球性的公共衛(wèi)生問題，其缺乏與多種老年疾病關(guān)系密切。本文就VitD3 缺乏與骨質(zhì)疏松癥、肌少癥、心血管疾病、阿爾茨海默病、糖尿病等老年性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 VitD3 與骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞、骨脆性和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的全身代謝性骨病。中國老年人骨質(zhì)疏松癥患病率為37.7% ， 且隨增齡而升高[4]。補(bǔ)充 VitD3 在防治老年人骨質(zhì)疏松、減少骨折等方面有明顯的獲益[5-6]。其機(jī)制可能是：①轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（Transforming growth fac- tor ， TGF） -β和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 （Iinsulin - like growth factor -1 ， IGF -1） 作為刺激成骨細(xì)胞增殖和分化的重要細(xì)胞因子，1 ， 25- （OH）2 - D3 可以增加 TGF -β的合成和 IGF -1受體的數(shù)量促進(jìn)骨形成。②核因子κB （Nuclear factor kappa - B ， NF -κB）信號(hào)通路在成骨細(xì)胞凋亡中有重要作用。1 ， 25- （OH）2- D3能夠阻斷該信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)，降低 NF -κB 受體活化因子配體（Receptor activator for nuclear factor -κB ligand ， RANKL） 及破骨細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)。③1 ， 25- （OH）2 - D3 通過骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體（ Bone morphogenetic proteins receptor ， BMPR）/ Smad 信號(hào)通路促進(jìn) Runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2 （ Runt - related transcription factor 2 ， Runx2）、骨鈣素 （ Osteocalcin ， OCN）、 I 型膠原（Collagen type I ， COL I） 及堿性磷酸酶（Alkalinephosphatase ， ALP） 等相關(guān)基因的表達(dá)，加速骨髓間質(zhì)干細(xì)胞的成熟和礦化。④1 ， 25- （OH）2 - D3 顯著增加 LDL 受體相關(guān)蛋白5 （LDL receptor - related protein 5 ， LRP5） 的表達(dá)，激活經(jīng)典的 Wnt 信號(hào)通路促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[7]。

在因吸收不良引起鈣負(fù)平衡的老年人中，升高的1 ， 25- （OH）2 - D3 通過增強(qiáng)骨吸收，防止礦物質(zhì)沉積維持正常血鈣水平，但這會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[8]。因此，對(duì)老年骨質(zhì)疏松癥患者，應(yīng)同時(shí)補(bǔ)充 VitD3 和鈣劑。國內(nèi)指南推薦對(duì)老年人及老年骨質(zhì)疏松癥的患者應(yīng)補(bǔ)充800～1200 U/d 活性 VitD3及1000～ 1 200 mg/d 鈣劑[9]。但服用高劑量1 ， 25- （OH）2- D3可引起高尿鈣和腎結(jié)石等不良反應(yīng)，因此，補(bǔ)充活性 VitD3 和鈣劑時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血清25- OH - D3 和血鈣濃度并及時(shí)調(diào)整劑量，同時(shí)還應(yīng)適當(dāng)增加飲水量。

2 VitD3 與肌少癥和跌倒

老年肌少癥是指隨增齡以骨骼肌的肌量減少、肌力降低和肌肉功能減退為特征的一種老年綜合征?？稍黾永夏耆说?、失能和死亡風(fēng)險(xiǎn)，影響生活質(zhì)量和健康。我國社區(qū)老年人肌少癥患病率為8.9%～38.8%[10]。適當(dāng)補(bǔ)充 VitD3 對(duì)預(yù)防血清25- OH - D3 lt;20 ng/mL 的老年人跌倒有益[11]。血清平均25- OH - D3水平作為跌倒的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，呈 U 型模式，其最佳范圍為20～40 ng/mL [12]。一項(xiàng)納入380名老年肌少癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組（食用含有碳水化合物、脂肪和微量元素的等溫控制食品）相比，干預(yù)組（連續(xù)13周服用富含 VitD3 和亮氨酸的乳清蛋白藥用營(yíng)養(yǎng)飲料）的四肢肌肉質(zhì)量更高，同時(shí)下肢功能有明顯改善[13]。 VitD3 可通過 VDR 改善肌肉質(zhì)量和肌肉功能[14]。1 ， 25- （OH）2 - D3通過抑制叉頭框蛋白 O1 （Fork-head box protein O1 ， FOXO1） 的轉(zhuǎn)錄活性進(jìn)而調(diào)節(jié)泛素－蛋白酶體系統(tǒng)和自噬等機(jī)制誘導(dǎo)的肌肉萎縮[15]。此外， FOXO1和組織蛋白酶 L 在成肌細(xì)胞 C2C12中誘導(dǎo)肌肉萎縮，而1 ， 25- （OH）2 - D3可以抑制 FOXO1的靶基因 atroin -1和組織蛋白酶 L 的表達(dá)[15]。目前，老年人肌少癥的治療以營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)干預(yù)為主，藥物治療仍在探索之中。國內(nèi)共識(shí)推薦肌少癥患者補(bǔ)充 VitD3 15～20μg/d （600～800 IU/d） ， VitD2與 VitD3可替換使用[16]。

3 VitD3 與心腦血管疾病

一項(xiàng) VitD3 與血壓關(guān)系的薈萃分析顯示，25- OH - D3 水平與高血壓風(fēng)險(xiǎn)呈近似 L 型關(guān)系，當(dāng)25- OH - D3 lt;75 nmol/L 時(shí)，高血壓風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，當(dāng)25- OH - D3 gt;75 nmol/L 時(shí)，高血壓風(fēng)險(xiǎn)輕微增加[17]。一項(xiàng)以全國健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查為基礎(chǔ)的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整年齡和性別后，與25- OH - D3 水平正常組相比，25- OH - D3缺乏和不足的患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加1.369和0.523倍，在校正了所有協(xié)變量后發(fā)現(xiàn)血清25- OH - D3缺乏仍是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。 VitD3 通過調(diào)節(jié)腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)，抑制炎癥反應(yīng)，減少氧化應(yīng)激，改善內(nèi)皮功能，減少細(xì)胞凋亡[19] ， 從而抑制平滑肌細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)血壓、阻止動(dòng)脈硬化和保護(hù)血管壁[20]。 VitD3 可以抑制泡沫細(xì)胞形成和巨噬細(xì)胞對(duì)膽固醇的吸收以延緩動(dòng)脈粥樣硬化，降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[21]。但一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，平均隨訪3.3年后，與安慰劑組比較，補(bǔ)充 VitD3 的干預(yù)組心血管事件的發(fā)生率并未顯著降低[22]。因此補(bǔ)充 VitD3 能否降低心血管事件仍不明確，需 進(jìn)一步探索研究。

4 VitD3 與糖尿病及其并發(fā)癥

與對(duì)照組相比，補(bǔ)充50000 IU/周的 VitD3 ， 持續(xù)3個(gè)月后2型糖尿病（ Type 2 diabetes melli- tus ， T2DM） 組的空腹血清胰島素水平、2 h 口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)（ Oral glucose tolerance test ， OG-TT） 和胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估（ Homeostasis model assessment of insulin resistance ， HOMA - IR） 指數(shù)顯著降低[23]。 VitD3 通過改善胰腺β細(xì)胞功能、胰島素的作用和系統(tǒng)性炎癥阻止 T2DM 進(jìn)展。 VitD3 與β細(xì)胞 VDR 結(jié)合直接影響胰島素的分泌。另外，由于胰腺β細(xì)胞分泌胰島素是一個(gè) Ca2+依 賴過程，因此 VitD3可以通過調(diào)節(jié)鈣結(jié)合蛋白從而調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞的鈣通量和 C a2+濃 度。此外， VitD3可以刺激胰島素受體的表達(dá)增強(qiáng)胰島素對(duì)體外葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的反應(yīng)性。 NF -κB 作為編碼促炎因子基因的重要調(diào)節(jié)因子， VitD3 可以減少它的激活發(fā)揮抗炎作用[24]。

糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy ， DR）是 T2DM 最常見和最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，背景型糖尿病視網(wǎng)膜病變組和增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病組的血清25- OH - D3水平顯著低于糖尿病無視網(wǎng)膜病變組，增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病組顯著低于背景型糖尿病視網(wǎng)膜病變組，說明25- OH - D3 水平隨著 DR 病情嚴(yán)重程度增加而下降[25]。 VitD3 可能通過抑制高糖誘導(dǎo)的 ROS/TXNIP/NLRP3炎癥通路的激活來預(yù)防 DR[26]。

研究發(fā)現(xiàn) VitD3不足組（血清10 ng/mL=25- OH - D3 lt;20 ng/mL） 和充足組（血清25- OH - D3≥20 ng/mL） 中糖尿病周圍神經(jīng)病變（ Diabetic peripheral neuropathy ， DPN） 患病率相似，分別為31.89%及31.80% ， 但 VitD3 缺乏組（血清25- OH - D3 lt; 10 ng/mL ） DPN 患病率增加到46.63%[27]。 T2DM 患者過度產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，加強(qiáng)巨噬細(xì)胞入侵外周神經(jīng)元并進(jìn)一步增加炎性因子的產(chǎn)生。 VitD3 可能抑制無翼相關(guān)整合位點(diǎn)-10α（ Wingless - related integration site - 10α， Wnt -10α） 進(jìn)而發(fā)揮抗炎和抗纖維化作用保護(hù)周圍神經(jīng)，還可能抑制 Notch 通路從而抑制炎性因子的形成和釋放[28]。上述同一研究發(fā)現(xiàn)， VitD3 充足組并發(fā)糖尿病腎?。―iabetic nephropathy ， DN） 的比例為10.26% ， 而在 VitD3 不足組比例為17.53%[27]。多元 logistic 回歸顯示 VitD3 通過抑制腎素－血管緊張素系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)、協(xié)助控制高血壓、減少蛋白尿和維持血管內(nèi)皮功能等機(jī)制作為 DN 的獨(dú)立保護(hù)因素[29]。

盡管 T2DM 及其并發(fā)癥患者普遍存在 VitD3 不足或缺乏，但也有研究表明，尚無足夠的證據(jù)證實(shí)補(bǔ)充 VitD3對(duì) T2DM 前期患者的血糖控制有益[30]。

5 VitD3 與阿爾茨海默病

對(duì)1658例無癡呆非臥床社區(qū)老人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)， VitD3 缺乏與全因性癡呆和阿爾茨海默?。ˋlzheimer 's disease ， AD） 的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加有關(guān)，25- OH - D3 嚴(yán)重缺乏組（血清25- OH - D3 lt;25 nmol/L） 的全因癡呆和 AD 的患病率比25- OH - D3充足組（血清25- OH - D3 gt;50 nmol/L） 高3～ 6倍[31]。給予大鼠 VitD3 類似物馬沙骨化醇可顯著降低 AD 組的淀粉樣β肽（ Amyloid βpeptides ， Aβ） 水平、減少絲裂原活化蛋白激酶-38 （ mito- gen - activated protein kinase -38 ， MAPK -38）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ Extracellular regulated protein kinases 1/2 ， ERK1/2） 和 tau 蛋白的過度磷酸化[32]。與安慰劑組相比，接受12個(gè)月800 IU/d VitD3 的干預(yù)組不僅 Aβ相關(guān)的血清標(biāo)志物水平下降，患者的認(rèn)知功能也有改善[33]。這為 VitD3 用作 AD 治療提供了依據(jù)。

VitD3 降低 AD 風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制：①加速 Aβ清除、減少 Aβ沉積，改善 Aβ相關(guān)的認(rèn)知功能下降。②減少氧化應(yīng)激。1 ， 25- （ OH）2 - D3 不僅可以抑制反應(yīng)活性氧（ Reactive oxygen species ， ROS）的產(chǎn)生，還能調(diào)節(jié)γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶的活性，從而增加谷胱甘肽的合成，進(jìn)而增強(qiáng)抗氧化能力。③調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)。 VitD3 通過下調(diào) L -型電壓依賴性鈣通道（ L - type voltage - sensitive calcium channels ， L - VSCC s ）、上調(diào) VDR ， 減少 Ca2+ 內(nèi)流，從而降低神經(jīng)元內(nèi) Ca2+水平，使神經(jīng)元免于興奮性毒性損傷以及細(xì)胞凋亡。④調(diào)節(jié)神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)，維持神經(jīng)元功能[34]。

6 VitD3 與其他老年慢性疾病

在一項(xiàng)納入78例60歲以上患有中度至重度抑郁癥老年人的研究中，與安慰劑組相比，給予8周50000 U/周 VitD3 的干預(yù)組患者抑郁評(píng)分從9.25分下降到7.48分[35]。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn) VitD3缺乏在慢性心衰患者中發(fā)生率較高，而在健康對(duì)照組較低[36]。慢性肝病患者的血清25- OH - D3 水平普遍降低，其中肝硬化患者血清25- OH - D3 水平明顯低于非肝硬化患者[37]。

7 總結(jié)與展望

VitD3 不足或缺乏與多種老年疾病密切相關(guān)。但老年疾病一般都是多因素引起的，補(bǔ)充 VitD3 只是單因素干預(yù)，難以獲得顯著的臨床效果，因此，在 VitD3缺乏的相關(guān)老年疾病中，僅骨質(zhì)疏松癥和老年肌少癥將 VitD3作為防治藥物予以推薦。后續(xù)的研究應(yīng)該關(guān)注 VitD3 在 VitD3 缺乏的相關(guān)老年疾病的綜合干預(yù)中的應(yīng)用和地位。

參考文獻(xiàn)

[1] Holick M F ， Binkley N C ， Bischoff - Ferrari H A ， et al . Evaluation ， treatment ， and prevention of vitamin D deficiency： an Endocrine Society clinical practice guideline [J]. J Clin Endocrinol Metab ， 2011 ， 96（7）：1911-1930.

[2] 李海俠，龔美亮，鄧新立，等．中國老年人維生素D 水平多中心調(diào)查分析[J]. 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2021 ， 44（1）：39-44.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)骨代謝疾病學(xué)組．老年人維生素 D 臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2018） [J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2018 ， 37（9）：953-961.

[4] 朱潔云，高敏，宋秋韻，等．中國老年人骨質(zhì)疏松癥患病率的 Meta 分析[J]. 中國全科醫(yī)學(xué)，2022 ， 25（3）：346-353.

[5]Nieves J W，Barrett - Connor E，Siris ES，et al. Cal-cium and vitamin D intake influence bone mass，but notshort - term fracture risk ， in Caucasian postmenopausalwomen from the National Osteoporosis Risk Assessment（ NORA） study [J]. Osteoporos Int，2008，19 （5） ：673 -679.

[6]Liu C，Kuang x，Li K， et al. Effects of combinedcalcium and vitamin D supplementation on osteoporosisin postmenopausal women： a systematic review and me-ta - analysis of randomized controlled trials[J]. FoodFunct，2020，11 （ 12）：10817 - 10827.

[7]謝興文，林德民，李鼎鵬，等．維生素D相關(guān)信號(hào)通路干預(yù)對(duì)骨質(zhì)疏松癥的影響[J]．中國骨質(zhì)疏松雜志，2021，27 （9）：1384 -1387，1399.

[8]Lieben L，Masuyama R，Torrekens s，et al. Normo-calcemia is maintained in mice under conditions of calci-um malabsorption by vitamin D - induced inhibition ofbone mineralization[J]. JClin Invest，2012，122（5）：1803-1815.

[9]馬遠(yuǎn)征，王以朋，劉強(qiáng)，等．中國老年骨質(zhì)疏松診療指南（2018）[J]．中國老年學(xué)雜志，2019，39（ 11）： 2561 -2579.

[10]劉娟，丁清清，周白瑜，等．中國老年人肌少癥診療專家共識(shí)（ 2021 ）[J]．中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2021，40 （ 8）： 943 -952.

[11] Ling Y， Xu F，Xia X，，et al. Vitamin D supplementa-tion reduces the risk of fall in the vitamin D deficientelderly ： an updated meta - analysis[J]. Clin Nutr，2021，40 （ 11 ）：5531 -5537.

[12] Dawson - Hughes B，Wang J，Barger K，et al. Intra -trial mean 25 （ OH） D and PTH levels and risk of fallingin older men and women in the boston STOP iT trial[J].JClin Endocrinol Metab，2022，107 （ 5 ）：e1932-e1937.

[13]Verlaan S，Maier AB，Bauer JM，et al. Sufficientlevels of 25 - hydroxyvitamin D and protein intake re-quired to increase muscle mass in sarcopenic older a-dults - The PROVIDE study [J]. Clin Nutr，2018，37 （2）：551 -557.

[14]Luo s，Chen X，Hou L，et al. The relationship be-tween sarcopenia and vitamin D levels in adults of differ-ent ethnicities： findings from the west China Health andAging 'Trend Study [J]. JNutr Health Aging，2021 ，25 （7）： 909 - 913.

[15]Uchitomi R，Oyabu M，Kamei Y. Vitamin D and sar-copenia ： potential of vitamin D supplementation in sar-copenia prevention and treatment[J]. Nutrients ，2020，12 （ 10）. doi：10. 3390/nu12103189.

[16]中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)，《中華老年醫(yī)學(xué)雜志》編輯委員會(huì)．老年人肌少癥口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充中國專家共識(shí)（2019）[J]．中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2019，38（ 11 ）： 1193 - 1197.

[17]Zhang D，Cheng C， Wang Y， et al. Effect of vitaminD on blood pressure and hypertension in the general pop-ulation： an update meta - analysis of cohort studies andrandomized controlled trials[J]. Prev Chronic Dis ，2020，17：EO3.

[18]Wang L，Li s，Sanika G， et al. Association betweenserum 25 - hydroxyvitamin D level and stroke risk： ananalysis based on the national health and nutrition exam-ination survey [J]．Behav Neurol，2021，2021 ：5457881.

[19]李瑾，孫宇欣，趙雅嫻，等．維生素D在心血管系統(tǒng)疾病中的作用[J]．中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2019，23（9）：1665 - 1667.

[20]楊青艷，鐘萍．維生素D缺乏與高血壓病的相關(guān)性研究進(jìn)展[J]．實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2021，18（ 2）：191 -193.

[21]Yin K， You Y，Swier V， et al. Vitamin D protects a-gainst atherosclerosis via regulation of cholesterol effluxand macrophage polarization in hypercholesterolemicswine[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2015，35（ 11 ）：2432-2442.

[22]Scragg R，Stewart A W，Waayer D， et al. Effect ofmonthly high - dose vitamin D supplementation on car-diovascular disease in the vitamin D assessment study ：a randomized clinical trial [J]. JAMA Cardiol，2017，2 （6）：608 -616.

[23] Niroomand M，F(xiàn)otouhi A，Irannejad N，et al. Doeshigh - dose vitamin D supplementation impact insulinresistance and risk of development of diabetes in pa-tients with pre - diabetes？ A double - blind randomizedclinical trial [J]. Diabetes Res Clin Pract ，2019，148： 1 -9.

[24] Pittas AG，Lau J，Hu FB， et al. The role of vitaminD and calcium in type 2 diabetes. A systematic reviewand meta - analysis[J]. J Clin Endocrinol Metab，2007，92 （6）：2017 -2029.

[25]王霖霞，蘇娜，郭寧寧，等． 25-羥維生素D、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性：?jiǎn)沃行幕仡櫺匝芯縖J]．協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2019，10（2）：143 - 147.

[26]Lu L，Lu Q，Chen w， et al. Vitamin D3 protects a-gainst diabetic retinopathy by inhibiting high - glucose -induced activation of the ROS/TXNIP/NLRP3 inflam-masome pathway [J]. JDiabetes Res，2018，2018：8193523.

[27]Zhao W J，Xia xY， Yin J. Relationship of serum vita-min D levels with diabetic microvascular complicationsin patients with type 2 diabetes mellitus [J]. ChinMed J （Engl），2021，134 （ 7）：814 -820.

[28]El -Sawaf ES，Saleh S，Abdallah DM， et al. Vita-min D and rosuvastatin obliterate peripheral neuropathyin a type -2 diabetes model through modulating Notch1 ，Wnt - 10a ，TGF- and NRF - 1 crosstalk[J]. LifeSci，2021，279：119697.

[29]Hu X，Liu W，Yan Y， et al. Vitamin D protects a-gainst diabetic nephropathy ： Evidence - based effective-ness and mechanism [J]. Eur J Pharmacol ， 2019 ， 845：91-98.

[30] Lima C ， Layanne L ， Nogueira N ， et al . Effects of vita- min D supplementation on the glycemic control of pre - diabetic individuals ： a systematic review [J]. Nutr Hosp ， 2021 ， 38 （1）： 186-193.

[31] Littlej ohns T J ， Henley W E ， Lang I A ， et al . VitaminD and the risk of dementia and Alzheimer disease [J].Neurology ， 2014 ， 83 （10）：920-928.

[32] Saad El - Din S ， Rashed L ， Medhat E ， et al . Active form of vitamin D analogue mitigates neurodegenerative changes in Alzheimer ' s disease in rats by targeting Keap1/Nrf2 and MAPK -38p/ERK signaling pathways [J]. Steroids ， 2020 ， 156：108586.

[33] Jia J ， Hu J ， Huo X ， et al . Effects of vitamin D sup-plementation on cognitive function and blood Aβ- relat- ed biomarkers in older adults with Alzheimer 's disease ： a randomised ， double - blind ， placebo - controlled trial[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry ， 2019 ， 90 （12）：1347-1352.

[34] 廖小明，張沖．維生素 D 與阿爾茨海默病的關(guān)系研究進(jìn)展[J]. 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017 ， 34（4）：619-623.

[35] Alavi N M ， Khademalhoseini S ， Vakili Z ， et al .Effect of vitamin D supplementation on depression inelderly patients ： a randomized clinical trial [J]. Clin Nutr ， 2019 ， 38（5）：2065-2070.

[36] Hao Y ， Chen Y . Vitamin D levels and vitamin D re-ceptor variants are associated with chronic heart failure in Chinese patients [J]. J Clin Lab Anal ， 2019 ， 33（4）： e22847.

[37] 楊偉民，辛桂杰，丁勝楠．慢性肝病患者血清25-羥維生素 D 水平及臨床意義[J]. 臨床肝膽病雜志，2015 ， （5）：754-757.

（2022-05-12收稿）