［摘 要］ 腎素－血管緊張素系統(tǒng)（ RAS） 與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。血管緊張素Ⅱ（ Ang Ⅱ） 是 RAS 的主要參與者，可激活與組織損傷、炎癥相關(guān)的信號(hào)通路，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 （ ACE2） -血管緊張素（Ang） （1-7） - Mas 受體軸可發(fā)揮與 Ang Ⅱ相反的作用，抑制炎癥反應(yīng)。本文擬對(duì) ACE2- Ang （1-7） - Mas 受體軸的基本特性及其在心血管疾病、腎病、肺損傷、神經(jīng)性疾病中的抗炎機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

［關(guān)鍵詞］ 腎素－血管緊張素系統(tǒng)；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2-血管緊張素（1-7） - Mas 受體軸；抗炎 doi：10.3969/j. issn.1674-7593.2023.01.021

Research Progress on Anti - inflammatory Effects of Angiotensin Converting Enzyme 2- angiotensin （1-7） - Mas Receptor Axis

Chen Zhangjun1 ， Wang Zhanli2 ， Yu Hui2 ， 3**

1 School of Basic Medicine ， Baotou Medical College ， Baotou 014040;2 Key Laboratory of Disease Related Biomarkers of Inner Mongolia Autonomous Region ， Baotou 014040;3 School of Basic Medicine and Forensic Medicine ， Baotou Medical College ， Baotou 014040

** Corresponding author ： Yu Hui ， email： huiyu2008@ hotmail. com

[Abstract] The renin angiotensin system （RAS） is closely related to inflammation. Angiotensin Ⅱ （ Ang Ⅱ） is a maj or participant in RAS which activates signaling pathways related to tissue damage and inflammation. Angiotensin converting enzyme 2（ACE2） - angiotensin （Ang） （1-7） - Mas receptor axis plays an opposite role to Ang Ⅱ ， that is inflammation - inhibiting. This article reviews the primary properties of ACE2- Ang （1-7） - Mas axis and its anti - inflammatory mechanisms in cardiovascular disease ， kidney disease ， lung inj ury and neurological disease .

[Key words] Renin angiotensin system; Angiotensin - converting enzyme 2- angiotensin （1-7） - Mas receptor axis; Anti inflammation

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ Angiotensin - converting enzyme ， ACE ） 2 -血管緊張素 （ angiotensin ， Ang） （1-7） - Mas 受體軸是腎素－血管緊張素系統(tǒng)（ Renin angiotensin system ， RAS） 發(fā)揮作用的關(guān)鍵途徑[1]。 ACE2- Ang （1-7） - Mas 受體軸被激活后可通過(guò)多種信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用[2]。本文對(duì) ACE2- Ang （1-7） - Mas 受體軸在心血管疾病、腎病、肺損傷、神經(jīng)性疾病中的抗炎作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 ACE2- Ang （1-7） - Mas 受體軸的特點(diǎn)

RAS 在機(jī)體各個(gè)組織都有表達(dá)。首先，腎素將肝細(xì)胞合成的血管緊張素原轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的 AngⅠ ， 繼而 ACE 將其裂解為有活性的 AngⅡ ， 通過(guò)與1 型 Ang Ⅱ受體 （ Type 1 angiotensin receptor ， AT1R） 結(jié)合傳遞信號(hào)，可導(dǎo)致氧化應(yīng)激，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，使血管收縮升高血壓，此過(guò)程稱為經(jīng)典 RAS 途徑，即 ACE - AngⅡ- AT1R 軸。 ACE2可分解 AngⅡ產(chǎn)生 Ang （1-7） ， 后者與 Mas 受體結(jié)合可拮抗經(jīng)典 RAS 途徑，發(fā)揮維持正常血壓、抗氧化應(yīng)激、降低炎癥反應(yīng)的作用。 ACE2- Ang （1- 7） - Mas 受體軸并非僅作用于心血管和腎臟，它 在不同的器官和組織中可減輕免疫及炎癥反應(yīng)。 Ang （1-7） 可以通過(guò) Mas 途徑激活前列腺素／緩激肽／一氧化氮系統(tǒng)，拮抗 AngⅡ作用，起到負(fù)調(diào)節(jié) RAS 的作用[3]。 Mas 是一種 G 蛋白耦聯(lián)受體， Ang （1-7） 與 Mas 受體作用后，對(duì)細(xì)胞起有益作用，可以促進(jìn)細(xì)胞增殖、減少細(xì)胞凋亡，維持細(xì)胞功能[4]。

2 ACE2- Ang （1-7） - Mas 受體軸的抗炎作用機(jī)制

2.1 對(duì)心血管疾病的抗炎作用

ACE - AngⅡ- AT1R 軸和 ACE2- Ang （1-7） - Mas 受體軸的失衡是心血管疾病發(fā)病的重要機(jī)制。 ACE2- Ang （1-7） - Mas 受體軸的激活可明顯拮抗 ACE - Ang Ⅱ- AT1R 軸的作用，抑制炎癥反應(yīng)。

中樞和外周的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致交感神經(jīng)過(guò)度活躍，引起高血壓。對(duì)敲除 ACE2或 Mas 基因，或 ACE2/Mas 雙基因敲除小鼠皮下注射 Ang Ⅱ ， 與 ACE2或 Mas 單基因敲除小鼠相比較，雙基因敲除小鼠不僅血壓顯著升高，并且腎臟出現(xiàn)炎癥和纖維化，表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)加劇、單核細(xì)胞趨化蛋白（Monocyte chemoattractant protein ， MCP） -1 、白細(xì)胞介素（ Interluin ， IL） -1β水平升高。另外，核因子κB （ Nuclear factor kappa - B ， NF -κB） 通路中 NF -κB p65、人核因子κB 抑制蛋白α（NF - kappa - B inhibitor alpha ， IκBα） 磷酸化水平上升，表明 ACE2、 Mas 可能是治療高血壓及高血壓腎病的關(guān)鍵[5]。

炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系緊密，炎癥反應(yīng)激活后， IL -1α和腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor -α， TNF -α） 等可以將內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為促動(dòng)脈粥樣硬化和促血栓形成的促炎癥表型，導(dǎo)致斑塊形成，加快動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。載脂蛋白 ApoE 負(fù)責(zé)運(yùn)輸乳糜微粒， ApoE 基因敲除小鼠在高脂飲食下，血漿膽固醇水平顯著增加，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[6]。在該研究中，小鼠分為空白對(duì)照組、 Ang （1-7） 干預(yù)組、 Ang （1-7） 拮抗劑 A779干預(yù)組，結(jié)果顯示 Ang （1-7） 干預(yù)組動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中 IL -6、 MCP -1和 TNF -α水平顯著降低， A779干預(yù)組動(dòng)脈粥樣硬化晚期斑塊中脂質(zhì)和巨噬細(xì)胞含量顯著增加，促炎細(xì)胞因子如IL -6、TNF -α表達(dá)量明顯高于對(duì)照組，但并不影響晚期斑塊中 MCP -1的表達(dá)，表明 Ang （1-7）在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中具有抗炎作用，但是不能通過(guò)改變 MCP -1水平發(fā)揮抗炎作用。

2.2 對(duì)腎臟疾病的抗炎作用

ACE2與糖尿病腎病、高血壓腎病、腎纖維化等多種疾病都有關(guān)聯(lián)。 AngⅡ與 AT1R 結(jié)合后，會(huì)導(dǎo)致腎血管收縮，通過(guò) Ras 同系物（ Ras homo - logue ， Rho ） 通路激活 Toll 樣受體4（Toll - like re- ceptor 4 ， TLR4） ， 刺激系膜細(xì)胞 NF -κB 引發(fā)炎癥和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，而 Ang （1-7） 可以降低 AngⅡ ， 抑制 TLR4信號(hào)通路，減少 NF -κB 表達(dá)和氧化應(yīng)激，從而達(dá)到治療腎損傷的目的[7]。高脂飲食會(huì)使小鼠低密度脂蛋白受體（ Low density lipopro- tein receptor ， LDLR） -甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2（ Sterol - regulatory element binding proteins 2 ， SREBP2） -裂解激活蛋白（ SREBP cleavage acti- vating protein ， SCAP） 反饋系統(tǒng)受損， Ang （1- 7） 干預(yù)后，顯著減輕了小鼠腎臟中的炎癥以及 LDLR 、 SREBP2、 SCAP 的表達(dá)，改善腎臟的脂質(zhì)沉積和腎小管損傷[8]。 Ang （1-7） 對(duì)脂多糖（Li- popolysaccharide ， LPS） 誘導(dǎo)的膿毒性急性腎損傷有保護(hù)作用， Ang （1-7） 處理后，小鼠 Ang Ⅱ、 NF -κB 、 NF -κB p65、 IL -6、 IL -1β、TNF -α、丙二醛表達(dá)水平均顯著低于內(nèi)毒素組，表明 Ang （1-7） 可能通過(guò)降低 AngⅡ水平、抑制 NF -κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少腎損傷的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激[7]。奧爾波特綜合征（Alport syndrome ， AS） 是原發(fā)性腎小球基底膜疾病，腎臟炎癥促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化，單核／巨噬細(xì)胞表面特異性抗原1和血紅素加氧酶-1 （Heme oxygenase -1 ， HO -1） 可以反映機(jī)體炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激水平， Ang （1-7） 處理 AS 模型小鼠，發(fā)現(xiàn)與腎纖維化程度相關(guān)的 TGF -β/Smad 信號(hào)傳導(dǎo)減弱，并且單核／巨噬細(xì)胞表面特異性抗原1和 HO -1表達(dá)減少，反應(yīng)腎間質(zhì)炎癥減弱[9]。上述結(jié)果表明 ACE2- Ang （1-7） - Mas 受體軸通過(guò)調(diào)節(jié)炎性因子水平、氧化應(yīng)激因子、纖維化蛋白水平保護(hù)腎臟。

2.3 對(duì)肺損傷的抗炎作用

ACE2對(duì)于新型冠狀病毒2 （ Severe acute re- spiratory syndrome coronavirus 2 ， SARS - C oV -2） 進(jìn)入宿主細(xì)胞至關(guān)重要，且 RAS 失調(diào)與肺損傷、急性呼吸窘迫癥發(fā)展有關(guān)， SARS - C oV -2 與 ACE2結(jié)合后會(huì)抑制 ACE2表達(dá)，增強(qiáng)經(jīng)典 ACE - AngⅡ- AT1R 軸表達(dá)，上調(diào) IL -6、 NF -κB 水平，激活氧化應(yīng)激，導(dǎo)致肺損傷、炎癥和纖維化[10]。脂氧素 A4（Lipoxin A4 ， LXA4） 治療 LPS 誘導(dǎo)的急性肺損傷（Acute lung inj ury ， ALI） 后，可以顯著提高 ACE2、 Ang （1-7） 和 Mas 受體表達(dá)水平，并且抑制 NF -κB 信號(hào)通路及相關(guān)炎性因子 TNF - α、IκBα、IL -1β和反應(yīng)活性氧（ Reactive oxygen species ， ROS） ， 而用 ACE2拮抗劑 MLN -4760和 Ang （1-7） 拮抗劑 A779后可逆轉(zhuǎn)上述變化，導(dǎo) 致炎癥加重[11]。此外，用富馬酸二甲酯和 ACE2聯(lián)合治療小鼠 ALI 后，可以降低 IκBα和 NF -κB p65的磷酸化和 IL -1β、 IL -6、 TNF -α水平，并且減少中性粒細(xì)胞聚集，減輕 ALI 和炎癥狀態(tài)[12]。 ACE2對(duì) ALI 的內(nèi)皮損傷修復(fù)起重要作用，將慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo) ACE2修飾的間充質(zhì)干細(xì)胞（ Mesen-chymal stem cells ， MSC s ） 與 LPS 誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷細(xì)胞共孵育后，發(fā)現(xiàn) ACE2持續(xù)高表達(dá)，血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1 （Vascular cell adhesion molecular -1 ， VCAM -1）、TNF -α和 IL -6等炎性因子表達(dá)降低[13]。靶向 ACE2- Ang （1-7） - Mas 受體軸是治療肺損傷的一種潛在的新策略，包括肺部炎癥、纖維化和肺的修復(fù)和再生，受體拮抗劑的應(yīng)用為該機(jī)制研究提供新視角。

2.4 對(duì)腦疾病的抗炎作用

過(guò)度的 ACE - Ang Ⅱ- AT1R 參與細(xì)胞凋亡、神經(jīng)炎性因子的激活，導(dǎo)致神經(jīng)變性及腦部疾病， ACE2- Ang （1-7） - Mas 可平衡 ACE - AngⅡ- AT1R 的作用，對(duì)大腦神經(jīng)元起保護(hù)作用[14]。 AVE0991是 Ang （1-7） 的非肽類似物，依賴 Mas 受體表達(dá)，在衰老過(guò)程中，神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞激活后促進(jìn)炎性因子釋放，引起慢性炎癥， AVE0991與M2小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)后抑制其激活，減少 IL -6、 IL -1β、TNF -α表達(dá)[15]。給大鼠右側(cè)紋狀體注射6-羥基多巴胺建立帕金森?。≒arkinson’s disease ， PD） 模型，與右側(cè)紋狀體同時(shí)注射 Ang （1-7） 及其拮抗劑 A799比較，單獨(dú)注射 Ang （1-7） 促進(jìn)抑炎標(biāo)志物表達(dá)，抑制高遷移率族蛋白 -1 （High mobility group box 1 protein ， HMGB -1）、晚 期糖基化終產(chǎn)物受體（ Receptor for advanced glyca- tion end products ， RAGE） ， 減少 NF -κB 的誘導(dǎo)及 TNF -α表達(dá)，PD 炎癥減弱，并且 Ang （1-7） 改善了 PD 大鼠模型的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力[16]。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶-1 （ Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 1 ， Nox -1） 可以促進(jìn) ROS 產(chǎn)生， Ang （1-7） 對(duì)大腦中動(dòng)脈梗塞（Middle cerebral artery occlusion ， MCAO） 的炎癥保護(hù)作用可能與降低 Nox -1基因表達(dá)有關(guān)[17]。另 外，腦室內(nèi)給予 Ang （1-7） 可以通過(guò)交感神經(jīng)調(diào)節(jié)全身炎癥反應(yīng)，降低 TNF -α、一氧化氮含量，升高血清、腎臟和肝臟抗炎因子 IL -10水平[18] ， 反映出腦部 RAS 與全身炎癥的整體性。

2.5 對(duì)腸道疾病的抗炎作用

ACE2- Ang （1-7） - Mas 受體軸是維持腸道穩(wěn)態(tài)的重要因素。 ACE2在正常胃腸道組織高水平表達(dá)，與位于小腸和腎近端小管管腔的 Na +依賴性中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 B0AT1結(jié)合后，調(diào)節(jié) B0AT1表達(dá)和氨基酸吸收。當(dāng) ACE2缺乏導(dǎo)致局部色氨酸吸收減少，用甘氨酸－色氨酸二肽補(bǔ)充色氨酸后，可減弱炎癥反應(yīng)。在同一研究中， ACE2突變?nèi)笔Ш箫@示抗菌肽表達(dá)減少，并擾亂了腸道菌群的穩(wěn)態(tài)[19]。炎癥性腸病 （ Inflammatory bowel disease ，IBD） 患者與非 IBD 患者的結(jié)腸以及回腸末端黏膜ACE2、 Ang （1-7） 和 Mas 受體的免疫組織化學(xué)染色表明， IBD 患者三者的染色強(qiáng)度均低于非 IBD 患者[20]。腸易激綜合征（ Irritable bowel syndrome ， IBS） 患者腸道 ROS 積累，炎性因子表達(dá)增加，腸道 B0AT1與 ACE2結(jié)合能力、雷帕霉素哺乳靶蛋白（Mammalian target of rapamycin ， mTOR） 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和核糖體 p70S6蛋白激酶下調(diào)，用 AngⅡ拮抗劑厄貝沙坦治療后，恢復(fù)了 ACE2和 B0AT1的表達(dá)，減少炎癥反應(yīng)[21]。另外， ACE2也參與調(diào)節(jié)先天免疫而影響腸道微生物群的組成[22]。在小鼠結(jié)腸炎模型中，ACE2、Ang （1-7） 和 Mas 受體表達(dá)減少，Ang （1-7） 干預(yù)后，可以降低腸道炎性因子相關(guān)蛋白 P38絲裂原活化蛋白激酶 （ P38mitogen - activated protein kinases ， P38 MAPK）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（Extracellular regulated pro- tein kinase 1/2 ， ERK1/2） 和蛋白激酶 B （ Protein kinase B ， Akt） 的磷酸化水平，并且小鼠結(jié)腸黏膜結(jié)構(gòu)部分恢復(fù)、潰瘍面減少，炎癥減輕[23]。此外， Mas 受體基因敲除的小鼠體質(zhì)量減輕，腸黏膜長(zhǎng)度增加，腸絨毛增多，腸隱窩深度減小， TLR4、磷脂酰肌醇 3 -激酶 （ Phosphatidylinositol 3 kinase ，PI3K） 和 Akt 的表達(dá)增加，擬桿菌增加、厚壁菌減少[24]。表明 ACE2- Ang （1-7） - Mas 信號(hào)通路中斷，導(dǎo)致小鼠腸道炎癥加重，腸道菌群紊亂。上述研究表明 ACE2- Ang （1-7） - Mas 受體軸通過(guò)改變腸道微生物譜、氨基酸動(dòng)態(tài)平衡、先天免疫發(fā)揮保護(hù)腸道、平衡腸道穩(wěn)態(tài)的作用。

3 結(jié)論與展望

ACE2、 Ang （1-7） 在不同器官、組織中的作用由 Mas 受體介導(dǎo)，并與 ACE - Ang Ⅱ- AT1R 軸共同維持 RAS 平衡。 ACE2- Ang （1-7） - Mas 受體軸可通過(guò) NF -κB 、 TGF -β/Smad 、 PI3K/Akt 和 ERK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改善心血管、腎臟、肺臟、腸道及腦部的炎癥反應(yīng)。而且， ACE2對(duì)于腸道氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)也是至關(guān)重要的。但是腦局部 RAS 對(duì)神經(jīng)炎癥作用的機(jī)制以及腦與全身的免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系還未徹底明確。心血管疾病的發(fā)展遵循慢性炎癥過(guò)程，所以進(jìn)一步了解 ACE2- Ang （1-7） - Mas 受體軸在器官、組織的抗炎作用機(jī)制，可以為研究心血管疾病提供新思路。

參考文獻(xiàn)

[1] Mirabito C olafella KM ， Bovée D M ， Danser A . Therenin - angiotensin - aldosterone system and its thera- peutic targets [J]. Exp Eye Res ， 2019 ， 186：107680.

[2] Santos R ， Oudit GY ， Verano - Braga T ， et al . The renin - angiotensin system ： going beyond the classical paradigms [J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol ， 2019 ， 316（5）： H958- H970.

[3]Zhao S ， Sun W ， Jiang P. Role of the ACE2/Ang - （1- 7）/Mas axis in glucose metabolism [J]. Rev Cardiovasc Med ， 2021 ， 22（3）：769-777.

[4]Joshi S ， Chittimalli K ， Jahan J ， et al . ACE2/ACE2018 ， 10（4）：645-657.imbalance and impaired vasoreparative functions ofstem/progenitor cells in aging [J]. Geroscience ， 2021 ， 43 （3）： 1423-1436.

[5]Ni J ， Yang F ， Huang X R ， et al . Dual deficiency of angiotensin - converting enzyme -2 and Mas receptor enhances angiotensin Ⅱ- induced hypertension and hy- pertensive nephropathy [J]. J C ell Mol Med ， 2020 ，24（22）：13093-13103.

[6]Yang J ， Yang X ， Meng X ， et al . Endogenous activa- ted angiotensin - （1-7） plays a protective effect a- gainst atherosclerotic plaques unstability in high fat dietfed ApoE knockout mice [J]. Int J C ardiol ， 2015 ， 184：645-652.

[7]Zhu Y ， Xu D ， Deng F ， et al . Angiotensin （1-7） attenuates sepsis - induced acute kidney inj ury by regu- lating the NF -κB pathway [J]. Front Pharmacol ，2021 ， 12：601909.

[8]Zheng Y ， Tang L ， Huang W ， et al . Anti - inflamma- tory effects of Ang - （1-7） in ameliorating HFD - in- duced renal inj ury through LDLr - SREBP2- SCAP pathway [J]. PLoS One ， 2015 ， 10 （ 8 ）：e0136187.

[9]Choi HS ， Kim I J ， Kim CS ， et al. Angiotensin - （1- 7） attenuates kidney injury in experimental Alport syn-drome [J]. Sci Rep ， 2020 ， 10（1）：4225.

[10]徐靜苑，李明暉. ACE2/Ang （1-7） /MasR 軸與老年 COVID -19的研究進(jìn)展[J]. 國(guó)際老年醫(yī)學(xué)雜志，2021 ， 42 （2）：125-129.

[11]Chen Q F ， Kuang X D ， Yuan Q F ， et al . Lipoxin A4attenuates LPS - induced acute lung injury via activationof the ACE2 - Ang - （ 1 -7）- Mas axis [J]. In-nate Immun，2018，24 （5）： 285 -296.

[12]Ye R，Liu Z. ACE2 exhibits protective effects againstLPS - induced acute lung injury in mice by inhibitingthe LPS - TLR4 pathway [J]. Exp Mol Pathol，2020 ，113：104350.

[13]He HL，Liu L，Chen QH，et al. MSCs modified withACE2 restore endothelial function following LPS chal-lenge by inhibiting the activation of RAS[J]. JCellPhysiol，2015，230 （3 ）：691 -701.

[14]Abiodun OA，Ola M S. Role of brain renin angiotensinsystem in neurodegeneration： An update[J]. Saudi JBiol Sci，2020，27 （3 ）： 905 - 912.

[15]Jiang T ， Xue LJ ， Yang Y ， et al . AVE0991 ， a non- peptide analogue of Ang - （1-7） ， attenuates aging - related neuroinflammation [J]. Aging （ Albany NY） ，2018，10 （4）：645 -657.

[16] Rabie MA，Abd El Fattah MA，Nassar NN， et al.Correlation between angiotensin 1 - 7 - mediated Masreceptor expression with motor improvement，activatedSTAT3/sOCS3 cascade，and suppressed HMGB - 1/RAGE/NF - xBsignaling in 6 - hydroxydopaminehemiparkinsonian rats[J].Biochem Pharmacol，2020，171 ： 113681.

[17]Arroja M，Reid E，Roy LA， et al. Assessing theeffects of Ang - （ 1 -7 ） therapy following transientmiddle cerebral artery occlusion[J]. Sci Rep，2019 ，9 （ 1 ）：3154.

[18] Passaglia P， de Lima Faim F，Batalhao ME， et al.Central angiotensin - （ 1 -7 ） attenuates systemic in-flammation via activation of sympathetic signaling in en-dotoxemic rats[J]. Brain Behav Immun，2020，88 ：606 -618.

[19]Hashimoto T，Perlot T，Rehman A，et al. ACE2 linksamino acid malnutrition to microbial ecology and intesti-nal inflammation [J].Nature，2012，487（ 7408 ） ：477 -481.

[20]Garg M，Royce sG，Tikellis C，et al. Imbalance ofthe renin - angiotensin system may contribute to inflam-mation and fibrosis in IBD：a novel therapeutic target？[J]. Gut，2020，69 （5）：841 -851.

[21 ]Yisireyili M，Uchida Y，Yamamoto K，et al. Angio-tensin receptor blocker irbesartan reduces stress - in-duced intestinal inflammation via AT1a signaling andACE2 - dependent mechanism in mice [J]. Brain Be-hav Immun，2018，69：167 -179.

[22]Perlot T，Penninger J M. ACE2 - from the renin - an-giotensin system to gut microbiota and malnutrition[J]. Microbes Infect，2013，15 （ 13 ）： 866 -873.

[23] Khajah M A，F(xiàn)ateel M M，Ananthalakshmi K V，et al.Anti - inflammatory action of angiotensin 1 -7 in experi-mental colitis[J].PLoS One，2016，11 （ 3 ） ：eO150861.

[24]Oliveira LP，Guimaraes V，Oliveira J R， et al. Ge-netic deletion of the angiotensin - （1 -7 ） receptorMas leads to alterations in gut villi length modulatingTLR4/PI3K/AKT and produces microbiome dysbiosis[J]. Neuropeptides，2020，82：102056.

（ 2022- 11 -29收稿）