楊巍，教授，博士生導師，吉林大學基礎醫(yī)學院免疫學系主任，中國免疫學會會員、吉林省免疫學會理事、吉林省醫(yī)學生物免疫學會常務理事。主要研究方向為免疫耐受與自身免疫病，一直圍繞自身免疫調(diào)節(jié)因子（Aire）進行系列研究工作，并承擔國家自然科學基金（青年）項目及國家自然科學基金（面上）項目，以及多項吉林省科技廳、衛(wèi)生廳項目。2013年獲吉林省自然科學學術成果二等獎。2014年入選并完成首批吉林大學優(yōu)秀青年教師（重點階段）培養(yǎng)計劃，2019年入選吉林大學優(yōu)秀青年教師（精英階段）培養(yǎng)計劃，獲評吉林大學師德先進個人，共發(fā)表三十余篇SCI 論文。

[摘要] 據(jù)第七次全國人口普查結果顯示，我國60歲以上人口已達18.70%，其中65歲以上占比13.50%，深度老齡化社會已經(jīng)到來。盡管隨著我國醫(yī)療水平的飛速發(fā)展，人們的壽命不斷延長，然而老齡所伴隨的各種疾病仍困擾著人們，老年人的生活質(zhì)量仍不理想，如何控制或延緩衰老是目前老齡化社會面臨的重大問題。近年來免疫衰老概念的提出受到了人們關注，越來越多證據(jù)顯示免疫衰老參與多種人類疾病的發(fā)生發(fā)展過程，因此全面了解免疫衰老的過程及其在疾病中的作用，對于防治老年人群感染、腫瘤、自身免疫病等具有重要意義。

[關鍵詞] 免疫細胞；免疫衰老；炎性衰老；治療

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.02.001

Immunosenescence——the Promoter of Human Diseases*

Yangwei1，LuYaoping'，WangFang2**

1DepartmentofImmunology，CollegeofBasieMedicalSciences，JilinUniversity;2DepartmentofPathogenBiology，CollegeofBasicMedicaSciences，JilinUniversityChangchun130021

*Correspondingauthor：WangFang，email：wf@jlu.edu.cn

[Abstract] According to the seventh national census in China，18.70 percent ofthe population is over 60 years old，among which 13.50 percent are over 65 years old.Adeply aging sociely has arived.Although with the rapid development of Chinese health care standards，peoples life expectancy is increasing，buttheaging associated with a variety of diseases are stll troubling people，the quality of life of the elderly is sill not ideal，how to control or delay aging is a major problem facing the aging society.In recent years， the concept of immunosenescencehasttracted peoples atntion.More and more evidence shows that immunosenescence is involved in the occurrence and development of a variety of human diseases.Therefore，a comprehensive understanding of the process of immu- nosenescence and its role in diseases is of great significance for the prevention and treatment of infection，tumorand autoimmune disea- ses in the elderly population.

[Keywords]Immune cell;Immunosenescence;Inflammaging;Therapy

衰老是人類生命進程中的正常生理過程，表現(xiàn)為機體細胞和多系統(tǒng)的功能減退。當衰老引起免疫系統(tǒng)的功能減退，包括固有和適應性免疫應答的異常，即免疫衰老（Immunosenescence）， 進而可導致機體對毒素和病原體等有害物質(zhì)的清除能力降低，呈現(xiàn)慢性炎癥狀態(tài)，即炎性衰老（Inflammag- ing）。免疫衰老可能是隨著年齡的增長而伴隨的自然衰老過程，也可能是由于某些外在因素，如壓力等導致非年齡相關的異常狀態(tài)[1]。由于正常機體的免疫系統(tǒng)具有清除衰老細胞的功能，因此有研究者提出免疫衰老可能是導致機體各器官衰老的重要原因。深入了解免疫衰老的本質(zhì)，積極尋找有效的干預策略，對于改善老年人生活質(zhì)量具有重要意義。因此，本文主要就衰老細胞的一般特征，免疫衰老的細胞表型改變、免疫衰老與疾病的關系以及免疫衰老的策略作一簡要介紹。

1細胞結構及功能的改變賦予衰老細胞復雜特征

1.1端粒損傷

端粒系統(tǒng)在維持基因組和細胞完整性中具有重要的作用。該系統(tǒng)主要包括端粒和端粒酶兩部分。端粒是位于細胞內(nèi)線性染色體末端的特殊“帽子”結構，是一小段 DNA-蛋白質(zhì)復合體，它可作為替代物在DNA復制過程中被“磨損”掉，從而保護DNA中重要遺傳物質(zhì)的完整性；同時也能防止染色體間的末端連接。端粒的長度與細胞壽命有關，端粒完整性的喪失可影響細胞的復制能力，最終導致細胞衰老2]。大量研究顯示端?？s短是衰老細胞的特征之一。有研究顯示衰老的T 細胞中端粒長度縮短，這可能是衰老導致機體免疫功能異常的原因之一。端粒系統(tǒng)的另一重要組分是端粒酶，端粒酶對端粒的延長和維持至關重要。端粒酶作為細胞內(nèi)的核蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶，是由 RNA 和蛋白質(zhì)組成的復合體，其中端粒酶自帶的 RNA部分可作為模板，與端粒DNA 序列互補，并在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下，通過將端粒重復序列添加到染色體 DNA末端，從而補償每一輪 DNA 復制所發(fā)生的損失，從而延長和維持端粒的長度，保證細胞染色體的穩(wěn)定性和細胞活力，防治細胞衰老。抗原激活的淋巴細胞表達較高水平的端粒酶活性。在T 細胞中，抗原、凝集素或抗體使TCR和CD28交聯(lián)，啟動信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應，最終誘導轉(zhuǎn)錄因子（如NF-kB）轉(zhuǎn)位到細胞核，啟動白細胞介素2（Interleukin -2，IL-2）的產(chǎn)生，進入細胞周期，DNA合成和端粒酶激活3。端粒酶活性的上調(diào)促進了免疫反應，并在細胞擴增期間防止免疫細胞衰老。在PB- MC的各種細胞群中，衰老T 細胞具有最低的端粒酶活性和最短的端粒長度4-。

1.2衰老相關的分泌表型

衰老相關的分泌表型（Senescence -associatedsecretory phenotype，SASP）是衰老細胞的另一典型特征。衰老細胞通過自分泌或旁分泌的方式分泌多種因子，包括細胞因子、趨化因子、生長因子和蛋白酶等，影響體內(nèi)的微環(huán)境，在組織再生、組織重塑、炎癥等過程中發(fā)揮作用5。目前認為， SASP的組成主要包括以下幾類物質(zhì)：促炎性細胞因子：①例如IL-1α，IL-1β，IL-6，腫瘤壞死因子（Tumornecrosisfactor，TNF）α等；②趨化因子：如IL-8，CXCL-1、CXCL-3、CXCL-8 和CXCL-10等；③蛋白酶：包括細胞外基質(zhì)降解酶，如基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloprotein- ase，MMP）1、MMP9 等，以及纖溶酶原激活劑；④生長因子，如 VEGF，TGF-β和 GM-CSF 等；⑤生物活性脂類；⑥細胞外囊泡（Extracellularvesicles，EVs） 等6。

此外，還有報道顯示氧化應激產(chǎn)物活性氧（Reactive oxygen species，ROS）、一氧化氮，以及后期發(fā)現(xiàn)的細胞外 miRNA 相關囊泡也被認為是 SASP的成分。SASP產(chǎn)生的多種物質(zhì)構成了促炎性微環(huán)境，誘導炎癥衰老的形成。SASP的產(chǎn)生受多種信號通路的調(diào)控，例如Janus kinase（JNK）途徑、p38-MAPK 途徑、新發(fā)現(xiàn)的抗病毒相關的環(huán)狀 GMP-AMP 合成酶（cyclicGMP-AMPsyn- thase，cGAS）-干擾素刺激因子（Stimulator of in- terferongenes，STING）途徑以及NOTCH 途徑的激活均可促進 SASP的產(chǎn)生7-10]。與年輕個體相比，老年人群中循環(huán)SASP的水平顯著升高，并且與衰老相關疾病的發(fā)生密切相關，衰老疾病誘導的早衰細胞又可進一步加重SASP的形成。因此通過阻斷這些與SASP產(chǎn)生相關的信號通路或可成為逆轉(zhuǎn)細胞衰老的重要靶點。

1.3衰老相關半乳糖苷酶

衰老相關β半乳糖苷酶（Senescence-associ-atedbeta-galactosidase，SA-β-gal）是一種糖苷水解酶，能夠催化β半乳糖苷生成為單糖，其缺失是導致人類乳糖不耐受的重要原因。在正常人類細胞中SA-β-gal主要存在于溶酶體中，其pH 值為4.0～4.5之間，能夠發(fā)揮酶的催化作用，而在衰老細胞中 SA-β-gal大量積累，且溶酶體內(nèi)的pH 值偏移至6.0，酶的活性容易被檢測到，且檢測方法簡便易行，例如用染色法即可檢測。因此 SA-β-gal 常被用于判斷衰老的重要指標之一。

1.4其他

此外，衰老細胞還伴有其他的特征。例如細胞周期阻滯相關的p53、p16和 p21基因表達增加；環(huán)境因素誘導的細胞內(nèi)活性氧增加； DNA損傷相關的組蛋白H2A變異 H2AX 和8-氧鳥嘌呤（8- oxoG）升高；細胞自噬增加等。

總之，不同誘因?qū)е碌募毎ダ峡赡艹尸F(xiàn)出上述不同的特征標志變化，而某些分子往往與其他非衰老性疾病也存在相關性，因此綜合檢測多種衰老標志的改變，仍是目前判定細胞衰老的通行辦法。是否能尋找到某種特異性的衰老標志物，還需要大量的研究與篩選。

2免疫細胞表型以及功能轉(zhuǎn)變是免疫衰老的主要特征

免疫細胞除表現(xiàn)為上述衰老細胞的共同一般特征外，還具有自身特有的表型特征。各種類型的固有和適應性免疫細胞在衰老過程中其敏感性不同，呈現(xiàn)的變化也各異。

2.1 固有免疫細胞的衰老

盡管普遍認為適應性免疫衰老引發(fā)的老年相關改變主要與適應性免疫相關，然而在過去20年的研究中顯示固有免疫細胞中也存在年齡相關的功能改變。固有免疫細胞是機體免疫應答的第一道防線，包括單核-巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞（Naturalkiller，NK）等，他們能夠在遭遇抗原時迅速發(fā)生應答。同時這些細胞還具有吞噬和清除衰老死亡細胞、殺傷異常癌變細胞等功能。

衰老的中性粒細胞CXCR4表達增加，CD62L 表達降低，CD63表達升高，CD16表達降低11-12]。衰老個體中性粒細胞數(shù)量較年輕個體無顯著差異，但其功能明顯改變。同時，上述在衰老中性粒細胞中分子的改變也提示其相應的趨化作用、脫顆粒效應、調(diào)理吞噬等功能的降低。此外，衰老中性粒細胞在 LPS 等刺激后，釋放中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（Neu- trophil extracellular trap，NET）的能力也降低，進一步提示衰老中性粒細胞可能在防御病原體感染等疾病中能力的喪失，是導致疾病發(fā)生的重要原因。

衰老不會影響單核細胞亞群數(shù)量的改變，并且在生理狀態(tài)下，老年人群中單核細胞并未顯示出衰老相關的變化，但在刺激后衰老單核細胞中IFN-α、IFN-γ、IL-1β、CCL-20和 CCL-8產(chǎn)生減少，而 CX3CR1水平升高13]，此外，促炎性的 CD14*CD16*單核細胞的比例增多[14。相反，也有研究顯示衰老個體的血液和骨髓中單核細胞降低，衰老的巨噬細胞上MHC-Ⅱ類分子表達降低，從而限制了老年個體中T 細胞的應答L15]。衰老巨噬細胞TLR 表達降低，吞噬能力降低、P21和 P53介導的細胞周期阻滯，β-gal 增多，同時分泌特征性SASPl16]。TLR作為一類模式識別受體，在識別細菌、病毒和真菌等各類病原體中發(fā)揮重要作用，因此衰老巨噬細胞中TLR表達的降低，也提示其與老年感染性疾病具有密切聯(lián)系。

衰老NK 細胞的表型主要表現(xiàn)在一系列細胞表面受體的變化，如 NKp46、NKp30、KLRG1和 NKG2A 降低，而另一經(jīng)典的NK 細胞受體 NKG2D 和CD16分子表達則保持不變。同時伴有NK 細胞亞群發(fā)生改變，CD56bright 亞群降低，CD56dim 亞群升高，同時衰老NK 細胞產(chǎn)生穿孔素水平降低，提示細胞殺傷能力降低，而細胞因子分泌能力增強。NK細胞作為抗病毒感染和抗腫瘤的急先鋒，其衰老表型的轉(zhuǎn)變也是機體發(fā)生這兩類疾病的推動因素。

2.2 適應性免疫細胞的衰老

除了上述固有免疫細胞衰老與疾病的發(fā)生具有一定關系外，更多研究認為更主要的原因是適應性免疫細胞的衰老，即T 、B淋巴細胞衰老。鑒于這兩類免疫細胞獨特的抗原特異性，因此也決定了其衰老必將導致針對外源抗原、自身抗原和腫瘤抗原的異常應答，從而發(fā)生感染、自身免疫疾病和腫瘤等。

衰老T 細胞TCR多樣性減少。T 細胞在胸腺中發(fā)育成熟，并賦予其T 細胞抗原受體（T cell re- ceptor，TCR） 的多樣性，因此在針對千變?nèi)f化的抗原時能夠有效發(fā)生應答，從而保證機體正常的適應性免疫應答功能。而隨著年齡增長，在青春期后機體的胸腺開始逐漸萎縮，TCR 多樣性也越來越少，因此導致老年個體更容易感染病原微生物。

衰老個體中初始T 細胞減少。通常根據(jù)T 細胞針對特異性抗原所呈現(xiàn)的不同狀態(tài)，可將其分為4種亞群，即初始T 細胞（naiveTcell），胸腺中發(fā)育成熟遷移至外周且未接觸過特異性抗原的T 細胞，其表型為CD45RA*CD45RO-CD27*CD28+CCR7*;中樞記憶性T 細胞（CentralmemoryTcell，Tem）， 是初始T 細胞經(jīng)抗原刺激后產(chǎn)生的具有長期記憶性的T 細胞，并且在抗原再次刺激后可被激活，其表型為CD45RA-CD45RO*CD27*CD28*CCR7*;效應性T 細胞（EffectorTcell，Tem），是Tcm經(jīng)抗原再次刺激后可發(fā)生活化、增殖并發(fā)揮相應免疫功能的 T細胞，表型為 CD45RA-CD45RO*CD27-CD28- CCR7-;終末效應性 T 細胞（Terminal effector Tcell，Tte），表型為CD45RA*CD45RO-CD27-CD28 CCR7-。naive T細胞從胸腺中產(chǎn)生并遷移至外周，未接觸抗原時本身并不增殖，隨著年齡增長這群細胞的數(shù)量逐漸減少。因此，Tcm和Tem比例增加，naǐve T細胞比例的減少是T 細胞衰老的典型表現(xiàn)之。此外，衰老T 細胞呈現(xiàn)為共刺激信號受體的 CD28以及CD27表達降低[18]。具有細胞毒作用的殺傷細胞凝集素樣受體G1（Killercelllectin-likere- ceptor subfamily G member 1，KLRG-1）、CD57、程楊巍，等.免疫哀老——人類疾病的助推器序性死亡受體1（Programmed death receptor 1，PD-1）、淋巴細胞激活基因3（Lymphocyte activa- tiongene 3，LAG-3）、細胞毒性T 淋巴細胞抗原-4（CytotoxicT-lymphocyteantigen-4，CTLA-4）和T 細胞免疫球蛋白和黏蛋白結構域-3（T-cellimmunoglobulin and mucin -domain containing -3，TIM-3） 升高191，因此這幾種分子常被用作衰老T 細胞的標志。但其中PD-1、LAG-3、TIM-3在耗竭T 細胞中也具有同樣變化，然而目前認為耗竭 T細胞和衰老T 細胞是兩種不同狀態(tài)細胞，因此兩者之間的明確區(qū)別還需深究是T 細胞向衰老轉(zhuǎn)變過程的不同階段產(chǎn)物，還是兩種不同類型的細胞亞群。

衰老T 細胞亞群發(fā)生偏移。CD4*T 細胞是T 細胞家族中重要的成員，它又可分為Th1、Th2、 Th9、Th17、Th22、Tfh、Tfr和 Treg等亞群。在衰老個體中，發(fā)現(xiàn) Th1、Th9和 Th17的比例升高20]。而這幾種亞群的T 細胞都具有共同的特征，即產(chǎn)生促炎癥細胞因子，因此可能促進機體產(chǎn)生慢性炎癥，即發(fā)生炎性衰老。此外，在衰老個體中Tfh產(chǎn)生缺陷2，因此體液免疫降低。另一方面，在正常人群中，這些亞群的CD4*T 細胞之間可進行相互轉(zhuǎn)變，從而有助于針對不同類型抗原發(fā)生應答，然而在衰老個體中發(fā)現(xiàn)這些細胞基本處于終末分化期，喪失了轉(zhuǎn)變的能力，即喪失其可塑性，這可能是老年人易感某些疾病的原因。

除此之外，T 細胞衰老還表現(xiàn)為個體胸腺退化、線粒體功能障礙、遺傳和表觀遺傳學改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性喪失等特征，2021年Mittelbrunn和 Kroemer在 Nature上發(fā)表的文章已對此進行了詳細的闡述22。并且衰老T 細胞還可產(chǎn)生高水平的 SASP， 也有被用作T 細胞衰老標志的潛在可能性。

與衰老T 細胞相比，關于衰老B 淋巴細胞的研究相對較少，但已有報道顯示由于衰老個體中骨髓造血功能的降低，與T 細胞類似，初始 B 淋巴細胞的數(shù)量及多樣性均減少，而且B 細胞分泌產(chǎn)生抗體的能力也降低，其原因可能是由于上文中提到的Tfh細胞減少所致。Tfh是輔助 B 細胞分泌產(chǎn)生抗體的重要“助手”，因此其比例的降低勢必會影響B(tài)細胞的功能。此外，能夠拮抗Tfh的Tfr細胞在老年個體中比例升高，也可能間接影響B(tài) 細胞分泌產(chǎn)生抗體[23。因此，這也可能是老年人群接種疫苗效果不佳的原因。

2.3 淋巴結基質(zhì)細胞衰老加重淋巴細胞衰老

淋巴結基質(zhì)細胞是維持T 、B 淋巴細胞穩(wěn)態(tài)的重要支撐，主要包括纖維網(wǎng)狀細胞（Fbroblastic re- ticularcells，F(xiàn)RC）、淋巴結內(nèi)皮細胞（Lymphaticendothelialcells，LEC）和血管內(nèi)皮細胞（Bloodendothelialcells，BEC）和雙陰性細胞4種類型。這些細胞通過產(chǎn)生細胞外基質(zhì)（Extracellular ma-trix，ECM） 細胞因子IL-7、IL-15，以及趨化因子CCL-19、CCL-21和 CXCL-13， 共同構筑了淋巴細胞與抗原提呈細胞、淋巴細胞與FRC互作的三維結構，從而維持T 、B淋巴細胞的存活和歸巢，對于維持機體的免疫穩(wěn)態(tài)具有重要作用。然而在老年個體中，淋巴結基質(zhì)結構及細胞功能的改變241，導致其互作的“家園”發(fā)生破壞，無法行使正常功能；同時為淋巴細胞提供養(yǎng)料的“土壤”缺少，終將影響“種子”的成長。

盡管各種類型的衰老免疫細胞具有某些標志分子表達的改變，但目前仍未有明確的標志分子用于界定任何一種衰老免疫細胞，通常還需結合其他常見的衰老細胞標志物，例如端粒的長度和端粒酶活性、SA-β-Gal的表達以及SASP的水平進行綜合判定。同時對于衰老T 細胞表型轉(zhuǎn)變的分子機制也仍處于探索之中。

3免疫衰老促進多種疾病的發(fā)生發(fā)展

3.1免疫衰老與感染

正常機體免疫系統(tǒng)具有免疫防御功能，即識別和應答外源性病原微生物，從而抵御各種病原體侵入和損害機體，即防止感染性疾病的發(fā)生，因此老年個體感染高發(fā)的主要原因之一就是機體免疫系統(tǒng)衰老所致。已有大量的研究發(fā)現(xiàn)老年人群更易發(fā)生感染，且疫苗預防接種效果并不理想。一項meta 分析顯示，18～64歲人群中，流感疫苗接種的有效性為65%，而在65歲以上老年人群中只有43%25]。研究報道，SARS-CoV-2感染對80歲以上老年人的致死率是18～39歲中青年人的270倍l26]。CD28*T細胞的比例隨著年齡的增長而降低，并與老年人對疫苗的反應降低、整體T 細胞受體庫的減少以及對感染的控制減弱有關。同時，如前所述，老年人群中衰老B 細胞功能也明顯降低，因此無法產(chǎn)生有效的體液免疫應答。有報道老年女性體內(nèi)的IFN-γ水平顯著高于老年男性，而 IFN-γ是一類重要的具有抗病毒效應的細胞因子，因此這也可能是女性抗體水平高于男性，并且壽命較男性更長的原因之一。

3.2 免疫衰老與腫瘤

眾所周知，老年人群腫瘤發(fā)病率較高，這與機體免疫衰老密不可分。正常機體，由于免疫監(jiān)視功能的發(fā)揮，能夠有效清除異常的腫瘤細胞。然而對于免疫衰老人群而言，其固有免疫細胞功能的降低，如NK細胞殺傷能力和巨噬細胞吞噬能力降低以及適應性免疫細胞數(shù)量和功能改變，如naive T 細胞比例的降低、T 細胞上共刺激受體CD28表達的降低和細胞毒性T 細胞功能的降低。研究顯示衰老的T 細胞也會阻礙肺部惡性腫瘤患者對治療的反應，同時促進腫瘤免疫逃逸27]。同時，腫瘤微環(huán)境，如氧化應激等因素的作用也促進了衰老T 細胞的形成。并且正如上文所述，衰老T 細胞還表達PD-1、TIM-3、LAG-3等分子，這些分子不僅同時是耗竭T 細胞分子，使其功能喪失，同時也是重要的免疫檢查點分子，因此也可能參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展?？傊?，腫瘤與衰老 T 細胞相互“攜手”，共同促進了腫瘤的免疫逃逸。

3.3 免疫衰老與自身免疫病

自身免疫病是免疫衰老導致的另一類疾病，包括類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、1型糖尿病等。這可能主要與APC 、B細胞以及 T 細胞等相關l28]。衰老 DC 細胞在非感染狀態(tài)下會呈現(xiàn)較高的反應性，從而使其更易吞噬和提呈自身抗原給淋巴細胞，從而導致自身免疫。在老年個體中 B 細胞更易產(chǎn)生自身抗體，從而導致自身免疫病291。衰老的T 細胞也參與自身免疫病的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)衰老T 細胞 TCR庫的改變，使其具有更強的針對自身抗原的應答活性，可能是其導致自身免疫病的原因301

4調(diào)節(jié)免疫衰老的潛在策略

4.1良好的生活習慣

衰老人群可進行適度的鍛煉，因為有研究證明運動可以增加免疫細胞的活力；同時還要保持良好心態(tài)、健康飲食、規(guī)律的作息、良好睡眠，盡量減少不健康飲食、壓力及應激誘發(fā)的免疫衰老，維持正常的免疫功能狀態(tài)，才能避免相關疾病的發(fā)生。

4.2 細胞清除或過繼治療

Marrella 等總結了目前關于清除衰老免疫細胞的相關研究情況，例如有研究者運用前藥SSK1清除衰老巨噬細胞，或使用CD153肽清除肥胖小鼠脂肪組織中衰老的T 細胞等可用于治療衰老誘發(fā)的感染L3-。此外，有研究顯示，將年輕個體的免疫細胞回輸給衰老個體，可明顯減輕衰老癥狀32]。然而對于衰老個體而言，體內(nèi)細胞多已呈現(xiàn)衰老狀態(tài)，很難從自身獲得年輕細胞，而對于不同個體間進行細胞過繼傳輸，由于供受體間HLA 不同，移植排斥是最大的障礙。因此，我們設想是否可類似臍帶血保存的方式，在個體年輕時保存部分免疫細胞，待老年時再進行回輸，以解決部分因衰老引發(fā)的疾病。

4.3基因干預治療

隨著近年來基因編輯技術的飛速發(fā)展，科學家已開始嘗試運用該技術治療某些疾病，因此我們設想或許也可以通過基因重編輯衰老的免疫細胞，一方面逆轉(zhuǎn)其衰老的狀態(tài)，如增強衰老 T 細胞中 CD28分子表達等；另一方面也可控制 SASP的產(chǎn)生，降低慢性炎癥，例如針對SASP產(chǎn)生相關的信號通路分子，如 NF -kB 、p38/MAPK 、mTOR 和 Notch 等。最近的一項研究顯示，小鼠Erccl基因的缺失，可導致小鼠壽命縮短，進一步檢測發(fā)現(xiàn)體內(nèi)白細胞數(shù)量減少，并且多種免疫細胞具有衰老表現(xiàn)，提示該基因?qū)τ谝种泼庖咚ダ暇哂兄匾饔肹32]，因此通過調(diào)控該基因可用于逆轉(zhuǎn)免疫衰老。

5展望

盡管目前，已有大量的研究開始嘗試運用各種方式干預免疫衰老過程，從而用于防治某些疾病的發(fā)生，然而，多數(shù)研究仍處于實驗階段。在這些研究中，我們還應注意以下問題，例如在以端粒或端粒酶為靶點時，需考慮端粒酶的副作用，例如是否可引起癌變細胞的惡性增殖，加重腫瘤患者的病情，因此應注意治療靶向性，年輕免疫細胞的特異性；在細胞過繼治療時還應考慮細胞存儲條件、經(jīng)濟因素、長期保存能否維持免疫細胞活力、回輸數(shù)量及細胞的有效性、回輸后是否安全，不發(fā)生過度的免疫反應等。在進行基因干預時如何選擇安全的載體遞送、防止脫靶問題及可能存在的倫理問題等。單純補充年輕免疫細胞，或基因改造衰老免疫細胞是否能長期有效維持其作用尚不得而知，其更理想的策略或許是改良“土壤”，包括骨髓、胸腺和淋巴結基質(zhì)細胞，讓這片土地重新生根發(fā)芽，長出茁壯的免疫之樹。

總之，深入了解免疫衰老的發(fā)生機制，不僅可以提高老年人對疫苗接種的敏感性，而且還能更有效設計出衰老相關疾病的防治策略，改善老年人的生活質(zhì)量。

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（2023-02-10收稿）