周玲 曾令聰 黃毅

1遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科 貴州遵義 563000;2遵義市第四人民醫(yī)院

肺炎克雷伯菌屬于革蘭陰性桿菌,是常見(jiàn)的條件致病菌［1］。1986年第一次報(bào)道肺炎克雷伯菌引起肝膿腫伴眼內(nèi)炎［2］后,具有高侵襲力、高毒力肺炎克雷伯菌逐漸被認(rèn)識(shí)。與傳統(tǒng)肺炎克雷伯菌相比,高毒力肺炎克雷伯菌可引起嚴(yán)重的轉(zhuǎn)移性感染,且感染后死亡率高,約為3%～42%［3］?，F(xiàn)報(bào)道我院收治的1例患者并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)分析,以提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病歷資料

患者,男,46歲,因“發(fā)熱、咳嗽、咳痰1周,左眼紅痛伴視力下降3d”于2019年2月11日就診于我院眼科。既往無(wú)糖尿病、肺結(jié)核、急慢性肝疾病史。專(zhuān)科檢查:左眼結(jié)膜混合充血,前房房水混濁,下方見(jiàn)積膿,膿性液平面約2mm,瞳孔區(qū)見(jiàn)纖維素樣滲出物,眼底模糊窺不清,見(jiàn)圖1。2019年2月9日外院血常規(guī)示:白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)24.89×109/L,中性細(xì)胞比率(N)84.4%,血小板(PLT)43.0×109/L。在我院住院期間血常規(guī):WBC 3.9×109～9.4×109/L,N 48%～77.7%,PLT 68×109～181×109/L,超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)<0.5～88.4mg/L,降鈣素原(PLT)0.06～2.77ng/mL,血沉(ESR)57～96mm/h。腹部平掃+增強(qiáng)CT,肝內(nèi)見(jiàn)一囊狀低密度影,大小約6.3cm×5.5cm,CT值約14HU,內(nèi)見(jiàn)分隔(見(jiàn)圖2a);增強(qiáng)掃描邊緣環(huán)形強(qiáng)化,動(dòng)脈期周?chē)螌?shí)質(zhì)見(jiàn)斑片狀異常強(qiáng)化影(見(jiàn)圖2b),考慮肝膿腫。眼眶CT:左側(cè)玻璃體密度不均,可見(jiàn)條索狀密度增高影。左眼外側(cè)壁稍增厚,邊緣不規(guī)則,左眼淚腺較右側(cè)稍大,疑感染性病變,見(jiàn)圖3。胸部CT:雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)狀密度增高影,邊緣模糊,形態(tài)不規(guī)則,部分結(jié)節(jié)并可見(jiàn)小空洞,最大者位于左肺上,見(jiàn)圖4。入院診斷:左眼感染性眼內(nèi)炎(內(nèi)源性);急性肺膿腫(血源性);急性肝膿腫;膿毒血癥。入院第2d行左眼玻璃體腔注藥術(shù),注入萬(wàn)古霉素及頭孢他啶。入院第3d行左眼玻璃體切除+白內(nèi)障超聲乳化摘除術(shù)+玻璃體腔注藥+硅油填充+前房沖洗術(shù),并行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺膿腫引流術(shù),見(jiàn)肝右葉一大小約5.6cm×6.8cm團(tuán)片狀液體密度影,膿液培養(yǎng)出肺炎克雷伯菌。住院期間抗生素使用情況及體溫變化見(jiàn)表1,體溫最高達(dá)40℃,伴畏寒、寒戰(zhàn),三次血培養(yǎng)結(jié)果均為肺炎克雷伯菌感染,藥敏試驗(yàn)顯示敏感藥物氨芐西林/舒巴坦、氨曲南、厄他培南、亞胺培南、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、頭孢吡肟、頭孢曲松、頭孢替坦、環(huán)丙沙星、頭孢呋辛、頭孢他啶、復(fù)方新諾明、左氧氟沙星、美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦;中介藥物為頭孢唑啉。2019年3月14日出院,出院后予莫西沙星0.4g口服,1次/d,療程4周。

表1 患者住院期間體溫波動(dòng)變化及抗生素使用情況

圖1 左眼專(zhuān)科檢查

圖2 腹部平掃+增強(qiáng)CT

圖3 左眼眶CT

圖4 胸部CT

2 討論

2.1高毒力肺炎克雷伯菌的流行病學(xué) 1986年臺(tái)灣學(xué)者Liu等［2］首次報(bào)道社區(qū)健康成人中出現(xiàn)7例無(wú)膽道疾病和膿毒性眼內(nèi)炎而發(fā)生肺炎克雷伯菌侵襲性肝膿腫,有患者還合并腦膜炎、肺炎、前列腺膿腫,根據(jù)臨床表現(xiàn)將其定義為高毒力肺炎克雷伯菌。隨后在韓國(guó)、越南及中國(guó)出現(xiàn)許多類(lèi)似報(bào)道［4］。21世紀(jì)以來(lái),日本、法國(guó)、伊朗、新加坡、埃及、西班牙、英國(guó)、加拿大、澳大利亞、印度、美國(guó)等國(guó)家也逐漸出現(xiàn)高毒力肺炎克雷伯菌相關(guān)報(bào)道［5-8］。

2.2高毒力肺炎克雷伯菌的定義進(jìn)展 距首次報(bào)道高毒力肺炎克雷伯菌已三十余年,但目前對(duì)其尚無(wú)統(tǒng)一的定義。根據(jù)現(xiàn)有資料,大致可分為基于臨床表現(xiàn)的定義、基于表型的定義以及基于生物標(biāo)志物的定義。

2.2.1基于臨床表現(xiàn)的定義 根據(jù)高毒力肺炎克雷伯菌在宿主體內(nèi)造成的感染特征進(jìn)行定義,但不同的學(xué)者對(duì)其具體定義略有不同。Russo等［9］定義高毒力肺炎克雷伯菌標(biāo)準(zhǔn)是具有組織侵襲性感染的臨床綜合征(如肝膿腫及肝外膿腫、眼內(nèi)炎、壞死性筋膜炎)的健康門(mén)診患者標(biāo)本中培養(yǎng)出肺炎克雷伯菌。可結(jié)合臨床特征即是否引起肝膿腫、眼內(nèi)炎、腦膿腫等侵襲性感染,是否具有形成轉(zhuǎn)移擴(kuò)散感染的能力從臨床上推定為高毒力肺炎克雷伯菌感染［3］。

2.2.2基于表型的定義 部分研究者如Guo Y等［10］以高黏液表型定義高毒力肺炎克雷伯菌。高黏液表型通過(guò)拉絲試驗(yàn)進(jìn)行判定,即瓊脂平板上的肺炎克雷伯菌落被接種循環(huán)拉伸,當(dāng)菌株產(chǎn)生長(zhǎng)度>5 mm的黏性線條時(shí),代表高黏液性［9］。Zhang等［11］認(rèn)為僅通過(guò)高黏液表型的拉絲試驗(yàn)定義高毒力肺炎克雷伯菌可能會(huì)使研究產(chǎn)生偏倚,特別是小樣本量的研究中。Russo等研究發(fā)現(xiàn)蠟螟模型不能準(zhǔn)確區(qū)分高毒力肺炎克雷伯菌和經(jīng)典肺炎克雷伯菌［12］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)>30ug/mL的鐵載體產(chǎn)量可用于區(qū)分經(jīng)典肺炎克雷伯菌和高毒力肺炎克雷伯菌,準(zhǔn)確性達(dá)93%［19］。但目前尚無(wú)統(tǒng)一確定表型定義肺炎克雷伯菌。

2.2.3基于生物標(biāo)志物的定義 目前相關(guān)研究表示莢膜血清分型［13］(K1、K2等)和多位點(diǎn)序列分型(ST23、ST65、ST86等)［14］通常與高毒力肺炎克雷伯菌有關(guān),但這些莢膜分型和序列分型也可能不具有賦予高毒力的基因,如K1、K2也在經(jīng)典肺炎克雷伯菌中表達(dá)。高毒力的遺傳決定因素通常存在于毒力質(zhì)粒和染色體可移動(dòng)遺傳元件上,可作為區(qū)分高毒力肺炎克雷伯菌和經(jīng)典肺炎克雷伯菌的生物標(biāo)志物［8］。隨著基因組學(xué)的發(fā)展,高毒力肺炎克雷伯菌株鑒定出毒力質(zhì)粒(pLVPK［15］、pK2044、pVir-CR-hvK4)［16］及整合結(jié)合原件(ICEkp10)［17］等,文獻(xiàn)報(bào)道內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白編碼基因(peg-344)、毒力基因(iroB)、氣桿菌素(iucA)、由質(zhì)粒攜帶的黏液表型調(diào)節(jié)基因A(p-rmpA、p-rmpA2)等毒力基因準(zhǔn)確率>95%［9］。有文獻(xiàn)證明氣桿菌素是高毒力肺炎克雷伯菌株產(chǎn)生的主要鐵載體［18］,研究發(fā)現(xiàn)iucA是iuc操縱子中編碼氣桿菌素的基因之一,將iucA中加入peg-344準(zhǔn)確度可達(dá)98%［9］

2.3本例特點(diǎn) 本例肺炎克雷伯菌侵襲眼、肝、肺3個(gè)部位,血培養(yǎng)及肝膿腫穿刺液培養(yǎng)出肺炎克雷伯菌,雖然未進(jìn)行表型及生物標(biāo)志物測(cè)定,根據(jù)臨床表現(xiàn)可認(rèn)定為高毒力肺炎克雷伯菌。

研究顯示亞洲內(nèi)源性眼內(nèi)炎患者最常見(jiàn)的感染源是肝膿腫［19］。內(nèi)源性眼內(nèi)炎為血流感染引起,文獻(xiàn)報(bào)道內(nèi)源性眼內(nèi)炎患者血培養(yǎng)的陽(yáng)性率可達(dá)56%［20］。本例三次血培養(yǎng)陽(yáng)性,且符合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的內(nèi)源性眼內(nèi)炎的眼部體征［20］,考慮肺炎克雷伯菌內(nèi)源性眼內(nèi)炎可能。本例因眼部癥狀就診,入院考慮內(nèi)源性眼內(nèi)炎,初步給予萬(wàn)古霉素及頭孢他啶全身抗感染及眼內(nèi)治療,在血培養(yǎng)提示肺炎克雷伯菌后及時(shí)調(diào)整相應(yīng)治療方案,在全身應(yīng)用抗生素的同時(shí)進(jìn)行了玻璃體腔內(nèi)注射,并行玻璃體切除術(shù),最終眼內(nèi)炎癥得到有效控制,視力恢復(fù)較滿意。內(nèi)源性眼內(nèi)炎缺乏早期特異性癥狀,易被誤診,誤診率可高達(dá) 16%～50%［21］。因此,臨床工作中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí),做到早診斷、早治療,改善患者預(yù)后。

目前我國(guó)化膿性肝膿腫的主要致病菌為肺炎克雷伯菌,大腸埃希菌已降至第2位［22］。本例肝膿腫穿刺液培養(yǎng)支持病原學(xué)為肺炎克雷伯菌,診斷肺炎克雷伯菌性肝膿腫明確,通過(guò)局部用藥,CT引導(dǎo)下肝膿腫穿刺引流手術(shù),全身使用β內(nèi)酰胺類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)等抗生素,取得了較好療效,但治療過(guò)程中體溫反復(fù)波動(dòng),也提示高毒力肺炎克雷伯菌侵襲力較強(qiáng),盡管對(duì)大部分抗生素敏感,但也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)耐青霉烯類(lèi)抗生素的高毒力肺炎克雷伯菌且致死率高達(dá)100%［16］,毒力與耐藥性的結(jié)合使其可能會(huì)成為未來(lái)的“超級(jí)細(xì)菌”。

本例患者影像學(xué)提示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)、空洞樣改變,排除結(jié)核、腫瘤、真菌感染外,結(jié)合血培養(yǎng)考慮血源性肺炎克雷伯菌侵襲感染。與文獻(xiàn)報(bào)道一致,肺炎克雷伯菌最易侵襲肺、肝、眼等部位。本例首發(fā)表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、發(fā)熱,結(jié)合病情的變化,高度警惕高毒力肺炎克雷伯菌所致。

綜上所述,本例患者臨床表現(xiàn)典型,經(jīng)過(guò)眼科、肝膽外科、呼吸危重科等多學(xué)科聯(lián)合治療,盡早抗感染及手術(shù)治療,達(dá)到了提高患者預(yù)后生存率的目的?？梢钥闯龇窝卓死撞鹧蹆?nèi)炎、肝膿腫、肺膿腫,起病急驟,進(jìn)展迅速,需要臨床工作者早診斷、早治療,以達(dá)到的治療效果。目前有關(guān)高毒力肺炎克雷伯菌定義未達(dá)到共識(shí),需要更多的學(xué)者共同研究,為臨床工作做出貢獻(xiàn)。