范晨晨 劉海霞

唐山市工人醫(yī)院CT室 河北唐山 063000

癌癥是全球人類死亡的主要原因之一［1］。在中國,肺癌居所有腫瘤性疾病死亡率之首,非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占的肺癌80%～85%,包括腺癌、鱗癌等組織學亞型［2］。淋巴結轉(zhuǎn)移是NSCLC常見的轉(zhuǎn)移途徑之一,也是患者術后復發(fā)、轉(zhuǎn)移及死亡的主要原因。有學者把淋巴結短徑>1cm作為診斷淋巴結轉(zhuǎn)移的標準,但腫大的淋巴結可能是非腫瘤病因所致:感染、炎性腫大或自身免疫性原因等,而非腫大的淋巴結也可能成為轉(zhuǎn)移的載體［3-4］,準確判斷淋巴結性質(zhì)及轉(zhuǎn)移情況對于NSCLC患者的TNM分期、治療及預后有很大意義。

臨床上常用于診斷NSCLC胸部淋巴結轉(zhuǎn)移的影像學檢查方法是CT,但近年來逐漸被新興的功能成像技術取代。新興成像技術能夠?qū)⒉≡钚畔⒘炕?得到一系列影像參數(shù),彌補了常規(guī)CT掃描的不足,為NSCIC胸部淋巴結轉(zhuǎn)移的診斷開辟了新的道路［4-5］。本文歸納分析近年來國內(nèi)外文獻對NSCLC的CT特征與胸部淋巴結轉(zhuǎn)移的相關關系研究現(xiàn)狀與進展,綜述如下。

1 淋巴結相關概述、檢查現(xiàn)狀及意義

淋巴結是人體重要的免疫器官,是淋巴系統(tǒng)的重要組成部分,也是接受抗原刺激、產(chǎn)生免疫應答的場所,在人體的分布較均勻。

目前臨床上確診淋巴結轉(zhuǎn)移的常用方法是病理學檢測和影像學檢查。病理學檢測是診斷淋巴結轉(zhuǎn)移的金標準,但為有創(chuàng)性檢查。部分患者由于身體或經(jīng)濟條件所限,無法手術或穿刺以進行病理學檢測;因此,無創(chuàng)的影像學檢查在臨床中被常規(guī)應用且被患者普遍接受。影像學檢查主要包括CT、正電子發(fā)射斷層掃描/計算機斷層掃描(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)、超聲(ultrasound,US)等;此外,縱隔鏡檢查也常被用于淋巴結轉(zhuǎn)移的檢查。文獻報道PET-CT和縱隔鏡檢查淋巴結轉(zhuǎn)移的準確性優(yōu)于CT,但CT無創(chuàng)且價廉,因此在臨床上CT經(jīng)常被用于檢查淋巴結轉(zhuǎn)移［6］。

術前預測淋巴結是否轉(zhuǎn)移具有重要意義,可幫助臨床醫(yī)生判斷是否進行淋巴結清掃及預判結清掃范圍以去除最有可能發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結,同時避免不必要的組織損傷,縮短手術時間,減少出血、淋巴結水腫等手術風險［7］。

2 NSCLC常規(guī)CT征象與胸部淋巴結轉(zhuǎn)移的相關性研究

近年來,隨著對淋巴結研究的不斷深入,基于胸部影像學的NSCLC淋巴結轉(zhuǎn)移的研究已逐漸成為重點。國內(nèi)外學者對胸部淋巴結轉(zhuǎn)移與常規(guī)CT征象之間的相關性進行了大量研究。

2.1CT形態(tài)學指標與胸部淋巴結轉(zhuǎn)移的相關性 有研究表明通過CT形態(tài)學特征可以較準確地預測NSCLC胸部淋巴結的轉(zhuǎn)移情況。CT檢查獲得病灶的圖像信息,通過運用肺結節(jié)分析和圖像后處理技術,可以多維度觀察病灶并獲得全面精確的病灶形態(tài)學信息,從而較準確地預測胸部淋巴結轉(zhuǎn)移,便于臨床醫(yī)生為患者制定適宜的治療方案,提高預后,減少復發(fā)。

2.1.1毛刺征、分葉征 毛刺征、分葉征是病灶的邊緣形態(tài)學特征,其出現(xiàn)代表惡性病變內(nèi)部癌細胞的不同生長方式［8］。毛刺征在影像上顯示為長短不一的纖維性線條影或邊緣放射狀影,為腫瘤組織沿支氣管、血管浸潤生長并牽拉周圍結締組織收縮導致,在惡性腫瘤中多表現(xiàn)為短毛刺,長毛刺多見于良性病灶。分葉征在影像上顯示為邊緣不連續(xù)性圓弧形凹陷,形成深、淺分葉,是腫瘤細胞分化程度不一、生長速度存在差異及瘤體空間阻力形成多個結節(jié)狀融合的綜合表現(xiàn),分葉征象越明顯,病灶惡性程度越高［9-10］。NSCLC病灶的毛刺征、分葉征征象與胸部淋巴結轉(zhuǎn)移率之間存在著一定的相關關系。

有相關研究發(fā)現(xiàn),NSCIC胸部淋巴結轉(zhuǎn)移患者分葉征、毛刺征所占比例均明顯高于無淋巴結轉(zhuǎn)移患者,毛刺征、分葉征與NSCLC胸部淋巴結轉(zhuǎn)移顯著相關［11-12］。而彭晞等［9］研究結果發(fā)現(xiàn)分葉征出現(xiàn)率與胸部淋巴結轉(zhuǎn)移存在一定聯(lián)系,但毛刺征出現(xiàn)率與胸部淋巴結轉(zhuǎn)移無顯著相關性。然而,另有研究表明毛刺征、分葉征均能預測胸部淋巴結轉(zhuǎn)移,與胸部淋巴結轉(zhuǎn)移顯著相關［7,11］。

2.1.2空泡征、空氣支氣管征 空泡征、空氣支氣管征是病灶的內(nèi)部形態(tài)學特征?？张菡饔跋駥W表現(xiàn)為致密腫塊陰影中夾雜含氣空隙,多呈圓形,單發(fā)或多發(fā),病灶內(nèi)直徑小于5.0mm［13］,僅在幾個掃描層面可以見到?？諝庵夤苷魇橇鲈顑?nèi)長條或分支狀空氣樣低密度影,與支氣管相關或與血管伴行出現(xiàn),一般是由于腫瘤細胞呈附壁式生長,細胞腔沒有封閉,管腔依然暢通,支氣管受到病灶瘢痕組織牽拉而擴張或是腔中所遺留的黏液擴張而形成［14］,見于連續(xù)多個掃描層面?？张菡骱涂諝庵夤苷鞫嗵崾静≡類盒缘目赡苄源螅?5］,在良性病變中少見。

有研究表明,原發(fā)NSCLC病灶的空泡征在淋巴結轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組間的轉(zhuǎn)移率無統(tǒng)計學差異,空泡征與胸部淋巴結轉(zhuǎn)移之間無顯著相關性。陳園園等［16］研究發(fā)現(xiàn)空泡征與胸部增大淋巴結(直徑<3cm)回歸分析無相關性。王祥等［7］的研究同樣認為空泡征不能預測胸部淋巴結轉(zhuǎn)移的發(fā)生。空泡征的出現(xiàn)雖然能提示病灶惡性可能性大,但其多見于肺癌的早期;肺癌早期淋巴結轉(zhuǎn)移率較小,故空泡征并不是淋巴結發(fā)生轉(zhuǎn)移的危險因素。大量研究表明,空氣支氣管征是淋巴結轉(zhuǎn)移的高危因素,存在空氣支氣管征征象的NSCLC患者要高度警惕胸部淋巴結轉(zhuǎn)移的發(fā)生［12,17-18］。

2.1.3胸膜凹陷征、血管集束征 胸膜凹陷征、血管集束征是病灶臨近結構改變的形態(tài)學特征。胸膜凹陷征是腫瘤病灶內(nèi)的纖維疤痕牽拉游離狀態(tài)的胸膜形成,與病變浸潤性密切相關,隨著病變侵襲性增加該征象出現(xiàn)率逐漸升高［19］。其形成的病理基礎是由于病灶內(nèi)部纖維化、瘢痕收縮,通過肺的纖維間質(zhì)牽拉游離的臟層胸膜引起凹陷所致［20］。血管集束征是指一根或多根血管穿行于結節(jié)中,或向結節(jié)集中或在腫瘤周圍截斷的表現(xiàn),有血管穿過結節(jié)說明結節(jié)出現(xiàn)了相對獨立的血供,提示結節(jié)有進一步惡化的可能和趨勢［21-22］。其形成的病理基礎是周圍血管代償性增粗以及腫瘤細胞內(nèi)纖維組織增生反應的收縮引起腫瘤內(nèi)血管扭曲、聚集所致［13,23］。

有研究認為胸膜凹陷征與胸部淋巴結轉(zhuǎn)移的發(fā)生具有相關性,而血管集束征則與胸部淋巴結轉(zhuǎn)移不具有相關性［24-25］。然而彭晞等［9］研究表明血管集束征與淋巴結轉(zhuǎn)移率之間有相關性,而胸膜凹陷征與淋巴結轉(zhuǎn)移率之間不具有相關性,與其他相關研究結果不一致。造成這一差異的原因可能是不同研究者的入組患者存在差異、掃描機器型號不同及統(tǒng)計方法不一致等。

NSCLC的CT形態(tài)學特征可以預測胸部淋巴結的轉(zhuǎn)移情況,但由于CT掃描參數(shù)不能完全統(tǒng)一以及受閱片醫(yī)師經(jīng)驗等主觀因素的影響,且不同病變形態(tài)學特征可能存在重疊,NSCLC的CT形態(tài)學特征并不能準確地預測胸部淋巴結轉(zhuǎn)移情況。

2.2CT定量測量指標與胸部淋巴結轉(zhuǎn)移的相關性 CT定量測量指標可以將病灶特征量化,很大程度上降低了醫(yī)師主觀因素的影響,能夠比較客觀地反映病灶的信息,更加準確地預測胸部淋巴結轉(zhuǎn)移。

2.2.1NSCLC病灶大小與胸部淋巴結轉(zhuǎn)移的相關性 NSCLC病灶直徑的大小與淋巴結轉(zhuǎn)移存在著顯著相關性。在一定范圍內(nèi),胸部淋巴結轉(zhuǎn)移的風險會隨著病灶直徑的增大而增加。崔永等［26］研究發(fā)現(xiàn),在直徑≤3cm的NSCLC與胸部淋巴結轉(zhuǎn)移的相關性分析中,腫瘤直徑為2～3cm者發(fā)生轉(zhuǎn)移的幾率明顯增加,與李勝華等［6］研究結果一致,認為在一定范圍內(nèi),腫瘤直徑越大,胸部淋巴結轉(zhuǎn)移率越高。

此外,相關臨床研究還表明病灶直徑不僅與胸部淋巴結轉(zhuǎn)移率呈顯著正相關,也與轉(zhuǎn)移性淋巴結的直徑、數(shù)目存在著一定的正相關關系:病灶直徑越大,轉(zhuǎn)移性淋巴結直徑越大、數(shù)目越多的轉(zhuǎn)移的可能性就越大［27］。因此,病灶直徑較大的NSCLC患者應密切隨訪或盡早手術切除。

唐思詩等［28］采用肺癌的體積來表示病灶的大小,將全部橫斷面的面積相加再乘以重建層厚得到體積,發(fā)生淋巴結轉(zhuǎn)移的陽性組病灶體積大于陰性組,經(jīng)ROC曲線分析得出陽性組病灶體積的最佳臨界值為5.5cm3,曲線下面積(AUC)為0.7,其敏感性及特異性均較高。淋巴結轉(zhuǎn)移發(fā)生率與肺癌病灶體積呈正相關,原因可能是病灶越大,其惡變的可能性越大,因此便具有較強的增殖能力,從而更容易發(fā)生淋巴結轉(zhuǎn)移。相關研究表明,腫瘤的大小是惡性病灶的獨立預測因子,是影響胸內(nèi)淋巴結轉(zhuǎn)移的獨立危險因素,對NSCLC胸內(nèi)淋巴結的轉(zhuǎn)移起著決定性作用,對預測胸部淋巴結轉(zhuǎn)移起著重要作用［29］。

2.2.2NSCLC的密度與胸部淋巴結轉(zhuǎn)移的相關性 NSCLC病灶實性成分越多,其CT密度值越大。相關研究表明純磨玻璃結節(jié)病灶(腫瘤實性成分直徑/腫瘤直徑=0)無胸部淋巴結轉(zhuǎn)移發(fā)生,混合性磨玻璃結節(jié)病灶(0<腫瘤實性成分直徑/腫瘤直徑<1)部分發(fā)生胸部淋巴結轉(zhuǎn)移,實性結節(jié)病灶(腫瘤實性成分直徑/腫瘤直徑=1)發(fā)生胸部淋巴結轉(zhuǎn)移率大于混合性磨玻璃結節(jié)病灶［30］。葉波等［31］研究發(fā)現(xiàn)35例純磨玻璃結節(jié)中無1例發(fā)生淋巴結轉(zhuǎn)移,89例混合性磨玻璃結節(jié)中只有5例發(fā)生轉(zhuǎn)移(6.0%),93例實性結節(jié)共有28例發(fā)生轉(zhuǎn)移(30.1%)。有研究表明病灶的平均CT值與淋巴結轉(zhuǎn)移顯著相關,無淋巴結轉(zhuǎn)移的原發(fā)病灶其CT平均值明顯低于有淋巴結轉(zhuǎn)移原發(fā)病灶［32］。CT平均值越大病灶實性成分越多,越容易發(fā)生淋巴結轉(zhuǎn)移。因此,實性成分越多,CT平均值較大的腫瘤要高度警惕胸部淋巴結轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

3 NSCLC的CT功能性成像在胸部淋巴結轉(zhuǎn)移方面的研究應用

CT功能性成像包括CT增強掃描、多層螺旋CT(Multi-slice spiral computed tomography,MSCT)灌注成像、雙能量CT(dual-energy CT,DECT)成像等。近年來,國內(nèi)外在CT功能性成像診斷NSCLC淋巴結轉(zhuǎn)移方面的研究不斷深入,與常規(guī)CT的NSCLC征象相結合,為臨床更準確地診斷淋巴結轉(zhuǎn)移提供了幫助。

3.1CT增強掃描 CT增強掃描包括動脈期、靜脈期、延遲期三個時期。同層掃描中CT強化最大值與平掃CT值的差值即為增強幅度值(亦稱凈增強程度值),該值可反映病灶的強化程度;以增強幅度值15亨氏單位(Hounsfield unit,HU)作為增強程度的分界值,分為輕度強化(≤15HU)和明顯強化(增強幅度值>15HU)［33］。

有研究認為,腫瘤CT強化程度與淋巴結轉(zhuǎn)移具有相關性。CT增強幅度值在一定程度上反映了組織供血血管的豐富程度,且腫瘤組織中供血血管的豐富程度大于正常組織和良性病灶［34］,血管的形成在腫瘤淋巴結轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著主要作用,因此CT強化程度會提示病灶淋巴結的轉(zhuǎn)移情況［35］。雖然CT強化程度與淋巴結轉(zhuǎn)移間具有相關性,但病灶的強化情況并不是胸部淋巴結轉(zhuǎn)移的獨立危險因素［36］。吳源周等［37］研究結果與上述研究結果存在爭議,其研究認為輕度強化組和明顯強化組在淋巴結轉(zhuǎn)移率上無明顯差別。原因是腫瘤的增強CT值判斷病灶的良惡性尚存在著一定的不確定性,且病灶早期很少發(fā)生淋巴結轉(zhuǎn)移,故CT增強程度與淋巴結轉(zhuǎn)移無相關性。

3.2MSCT灌注成像 MSCT灌注成像可將病灶的圖像信息量化,有效地反映病灶的相關灌注參數(shù):血容量(blood volume,BV)、強化峰值(peak enhancement intensity,PEI)、灌注值(perfusion value,PV)、達峰時間(transit time peak,TTP)、表面通透性(permeability surface,PS)、血流量(Blood flow, BF)、平均通過時間(mean transit time, MTT)等。MSCT灌注成像的參數(shù)變化在一定程度上可以反映腫瘤血流動力學信息,反映腫瘤毛細血管的通透性和血管的密集度,與腫瘤的淋巴結轉(zhuǎn)移密切相關［38］。吳源周［37］、張文堃等［39］研究發(fā)現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移組原發(fā)病灶的PEI和BF值均顯著低于無淋巴結轉(zhuǎn)移組。石海兵等［40］對于BF值的研究結果與前者的研究結果相反,其研究發(fā)現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移組原發(fā)病灶的BF和PS值均明顯高于無淋巴結轉(zhuǎn)移組,進一步繪制ROC曲線圖,得出原發(fā)病灶的BF及PS最佳臨界值為35.437、9.872,診斷敏感度及特異度均較高。BF及PS值預測淋巴結轉(zhuǎn)移的AUC>0.7,均有一定的預測價值,當各取最佳臨界值時,均可獲得最佳預測價值。這主要是由于NSCLC病灶內(nèi)有新的血管生成時,血管過度增生和血管結構異常所致。

由于臨床對于MSCT灌注成像的應用相對較少、普及度相對較低,灌注參數(shù)預測NSCLC淋巴結轉(zhuǎn)移情況的相關研究比較匱乏,且由于觀察者的測量方式、統(tǒng)計方法不同及入組患者數(shù)量的差異等諸多原因,故不同觀察者所得出的PEI、BF、BV、MTT、PS值略有不同。

MSCT灌注成像可以通過無創(chuàng)性方法獲得活體組織的生理功能參數(shù),提供組織血供情況的量化信息,準確地預測淋巴結轉(zhuǎn)移,是未來科研的重要方向。但其需對同一掃描部位反復掃描,輻射劑量相對較高。因此低劑量CT的進一步的開展應用成為可能。

3.3DECT成像 DECT是基于視圖之間的高低壓快速切換掃描來獲得雙能成像數(shù)據(jù),它可以生成單能量圖像、能譜衰減曲線、物質(zhì)分離及有效原子序數(shù)圖［41］,在鑒別肺部疾病淋巴結性質(zhì)、預測胸部淋巴結轉(zhuǎn)移方面有著良好的發(fā)展前景,是近期科研的熱點。DECT成像的基礎是增強對比劑的主要成分碘在組織微血管中的充盈情況,腫瘤內(nèi)的碘含量與血供呈正比,直接反映了腫瘤組織的血供情況。腫瘤組織血供越豐富,腫瘤生長越快,淋巴結轉(zhuǎn)移的可能性越大,故理論上碘含量高的病灶發(fā)生淋巴結轉(zhuǎn)移的幾率越大。常見的能譜分析參數(shù)包括:碘(水)密度值(iodine concentration,IC)、水(碘)密度值(water concentration,WC)、標化碘密度值 (normalized iodine concentration,NIC)、標化水密度值(normalized water concentration,NWC)、能譜曲線斜率、有效原子序數(shù)。

王蘇亮等［42］研究證實在肺癌縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移準確率的比較中,能譜組顯著優(yōu)于常規(guī)CT掃描組。同樣,周以明［43］的研究表明,在常規(guī)CT掃描和能譜CT掃描診斷肺癌淋巴結轉(zhuǎn)移效能的比較中,能譜CT掃描靜脈期能譜曲線斜率及NIC值在診斷臨界值時,其診斷效能優(yōu)于以淋巴結短徑>10mm為臨界值的常規(guī)CT掃描。

相關研究發(fā)現(xiàn)NSCLC無淋巴結轉(zhuǎn)移患者IC、NIC、能譜曲線斜率均低于有淋巴結轉(zhuǎn)移患者［44］。相較于碘濃度,用NIC值判斷肺癌淋巴結轉(zhuǎn)移情況可以減小因患者個體化差異造成的誤差,能更加真實地反映病灶的真實情況［45］。鄧東等［46］通過ROC曲線分析得出,當NIC≤0.14135mg/dL時,強烈提示原發(fā)病灶發(fā)生了淋巴結轉(zhuǎn)移,具有較高的敏感度、特異度及符合率。

動、靜脈期能譜參數(shù)(IC值、NIC值、有效原子序數(shù)及能譜曲線斜率)均對淋巴結轉(zhuǎn)移診斷具有一定意義［47］。其中,發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結與未發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結動、靜脈期NIC值具有顯著差異,淋巴結轉(zhuǎn)移組的動、靜脈期NIC值均低于非轉(zhuǎn)移組。由于靜脈期的掃描時間晚于動脈期,碘劑在病灶內(nèi)的分布更加均勻,且更加接近強化峰值,所以靜脈期NIC值能更加準確地預測淋巴結轉(zhuǎn)移。孫亞娟等［48］研究得出NSCLC縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移靜脈期NIC值的最佳閾值為52.45%,AUC為0.908,診斷的敏感性和特異度為80.4%,這些參數(shù)均較高。轉(zhuǎn)移性淋巴結與非轉(zhuǎn)移性淋巴結在血供豐富程度方面同樣存在差異,對比劑中的碘劑對于兩者的區(qū)分起著重要的作用。病理結果多提示非轉(zhuǎn)移性淋巴結為反應增生性淋巴結,其炎性細胞及免疫因子增多,淋巴結受調(diào)控因子刺激血管增生,血管數(shù)量增加,血供豐富,故非轉(zhuǎn)移性淋巴結NIC值偏高。轉(zhuǎn)移淋巴結雖然同樣血供豐富,但容易發(fā)生液化壞死,故血供豐富程度低于非轉(zhuǎn)移性淋巴結,NIC值偏低。

能譜曲線的形狀類似且走形一致高度提示為同源性物質(zhì),具有相同或類似的病理類型。轉(zhuǎn)移性淋巴結和原發(fā)病灶的能譜曲線走形基本一致,兩者能譜曲線斜率比較也無顯著差異,說明淋巴結是由原發(fā)病灶轉(zhuǎn)移而來,兩者是同源性物質(zhì);非轉(zhuǎn)移性淋巴結和原發(fā)病灶能譜曲線走形不一致,兩者能譜曲線斜率比較差異顯著,說明該淋巴結不是由原發(fā)病灶轉(zhuǎn)移而來,兩者是非同源性物質(zhì)。

相關研究表明原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移性淋巴結和非轉(zhuǎn)移性淋巴結的能譜曲線斜率在淋巴結轉(zhuǎn)移情況的診斷方面具有重要意義［49］。轉(zhuǎn)移性淋巴結與原發(fā)病灶能譜曲線斜率的比值一般小于非轉(zhuǎn)移性淋巴結與原發(fā)病灶的比值。有研究采用ROC曲線分析確定淋巴結轉(zhuǎn)移能譜曲線斜率的最佳閾值為1.15,AUC為0.88,淋巴結與原發(fā)病灶的比值<1.15時,證明該淋巴結為轉(zhuǎn)移性淋巴結,反之,為非轉(zhuǎn)移性淋巴結［50］。通過DECT能譜曲線的同源性分析可以將圖像信息量化,彌補了常規(guī)CT僅依賴淋巴結形態(tài)學特點診斷的不足,更好地從數(shù)值上客觀地為臨床治療方案的制定提供影像學幫助。但是,能譜CT仍處于初步應用階段,國內(nèi)外對其研究仍比較匱乏,有待進一步研究。

綜上所述,采用NSCLC的CT形態(tài)學指標和定量測量指標有助于對淋巴結轉(zhuǎn)移的判定,對于臨床選擇更優(yōu)化的治療方案以及患者預后情況的評估有很大的幫助。但是目前無論是CT形態(tài)學特征還是定量測量指標都尚未達成統(tǒng)一的測量標準。CT功能成像中新興的掃描技術逐漸被廣泛應用于臨床,在術前預測淋巴結轉(zhuǎn)移方面有著很好的發(fā)展前景。