汪 玲,劉彩霞

肺癌是目前全球常見的惡性腫瘤之一,我國肺癌的發(fā)病率和病死率均高居惡性腫瘤之首,嚴重危害人民健康[1]。新輔助免疫治療通過術前激活病人體內的先天性免疫和特異性免疫系統(tǒng),誘導腫瘤浸潤免疫細胞發(fā)揮作用,直接殺傷病人體內腫瘤細胞,降低腫瘤分期,提高病人機體免疫功能及生存率,進而使病人獲得更明顯、更持久的療效,達到長期生存獲益。肺癌病人術后應用新輔助免疫治療有助于防止疾病復發(fā)[2-7]。手術聯(lián)合新輔助免疫治療方案為肺癌治療開啟了新篇章,但免疫治療也會產(chǎn)生差異性[8],如何將手術聯(lián)合新輔助免疫治療的獲益最大化是我們目前的挑戰(zhàn)。本研究采用CiteSpace 6.1.R4軟件對Web of Science數(shù)據(jù)庫2000—2022年肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療的文獻進行可視化分析,為今后肺癌的相關治療進行更深層次的研究提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

檢索Web of Science數(shù)據(jù)庫中關于肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療的相關文獻,檢索時段為2000年1月1日—2022年12月4日,英文主題詞檢索策略為(“pulmonary cancer” OR “l(fā)ung neoplasm”,“l(fā)ung cancer” OR “small cell lung cancer” OR “non-small cell lung cancer”,“SCLC” OR “NSCLC”) AND (“l(fā)obectomy” OR “pulmonary lobectomy” OR “radical resection” OR “surgery”) AND (“immune checkpoint inhibitor” OR “immunotherapy”)。經(jīng)人工分析文獻內容,剔除文摘、重復發(fā)表的文獻、與主題無關的文獻、會議摘要、科普宣傳等。

1.2 數(shù)據(jù)分析

運用CiteSpace 6.1.R4軟件對肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療的研究力量、熱點及前沿進行可視化分析。設置分析時間為2000—2022年,繪制國家合作圖譜、文獻共被引圖譜、關鍵詞共現(xiàn)圖譜、共被引聚類標簽的時間軸視圖。

2 結果

2.1 研究文獻基本概況

經(jīng)人工分析篩選、剔除與主題不相關的文獻,利用CiteSpace 6.1.R4軟件剔除重復文獻,最終納入280篇。Web of Science數(shù)據(jù)庫顯示肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療相關文獻最早發(fā)表于2009年,此后緩慢增加,從2019年起發(fā)文量增加趨勢顯著,呈快速增長態(tài)勢,2022年年發(fā)文量高達92篇,結果見圖1。

圖1 2000—2022年肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療研究發(fā)文量趨勢

2.2 研究國別圖譜分析

CiteSpace能將不同國家關于肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療研究文獻的數(shù)量以年輪形式直觀地展示,如圖2所示圓圈節(jié)點的大小代表國家的發(fā)文量。關于肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療發(fā)文量排名前5位的國家為PEOPLES R CHINA(中國)、USA(美國)、JAPAN(日本)、ITALY(意大利)、SPAIN(西班牙),其中中國的發(fā)文量高于其他國家,對于手術聯(lián)合免疫治療的關注度最高。節(jié)點之間連線的顏色代表了各國初始合作時間,連線的數(shù)量代表了與之合作的國家數(shù)量?？傮w而言,對于肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療的研究各國之間的連線較稀疏,且偏暖色,深色連線較少,說明各國之間合作較少,開始合作時間較晚。美國的中心性為0.44,而我國的中心性為0.29,說明美國在肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療的研究中仍占據(jù)著重要地位。

圖2 2000—2022年肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療發(fā)文國家合作關系網(wǎng)絡圖

2.3 共被引文獻圖譜分析

共被引文獻表明其在相關領域內具有重要影響,圖3是共被引文獻的可視化圖譜,引用次數(shù)最多的6篇文獻[9-14]均是臨床研究。被引量最高的6篇文獻對單抗治療(帕博利珠單抗、阿替利珠單抗)或者新輔助免疫治療聯(lián)合化療治療可切除非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的關注度最高,此外研究者關注免疫抑制分子、肺癌的TNM分期(tumor node metastasis classification)等方面的研究主題,主要發(fā)表于NEWENGLJMED、LANCETONCOL等高水平雜志,代表了當下的主要研究方向,引領且推動了該領域的進一步研究。

2.4 研究的關鍵詞共現(xiàn)圖譜分析

關鍵詞共現(xiàn)是對當前研究問題的集中表達,描述研究的前沿[15]。肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療研究關鍵詞集中于肺癌(lung cancer)、免疫治療(immunotherapy)、手術(surgery)、新輔助治療(neoadjuvant therapy)、免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor)、化學療法(chemotherapy)、肺切除(lung resection)、程序性死亡蛋白-1(pd-1)等,結果見圖4。圖5顯示,癌癥(cancer/testis antigen)、局部淋巴結的淋巴細胞(regional lymph node lymphocyte)、調節(jié)性T細胞(regulatory t cell)、免疫逃逸機制(immune escape mechanism)突現(xiàn)強度較強。

圖4 2000—2022年肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療的關鍵詞共現(xiàn)圖

圖5 2000—2022年肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療的關鍵詞突現(xiàn)圖

2.5 研究共被引聚類標簽的時間軸視圖分析

X軸為關鍵詞所在年份,Y軸為關鍵詞所屬聚類標簽,將同一聚類中的關鍵詞按照時間順序排列在同一時間線上,得到研究共被引聚類標簽的時間軸視圖,見圖6。按10個聚類出現(xiàn)的先后順序可將肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療研究趨勢大致分為3個階段。第一階段:#0聚類——肺葉切除(lobectomy)、#1聚類——免疫治療(immunotherapy),關于此類研究出現(xiàn)的時間最早、持續(xù)時間長且與其他聚類聯(lián)系緊密,主要關注于肺癌的手術治療和免疫治療等治療方法。第二階段:#2聚類——納武利尤單抗(nivolumab)、#3聚類——化學療法(chemotherapy)、#4聚類——生存率(survival)、#5聚類——程序性死亡蛋白配體-1(pd-l1)、#6聚類——生物標志物(biomarker)、#7聚類——化學免疫治療(chemoimmunotherapy)、#8聚類——免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor),此階段對肺癌免疫治療的各個方面的關注度相繼出現(xiàn),對肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療進行了更深層次的研究。第三階段:#9聚類——篩查(screening),此階段肺癌篩查的相關研究開始萌芽。相對于其他聚類熱度,關于肺癌篩查出現(xiàn)的時間較晚。

圖6 2000—2022年肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療研究文獻共被引聚類時間軸視圖

3 討論

3.1 研究文獻、國別分析

2019—2022年肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療相關文獻年發(fā)文量呈快速增長趨勢,說明對此領域關注度越來越高,未來此領域的研究依然呈增長態(tài)勢。我國發(fā)文量高于其他國家,但連線較稀疏且偏暖色,說明與他國的聯(lián)系較少,這是目前各國普遍存在的問題。美國的中心性高于其他國家,具有較高的學術影響力,日后開展肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療相關研究時可加強與美國等國的合作。

3.2 共被引文獻分析

引用較多的文獻是關于單抗治療或者新輔助免疫治療聯(lián)合化療治療可切除非小細胞肺癌方面的文獻,其中對于單抗的研究文獻引用較多。研究顯示不良事件通常與培美曲塞和鉑類藥物的化療方案相關,與帕博利珠單抗無關[12]。與聯(lián)合化療相比,帕博利珠單抗能減少不良事件的發(fā)生和提高生存率[11],說明開展肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療需依賴于免疫治療更深層次的研究結果,新輔助療法是一個相對較新的領域,需要我們更多地研究[16]。日后研究者可多關注和開展免疫檢查點抑制劑、生物標志物、新輔助免疫治療臨床試驗、新輔助免疫聯(lián)合手術治療等相關研究。

3.3 研究熱點前沿分析和未來趨勢

肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療研究熱點集中于肺癌、免疫治療、手術、新輔助治療、免疫檢查點抑制劑、化學療法、肺切除、程序性死亡蛋白-1等方面。目前,美國臨床腫瘤學會、歐洲腫瘤內科學會、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡和日本肺癌協(xié)會等制定的指南指出[17-18]:Ⅰ期、Ⅱ期NSCLC采用根治性手術治療;Ⅲ期NSCLC通常采用多模式方法治療,包括手術、化療和放療;Ⅳ期或復發(fā)性NSCLC病人接受全身藥物治療,包括化療和免疫檢查點抑制劑治療。

隨著多學科診療模式的開展、微創(chuàng)技術的改進和快速康復的實施,以病人為中心的多學科討論為肺癌病人提供了新型治療方式,包括免疫檢查點抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合化療、立體定向放療和靶向全身治療,為手術切除NSCLC的治愈提供最佳機會。雖然化療和放療在肺癌的管理中發(fā)揮作用,但針對早期和局部晚期肺癌病人,手術治療仍然是治療肺癌的重要方式,最近免疫療法、靶向治療、預測性生物標志物的發(fā)展改善了可手術NSCLC病人的生存結果[19]。免疫治療中程序性死亡蛋白-1抑制劑或程序性死亡蛋白配體-1抑制劑可以激活病人自身的免疫系統(tǒng),使腫瘤特異性T細胞更好地識別和消除癌細胞和腫瘤組織。與化療和靶向藥物相比,免疫治療的最大特點不是利用抑制劑將癌細胞本身消滅,而是通過宿主的免疫反應殺死癌細胞,從而使病人自身的免疫功能恢復正常[20]。未來研究方向重點關注Ⅰ～Ⅳ期NSCLC手術治療的適應證、多模式治療肺癌方法以及相關護理措施。

3.4 研究的局限性

本研究對肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療研究的可視化分析存在一定的局限性:由于CiteSpace軟件自身的限制,本研究數(shù)據(jù)僅來源于Web of Science數(shù)據(jù)庫,未對PubMed等數(shù)據(jù)庫進行檢索分析。

4 小結

本研究采用文獻計量學方法呈現(xiàn)了2000—2022年肺癌手術聯(lián)合新輔助免疫治療的研究熱點,研究結果可為此領域研究方向提供參考。新輔助免疫治療和靶向治療徹底改變了肺癌的治療方式,而關于免疫檢查點抑制劑、預測性生物標志物、新輔助免疫治療臨床試驗、新輔助治療最佳聯(lián)合方法、免疫治療需求等方面的問題仍需更多研究來解決,以此在肺癌治療領域實現(xiàn)精準醫(yī)學,提高肺癌病人術后生存率,提高病人的生活質量。