楊嘉怡,楊耀芳,陸海峰,李榮,張琳, 趙恒昱

(1上海市閔行區(qū)浦錦社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心藥劑科,上海 201112; 2復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院藥劑科,上海 200240)

眩暈是人體對(duì)空間定向感覺異常為主要臨床表現(xiàn)的平衡感覺障礙性疾病,在老年人中常突然發(fā)作,伴有潛在危險(xiǎn)性,因此眩暈也被認(rèn)為與年齡(衰老)相關(guān)。年齡≥70歲人群心腦血管病的發(fā)病率為70%[1]。鑒于眩暈與心腦血管病常共存于老年人中,但目前對(duì)老年眩暈合并心腦血管病關(guān)系的研究相對(duì)較少,尤其是老年眩暈合并心腦血管病的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本文就老年眩暈合并心腦血管病的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、發(fā)病的相關(guān)機(jī)制及用藥選擇方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 老年眩暈的流行病學(xué)

目前,老年眩暈合并心腦血管病呈上升趨勢(shì)。既往研究顯示,眩暈在≥60歲和≥80歲人群的患病率分別為30%和50%[2,3]。上海市某醫(yī)院確診424例眩暈患者中20.5%(87/424)為血管性眩暈[4]。安徽省某市級(jí)醫(yī)院診治400例眩暈患者,其中眩暈合并高血壓患者為39.5%(158/400)[5]。西安市某醫(yī)院調(diào)查843例腦卒中患者,其中合并冠心病患者414例中37.9%(157/414)發(fā)生眩暈[6]。

2 老年眩暈的病因

老年眩暈的病因不同,疾病譜復(fù)雜,病程遷延。后循環(huán)缺血性眩暈是老年人群高發(fā)病,多因血液黏度增高、動(dòng)脈粥樣硬化等導(dǎo)致腦后循環(huán)供血不足而引起[7]。血管病變是眩暈發(fā)生的常見病因之一,即血管源性眩暈,該眩暈在我國(guó)常見于老年人,主要病因?yàn)槿毖宰渲信c出血性卒中。缺血性卒中包括腦梗死與短暫性腦缺血發(fā)作,常見病因?yàn)樾脑葱运ㄈ?、?dòng)脈粥樣硬化等。出血性卒中包括自發(fā)性顱內(nèi)出血,常見病因?yàn)楦哐獕?蛛網(wǎng)膜下腔出血的常見病因?yàn)轱B內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂等[4,8]。

2.1 血管病變

血管狹窄是指腦部動(dòng)脈及顱內(nèi)血管主干上的病變,呈現(xiàn)椎基底動(dòng)脈狹窄的“血管特點(diǎn)”;椎基底動(dòng)脈延長(zhǎng)擴(kuò)張癥(vertebrobasilar dolichoectasia,VBD)患者表現(xiàn)為基底動(dòng)脈/椎動(dòng)脈擴(kuò)張、延長(zhǎng)和扭曲的“血管特征”;椎動(dòng)脈優(yōu)勢(shì)(vertebral artery dominance,VAD)是指一側(cè)椎動(dòng)脈直徑大于對(duì)側(cè)0.3mm的“血管現(xiàn)象”;logistic回歸分析顯示VAD是VBD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,也是老年眩暈的血管因素[9]。動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是一種嚴(yán)重的慢性動(dòng)脈炎癥性疾病,隨著研究的深入,逐漸認(rèn)識(shí)到表觀遺傳學(xué)在此類疾病中的作用;表觀遺傳調(diào)控的主要機(jī)制包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA,這三種機(jī)制與AS之間的關(guān)系密切,通過靶向性調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞,在DNA序列不變的情況下基因表達(dá)發(fā)生的可遺傳性改變,導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的形成[10]。由于動(dòng)脈硬化、斑塊的沉積,加劇了細(xì)胞缺氧、缺血性損傷,進(jìn)而加重了患者眩暈。

2.2 血管內(nèi)皮功能障礙

血管內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志[11],是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[12,13]。研究顯示老年眩暈患者的內(nèi)皮功能紊亂,檢測(cè)內(nèi)皮素-1(endothelin,ET-1)水平升高,一氧化氮(nitric oxide,NO)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGPP)水平降低,其中ET-1是血管收縮因子,NO是血管舒張因子,CGPP是血管活性肽。與此同時(shí),由于血管內(nèi)皮細(xì)胞受損會(huì)增加促凝蛋白[血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)]的合成,釋放具有抗凝活性的血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin,TM),鑒于上述血管內(nèi)皮依賴性舒縮功能的失衡及抗凝促凝功能失調(diào)與動(dòng)脈硬化有關(guān),動(dòng)脈硬化程度越高,眩暈程度越重[7]。

2.3 血流動(dòng)力學(xué)改變

后循環(huán)缺血性眩暈患者經(jīng)顱多普勒超聲(trans-cranial Doppler,TCD)檢測(cè)椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈的平均血流速度,記錄椎基底動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),結(jié)果呈現(xiàn)緩慢型流速,單側(cè)椎動(dòng)脈流速<40cm/s,基底動(dòng)脈流速<50cm/s,表明顱內(nèi)動(dòng)脈血管狹窄,血流動(dòng)力學(xué)的改變而導(dǎo)致腦部血流減少,伴隨缺血缺氧而誘發(fā)眩暈[7]。

3 老年眩暈的危險(xiǎn)因素

3.1 年齡

年齡是老年眩暈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,眩暈的發(fā)病率隨增齡而增加[14]。一項(xiàng)眩暈合并高血壓的調(diào)查發(fā)現(xiàn),其中眩暈合并高血壓患者為高血壓組(男性59例、女性99例),眩暈不合并高血壓患者為血壓正常組(男性99例,女性143例),2組性別比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;高血壓組平均年齡(65.73±10.64)歲,血壓正常組(56.27±12.82)歲,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);統(tǒng)計(jì)高血壓組住院時(shí)間為(4.71±2.48)d,較血壓正常組[(3.97±1.71)d]明顯延長(zhǎng)(P<0.05),由此說明,增齡是眩暈合并高血壓的危險(xiǎn)因素[5]。另一項(xiàng)關(guān)于3356例眩暈患者的調(diào)查分析發(fā)現(xiàn),將≥65歲界定為老年患者(37.4%,1255/3356),<65歲為非老年患者(62.6%,2101/3356),≥65歲后循環(huán)缺血眩暈患者比例為12.8%(161/1255),非老年患者僅為2.5%(52/2101),由此可見,老年患者后循環(huán)缺血眩暈比例高于非老年患者[14]。

3.2 共存疾病

共病,是指同一個(gè)體同時(shí)患有兩種或以上慢性疾病,其中高血壓、冠心病及心房顫動(dòng)等是老年共病最常見的疾病,這些疾病可能導(dǎo)致老年人出現(xiàn)眩暈;反過來,眩暈的老年人又容易合并心腦血管病。雖然這兩個(gè)是完全不同的概念,但是眩暈和心腦血管病在很大程度上是相互重疊的,因此兩者間的相互作用將導(dǎo)致惡性循環(huán)。有研究分析81例眩暈合并急性缺血性卒中患者,其中高血壓67例(82.7%)、冠心病18例(22.2%)、心房顫動(dòng)16例(19.8%)、高同型半胱氨酸血癥41例(50.6%)、短暫性腦缺血發(fā)作病史15例(18.5%)、吸煙24例(29.6%)、飲酒17例(21.0%);結(jié)果表明,50例(61.7%)患者有≥3項(xiàng)疾病/血管性危險(xiǎn)因素,73例(90.1%)患者有≥2項(xiàng)疾病/血管性危險(xiǎn)因素;并認(rèn)為眩暈合并缺血性卒中的發(fā)病機(jī)制主要為大動(dòng)脈粥樣硬化和心源性栓塞所致[15]。

4 老年眩暈與心腦血管病的關(guān)系及相互作用機(jī)制

4.1 高血壓

老年眩暈合并高血壓存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián),反復(fù)眩暈及動(dòng)脈壓升高而造成心腦血管綜合征(心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、腦出血等),具有致殘、致死風(fēng)險(xiǎn)[16],其機(jī)制是持續(xù)高血壓,促使動(dòng)脈硬化,減少椎基底動(dòng)脈供血,久而久之會(huì)導(dǎo)致后循環(huán)短暫性腦缺血發(fā)作且危及生命[6]。血壓晨峰(morning blood pressure peak, MBPP)是晨間血壓急劇升高,老年人因冠狀動(dòng)脈血管壁彈力下降,血壓升高更明顯。MBPP現(xiàn)象促使血流對(duì)冠狀動(dòng)脈血管壁剪切力增加,刺激機(jī)體血清可溶性血管黏附因子1(soluble vascular adhesion factor, sVCAME-1)異常表達(dá),黏附于冠狀動(dòng)脈血管的內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成;干擾素-γ(interferon,INF-γ)是介導(dǎo)多種致炎因子相互作用的促炎因子,促使動(dòng)脈粥樣硬化。多元回歸分析顯示,sVCAME-1、INF-γ和MBPP均是老年高血壓合并冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,更易誘發(fā)眩暈[17]。

4.2 腦卒中

腦卒中在全球已面臨殘疾、死亡率逐年升高的趨勢(shì),且幸存患者約50%～80%存在多種功能障礙[18]。有研究發(fā)現(xiàn),以眩暈為首發(fā)癥狀的急性缺血性卒中患者,結(jié)合影像學(xué)特征,其發(fā)病機(jī)制可概括為大動(dòng)脈粥樣硬化和心源性栓塞[15]。有研究探尋了腦卒中發(fā)病前眩暈癥狀的危險(xiǎn)因素,發(fā)現(xiàn)吸煙影響內(nèi)皮細(xì)胞功能,加速血小板活化,升高纖維蛋白原水平,促使血栓形成[19];高血壓與高血脂會(huì)增加血液的黏稠度,使得脂質(zhì)易沉積于血管壁,隨著血流速度的降低,導(dǎo)致腦部供血不足[4,7],這些因素與腦卒中患者發(fā)生眩暈密切相關(guān)[20]。研究表明,腦缺血時(shí)可釋放中樞神經(jīng)特異性蛋白(central nerve specific protein, S100-β),其水平高低則反映腦缺血的嚴(yán)重程度;超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)的活性下降,預(yù)示機(jī)體清除氧自由基的能力降低,是誘發(fā)缺血性腦血管病的危險(xiǎn)因素;白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL6)水平升高,產(chǎn)生炎癥反應(yīng),介導(dǎo)了動(dòng)脈硬化斑塊破裂/血管重塑,致使血管管徑狹窄,引發(fā)腦缺血,顯示了這些血清學(xué)指標(biāo)異常與腦卒中后眩暈可能相關(guān)[21]。

4.3 冠心病

冠心病是指冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞,是老年人常見的慢性心血管疾病,已成為世界范圍內(nèi)最常見的死因之一[22]。高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病等患者常因冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction, CMD)導(dǎo)致心肌梗死、腦卒中等心腦血管事件,且合并/誘發(fā)眩暈。研究證實(shí),冠狀動(dòng)脈微血管結(jié)構(gòu)/功能異常,也會(huì)造成NO產(chǎn)生和釋放異常,從而打破血管內(nèi)皮功能的平衡,影響血管收縮與舒張;長(zhǎng)期的脂代謝障礙、心室重塑及心肌缺血使得斑塊碎片/微栓子脫落,致微血管栓塞,這也表明CMD與老年眩暈之間存在關(guān)聯(lián)[7,23]。

4.4 心房顫動(dòng)

反復(fù)眩暈是心房顫動(dòng)合并后循環(huán)缺血的主要臨床癥狀之一,心房顫動(dòng)極易引發(fā)心源性栓塞等心腦血管疾病,危及生命[15]。調(diào)查發(fā)現(xiàn),516例心房顫動(dòng)患者,年齡81～91歲,合并常見疾病有高血壓(91.7%)、冠狀動(dòng)脈疾病(53.9%)、糖尿病(28.7%)、心力衰竭(20.4%)、心肌病(4.1%)等[24],這些合并相關(guān)疾病的高齡心房顫動(dòng)患者更易形成心房附壁血栓,血栓脫落導(dǎo)致心源性栓塞,且急性缺血性腦卒中合并心房顫動(dòng)患者應(yīng)警惕眩暈可能是再梗死的信號(hào)[15,21]。

5 藥物治療

不同病因引起的眩暈,不可盲目統(tǒng)一治療,應(yīng)采取不同的用藥方案,才能有效緩解眩暈癥狀,否則會(huì)加重原發(fā)病、心腦血管病、跌倒等風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生率。

5.1 倍他司汀

倍他司汀是一種新型組胺H1受體的弱激動(dòng)劑,也是H3受體的強(qiáng)拮抗劑。組胺H1受體可耦聯(lián)磷酸肌醇通路,開放Ca2+通道,解除血管痙攣,增加血流量,改善椎基底動(dòng)脈供血不足導(dǎo)致的眩暈癥狀。通過降低同型半胱氨酸、腫瘤壞死因子α、ET-1、S100-β水平,升高NO、CGRP水平,可抑制炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮細(xì)胞損傷,改善血液循環(huán),恢復(fù)腦部血供,可用于治療缺血性心腦血管疾病及高血壓所致的眩暈[7]。

5.2 丁苯酞

陸續(xù)有證據(jù)表明,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的丁苯酞不僅具有保護(hù)心腦血管、抗血小板作用,還能改善血管內(nèi)皮功能,有效減少眩暈患者心腦血管事件的發(fā)生。有研究表明,丁苯酞通過上調(diào)CGRP表達(dá),下調(diào)TM、vWF及ET-1表達(dá),改善血管內(nèi)皮功能。臨床應(yīng)用已證實(shí)了丁苯酞在老年眩暈合并心腦血管病治療中的療效和安全性[25]。

5.3 鈣通道阻滯劑

以氟桂利嗪、尼莫地平為代表的鈣通道阻滯劑對(duì)眩暈合并心腦血管病患者有益。分析其可能原因:(1)該類藥物可通過血腦屏障,拮抗Ca2+內(nèi)流,防止出現(xiàn)Ca2+超載,增加血流量,改善眩暈;(2)控制Ca2+通道開放,拮抗Ca2+進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞,防止/緩解心腦血管痙攣導(dǎo)致的血管口徑狹窄/變小。關(guān)于用藥選擇,需結(jié)合老年血管性眩暈合并高血壓、冠心病等各自病癥,正確遴選該類藥物,進(jìn)行個(gè)體化治療[26]。

5.4 前列地爾

前列地爾的活性成分是前列腺素E(prostaglandin,PGE),其作用于PGE受體,可維持血管穩(wěn)態(tài)和血管重塑。研究發(fā)現(xiàn),前列地爾具有擴(kuò)張微血管口徑,增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子含量,從而改善缺血、缺氧,促進(jìn)血液循環(huán)發(fā)揮靶向性的優(yōu)勢(shì)[27]。前列地爾可明顯擴(kuò)張病變后狹窄血管,改善心腦血管微循環(huán)障礙,可用于治療老年眩暈合并心腦血管病。

5.5 他汀類

預(yù)計(jì)2012年至2030年與卒中相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用的總額將從71.55億美元增至183.13億美元[28]。目前他汀類藥物作為抗動(dòng)脈粥樣硬化的一線藥物,具有比較全面的調(diào)脂作用,能有效防治心腦血管事件[29]。他汀類藥物可降低膽固醇水平和抑制脂質(zhì)浸潤(rùn)及泡沫細(xì)胞的形成,從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化,通過抑制心肌血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的表達(dá),減輕心臟收縮性應(yīng)激反應(yīng),延緩心室重構(gòu),改善患者心肌功能;通過減輕炎癥反應(yīng)及抗氧化作用,保護(hù)內(nèi)皮功能和微血管功能。為此,強(qiáng)化他汀治療合并多重危險(xiǎn)因素的老年眩暈患者,可降低遠(yuǎn)期預(yù)后的心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

5.6 新型口服抗凝藥物

對(duì)“眩暈-心房顫動(dòng)”患者,錨定“心房顫動(dòng)”采取抗凝對(duì)策,阻止向心源性栓塞及卒中演變;通過抗凝藥物治療原發(fā)病誘發(fā)眩暈等并發(fā)癥,防止缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。為此,對(duì)急性缺血性腦卒中合并心房顫動(dòng)患者,啟用新型口服抗凝劑利伐沙班的最佳治療時(shí)機(jī)為3～14d[30],選用偏低劑量的利伐沙班(10mg)是臨床獲益/安全的劑量[31]。一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示,59751例心房顫動(dòng)患者服用新型口服抗凝藥物如達(dá)比加群酯、阿哌沙班等,能有效預(yù)防房顫患者發(fā)生血栓栓塞[32]。但必須考慮老年人常合并多器官功能下降,充分評(píng)估缺血及出血風(fēng)險(xiǎn),制定個(gè)體化治療方案,減少眩暈發(fā)生頻率顯得至關(guān)重要。

綜上,老年眩暈合并心腦血管病是多種原因、多種機(jī)制共同參與的復(fù)雜病癥,老年人常同時(shí)出現(xiàn)眩暈與心腦血管病。眩暈與心腦血管有共同的危險(xiǎn)因素,且互為危險(xiǎn)因素,當(dāng)二者并存時(shí),會(huì)進(jìn)一步加速組織器官的損害。為此,醫(yī)師在臨床決策上更需要進(jìn)行多方面的權(quán)衡與考量,多角度分析疾病的病因和演變過程,踐行綜合治療策略。