趙玉紅　顏蕾　寧思思　史嘉煒　顧婷婷

【摘要】? 達(dá)格列凈是最早引進(jìn)我國(guó)的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor，SGLT-2i）類藥物之一，作為新型口服降糖藥，除降低血糖、控制血壓、減輕體重外，在延緩腎臟疾病進(jìn)展及降低慢性心力衰竭住院率及死亡風(fēng)險(xiǎn)等方面也有一定作用，且作為我國(guó)第一個(gè)獲批用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（reduced ejection fraction of heart failure，HFrEF）的SGLT-2抑制劑類藥物，目前已收獲良好的臨床療效及經(jīng)濟(jì)效益。但因其在我國(guó)上市時(shí)間較短，關(guān)于不良反應(yīng)及用藥安全性仍缺乏大量研究數(shù)據(jù)支持，從藥物研發(fā)至其上市使用的整個(gè)環(huán)節(jié)，藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)貫穿始終。因此，對(duì)于藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及不良事件的報(bào)道可為藥物安全管理和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供有力證據(jù)?，F(xiàn)對(duì)上海市長(zhǎng)寧區(qū)天山中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科收集的1例服用達(dá)格列凈致尿路感染的病例進(jìn)行總結(jié)，并結(jié)合近年最新研究文獻(xiàn)展開(kāi)分析，以期為臨床用藥提供有價(jià)值的參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】? 達(dá)格列凈；尿路感染；藥物不良反應(yīng)；病例報(bào)告

A case report of urinary tract infection caused by taking Dapagliflozin

Zhao Yuhong， Yan Lei， Ning Sisi， et al. The Changning District Tianshan Hospital of Traditional Chinese Medicine of Shanghai City，Shanghai? ? 200051

【Abstract】? Dapagliflozin is one of the earliest sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor （SGLT-2i） drugs introduced into my country. As a new oral hypoglycemic drug， in addition to lowering blood sugar and controlling blood pressure， as well as weight loss， it also has a certain role in delaying the progression of kidney disease and reducing the rate of hospitalization and death risk for chronic heart failure. And as the first SGLT2 inhibitor drug approved for the treatment of heart failure with reduced ejection fraction， it has achieved good clinical efficacy and economic benefits Currently in clinical application. However， due to its short market time in our country， there is currently a lack of a large number of clinical data to confirm its adverse reactions and drug safety. Adverse drug reaction monitoring runs through the entire cycle of drug development and the end use. In the post-marketing monitoring stage， timely reporting of adverse events can provide strong evidence for drug safety management and risk assessment.. A case report of urinary tract infection caused by dapagliflozin collected in our department is summarized， and the analysis is carried out in combination with the latest research literature in recent years， in order to provide a valuable reference for clinical medication.

【Key Words】? Dapagliflozin；Urinary tract infection；Medication side effect；Case report

中圖分類號(hào)：R961? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? 文章編號(hào)：1672-1721（2023）02-0012-04

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.02.004

SGLT2抑制劑類藥物獨(dú)立于胰島素發(fā)揮作用，可以作用于腎近端小管，抑制鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，并在一定程度上抑制鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1，降低了過(guò)濾后葡萄糖的再吸收及腎臟的葡萄糖閾值，促進(jìn)尿中葡萄糖排泄增加，從而降低血糖水平，臨床主要在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上用于治療成人2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T₂DM），因?yàn)檫@一過(guò)程不依賴于胰島素抵抗和β細(xì)胞功能，所以該藥物的低血糖反應(yīng)較少見(jiàn)，且在疾病的早期晚期均有效。

最新研究結(jié)果表明，SGLT2抑制劑可以降低2型糖尿病患者發(fā)生慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的風(fēng)險(xiǎn)[1]。且達(dá)格列凈作為SGLT2抑制劑的代表藥物之一，經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)被證實(shí)可以降低CHF患者心血管死亡事件及住院次數(shù)[2]。FDA已批準(zhǔn)達(dá)格列凈用于成年射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者（伴或不伴T₂DM），表明，達(dá)格列凈可能成為除血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNi）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑（aldosterone receptor antagonist，ARA）外，新一代治療CHF的基石和候選藥物。有學(xué)者研究[3]提出，達(dá)格列凈對(duì)于心血管疾病的臨床獲益可能與其在降血糖方面的機(jī)制相互獨(dú)立，提示達(dá)格列凈的心血管保護(hù)機(jī)制仍值得進(jìn)一步研究。與此同時(shí)，對(duì)于慢性心力衰竭患者使用達(dá)格列凈的臨床安全性仍存在部分爭(zhēng)議，且尚無(wú)規(guī)范的臨床指南可供醫(yī)師參考。因此，為明確達(dá)格列凈心血管獲益的確切療效及更加安全用藥提供更有力的證據(jù)，現(xiàn)將上海市長(zhǎng)寧區(qū)天山中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科在臨床工作中收集的1例達(dá)格列凈致尿路感染病例進(jìn)行分析。

1? ? 病例資料

患者，女，69歲，因“反復(fù)胸悶、心悸2年，再發(fā)加劇1 d伴尿頻、尿急”于2021年6月28日到上海市長(zhǎng)寧區(qū)天山中醫(yī)醫(yī)院門診。既往2年前曾到復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈造影等檢查，診斷為“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”；患者既往高血壓病史30余年，糖尿病病史10年余，腦梗死病史2年余?；颊邿o(wú)吸煙飲酒史，無(wú)藥物食物過(guò)敏史；否認(rèn)其他病史或服用其他藥物。入院體檢：體溫（T）：36.4 ℃；脈搏（P）：79次/min；呼吸（R）：19次/min，血壓（BP）：128/74 mm Hg，意識(shí)清，兩肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕啰音，律齊，心尖區(qū)未及明顯病理性雜音。肝脾未觸及，全腹部無(wú)壓痛及反跳痛，雙下肢輕度水腫。入院診斷：（1）急性尿路感染；（2）冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心功能Ⅱ級(jí)；（3）原發(fā)性高血壓；（4）2型糖尿病。

輔助檢查：（2020-06-28）心臟超聲：左室舒張功能減退，左室射血分?jǐn)?shù)（EF）：46%，頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲：左側(cè)頸總動(dòng)脈斑塊形成；下肢動(dòng)脈彩色多普勒超聲：雙側(cè)下肢動(dòng)脈未見(jiàn)明顯異?；芈?。（2020-06-28）肝膽胰脾腎超聲：脂肪肝；肝內(nèi)無(wú)回聲結(jié)構(gòu)（囊腫可能）；右腎等回聲；雙腎無(wú)回聲結(jié)構(gòu)（囊腫可能）。（2020-06-28）胸片：未見(jiàn)明顯異常。（2020-06-28）心電圖：竇性心律，ST-T改變（V1～V5 ST段下移，T波低平）。（2020-06-28）血液生化：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 35 U/L；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶41 U/L；堿性磷酸酶79 U/L；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶26 U/L；葡萄糖6.38 mmol/L；尿素4.04 mmol/L；肌酐96 μmol/L；尿酸371 μmol/L；總膽固醇2.69 mmol/L；甘油三脂1.32 mmol/L；高密度脂蛋白膽固醇0.96 mmol/L；低密度脂蛋白膽固醇1.32 mmol/L；鉀4.23 mmol/L；鈉 147.0mmol/L；氯102 mmol/L；鈣2.24 mmol/L；磷1.21 mmol/L；二氧化碳結(jié)合力20.3 mmol/L；糖化血紅蛋白6.5%；乳酸脫氫酶79 U/L；肌酸激酶83 U/L，肌酸激酶同工酶1.94 ng/mL；肌紅蛋白59 ng/mL；肌鈣蛋白I 0.02 ng/mL。

（2020-06-28）尿常規(guī)：酸堿度（pH）6.0；尿比重（SG）1.016；尿膽原（URO）陰性； 隱血（BLD）+++；白細(xì)胞（WBC）+++； 尿蛋白（PRO）±；尿糖（GLU）陰性（-）；膽紅素（BIL）陰性（-）；酮體（KET）陰性（-）；尿紅細(xì)胞（RBC）641 p/μL；尿白細(xì)胞（WBC）1 024 p/μL；尿液顏色（GOL）黃色。

（2020-07-08）尿常規(guī)：酸堿度（pH）6.0；尿比重（SG）1.016；尿膽原（URO）陰性；隱血（BLD）陰性；白細(xì)胞（WBC）陰性；尿蛋白（PRO）-；尿糖（GLU）陰性（-）；膽紅素（BIL）陰性（-）；酮體（KET）陰性（-） ；尿紅細(xì)胞（RBC）4 p/μL；尿白細(xì)胞（WBC）3 p/μL；尿液顏色（GOL）黃色。

治療經(jīng)過(guò)：患者常規(guī)口服藥物：控制心室率、利尿、減輕心臟負(fù)荷（倍他樂(lè)克12.5 mg Bid、螺內(nèi)酯20 mg qd、速尿20 mg qd）；控制血壓、抑制心室重構(gòu)（沙庫(kù)巴曲纈沙坦50 mg Bid）；抗血小板聚集（拜阿司匹林100 mg qd）；調(diào)血脂、穩(wěn)定斑塊（阿托伐他汀20 mg qd）；控制血糖（拜糖平50 mg Tid）。患者自訴因反復(fù)心力衰竭加重3 d，自行口服達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司；規(guī)格：10 mg；批號(hào)不詳）5 mg po qd，3 d后出現(xiàn)尿頻、尿急，到該院診治查尿常規(guī)（2020-06-28）示：白細(xì)胞（WBC）+++；尿白細(xì)胞（WBC）1 024 p/μL，提示尿路感染，考慮達(dá)格列凈藥物不良反應(yīng)所致。立即予以停用達(dá)格列凈，囑患者適當(dāng)多飲水，勤排小便，保持外陰清潔，3 d后患者自覺(jué)尿頻尿急等尿路刺激癥狀減輕，后逐漸好轉(zhuǎn)，10 d后復(fù)查尿常規(guī)提示陰性，出院后隨訪尿常規(guī)均正常，患者此后無(wú)尿頻尿急等不適癥狀。

2? ? 討論

2.1? ? 達(dá)格列凈的心血管保護(hù)機(jī)制? ? T₂DM已被認(rèn)為是死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，同時(shí)也是HFrEF和射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（preserved ejection fraction of heart failure，HFpEF）等心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一[4]。心力衰竭的特征之一是心臟體液負(fù)荷加重，血管容量增加，而射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭因血管充盈不足，以往的利尿減負(fù)治療對(duì)病情改善不利[5]。新型的SGLT2抑制劑可直接作用于腎臟近曲小管，通過(guò)抑制鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，不僅可以降低葡萄糖再吸收，又能間接調(diào)節(jié)水鈉平衡，其作用機(jī)制強(qiáng)調(diào)滲透性利尿，所以此過(guò)程在減輕心臟負(fù)荷的同時(shí)對(duì)于血容量及動(dòng)脈充盈的影響較小[6]。射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭患者臨床表現(xiàn)通常為左室舒張末期壓力增高及呼吸困難，其主要原因?yàn)樾募〗M織結(jié)構(gòu)及心肌細(xì)胞不同程度的改變，心肌組織病理學(xué)提示存在心肌細(xì)胞代償性肥大、纖維化和炎性浸潤(rùn)[7]，而最新研究越來(lái)越傾向于慢性炎癥刺激或代謝紊亂導(dǎo)致的心外膜脂肪組織炎癥的病理學(xué)說(shuō)，即HFrEF發(fā)病的關(guān)鍵病理因素為心外膜脂肪組織的長(zhǎng)期聚集性炎性浸潤(rùn)反應(yīng)。而達(dá)格列凈作為治療2型糖尿病藥物，臨床已證實(shí)其可通過(guò)減少患者內(nèi)臟組織及皮下組織脂肪含量來(lái)減輕體質(zhì)量；基于此，科研人員經(jīng)過(guò)進(jìn)一步基礎(chǔ)和臨床研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈也可以減少心外膜脂肪組織增生，從而阻斷脂肪組織炎性反應(yīng)[8-10]。除此之外，達(dá)格列凈在改善血管彈性，拮抗動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，修復(fù)微血管病變，延緩心肌重構(gòu)及抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)等方面亦有顯著效果[11-12]。達(dá)格列凈因其潛在心血管保護(hù)效應(yīng)，成為繼降糖藥物后的新一代治療心力衰竭的要藥。但因其在心血管領(lǐng)域使用時(shí)間較短，關(guān)于臨床不良反應(yīng)的案例報(bào)道尚不足以讓更多的臨床醫(yī)師參考。

2.2? ? SGLT2抑制劑類藥物的尿路感染風(fēng)險(xiǎn)? ? 目前已知達(dá)格列凈的臨床重要不良反應(yīng)[13]有低血壓、糖尿病酮癥酸中毒、急性腎損傷和腎功能損害、尿膿毒癥和腎盂腎炎、與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖、生殖器真菌感染、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高、膀胱癌等，此外，肌肉萎縮癥、急性胰腺炎、高鉀血癥等新的不良反應(yīng)也相繼被報(bào)道[14]。本例冠心病患者未合并糖尿病，服用達(dá)格列凈后出現(xiàn)上述癥狀，經(jīng)短暫停藥后臨床癥狀及化驗(yàn)指標(biāo)基本改善，在無(wú)其他藥物調(diào)整條件下患者病情平穩(wěn)，因此不考慮患者尿路感染與其病情進(jìn)展有關(guān)聯(lián)，綜合分析為SGLT2抑制劑類藥物的不良反應(yīng)所致，這也是此類藥物臨床使用常被終止或間斷的原因之一[15]。2015年，美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局修訂了關(guān)于SGLT2抑制劑增加嚴(yán)重尿路感染發(fā)生概率的警告，起因?yàn)樗幤飞鲜泻笫褂么祟愃幬锏幕颊叱霈F(xiàn)膿毒血癥伴尿路感染和腎盂腎炎的不良事件報(bào)道逐年增加，其中尿路感染在糖尿病患者中發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度更高[16]，因此對(duì)于糖尿病患者來(lái)說(shuō)，增加此類感染風(fēng)險(xiǎn)的降糖藥物可能會(huì)使患者更易中止治療和血糖控制不良。此外，尿路感染和腎盂腎炎亦是增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)因素之一，因此，有反復(fù)尿路感染史的患者更要慎用此類藥物[17]。

有學(xué)者[18]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)服用達(dá)格列凈的糖尿病患者出現(xiàn)低血糖的概率雖低于安慰劑組，但其生殖系統(tǒng)感染的發(fā)生率高于安慰劑組，這也證實(shí)達(dá)格列凈的臨床使用安全性良好，但仍需關(guān)注藥物不良反應(yīng)中泌尿生殖系統(tǒng)感染等問(wèn)題。陳琪瑩等[19]通過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局不良事件呈報(bào)系統(tǒng)（FDA adverse events reporting system，F(xiàn)AERS）對(duì)SGLT2抑制劑（卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈）的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在低血壓及糖尿病酮癥酸中毒方面，達(dá)格列凈所致不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均低于恩格列凈及卡格列凈；在急性腎損傷及生殖器感染方面，達(dá)格列凈的安全性高于卡格列凈；而在尿路感染方面，卡格列凈與恩格列凈安全性較達(dá)格列凈更高。但需要注意的是，上述報(bào)告所納入研究的隨訪周期及隨訪人群的基礎(chǔ)疾病診斷等不盡相同，所以結(jié)果尚供參考，由此判斷，SGLT2抑制劑在臨床使用中需結(jié)合患者自身情況慎重選擇。

2.3? ? 達(dá)格列凈所致尿路感染機(jī)制? ? 一些臨床試驗(yàn)[20]數(shù)據(jù)表明，達(dá)格列凈引發(fā)的多數(shù)尿路感染為輕度或中度，患者尿液中檢出的微生物菌種主要以金黃色葡萄球菌、糞腸球菌等革蘭陽(yáng)性菌和大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等革蘭陰性菌為主，尿液中葡萄糖濃度增加時(shí)，大腸埃希菌生長(zhǎng)速率亦加快，而當(dāng)尿液中葡萄糖濃度非常高時(shí)，大腸埃希菌生長(zhǎng)速率反而下降，且女性尿路感染的發(fā)生率高于男性，這可能與達(dá)格列凈類藥物促進(jìn)尿糖排泄有關(guān)。尿路中高糖狀態(tài)不僅可抑制機(jī)體抵御微生物的能力，而且可促進(jìn)微生物的上皮細(xì)胞黏附力，進(jìn)而為泌尿系統(tǒng)的微生物繁殖提供了有利條件。另外，高血糖狀態(tài)會(huì)削弱免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致口腔鵝口瘡、皮膚癤病、脂膜炎等感染性疾病，且男性與女性的自身解剖結(jié)構(gòu)不同也是導(dǎo)致這一結(jié)果的可能因素。本例患者為老年女性，自身免疫力下降，所以易感風(fēng)險(xiǎn)較高。藥效動(dòng)力學(xué)研究表明，達(dá)格列凈在24 h尿液中累積的葡萄糖排泄量與服用劑量相關(guān)，而卡格列凈或恩格列凈則未證實(shí)這一點(diǎn)。此外，家族性腎性糖尿病（一種血糖正常但被鑒定為糖尿病的綜合征）患者較少發(fā)生尿路感染，所以糖尿在2型糖尿病患者生殖器感染和尿路感染風(fēng)險(xiǎn)增加中具體扮演何種角色尚不清楚。

達(dá)格列凈的臨床常規(guī)劑量為5 mg或10 mg，一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)2型糖尿病患者服用達(dá)格列凈后出現(xiàn)泌尿生殖系統(tǒng)感染相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析[18]結(jié)果表明：達(dá)格列凈5 mg的日常劑量與10 mg劑量發(fā)生泌尿生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），同樣的結(jié)果也在Johnsson及陳添玉的研究中出現(xiàn)。而另一項(xiàng)關(guān)于達(dá)格列凈治療2型糖尿病的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果表明：每日劑量不大于5 mg（2.5 mg或5 mg）并不增加遠(yuǎn)期腎功能下降和泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)生率，而每日服用10 mg遠(yuǎn)期腎功能下降和泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)生率顯著升高。Dandan Li等進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于SGLT2抑制劑不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果提示：所有劑量卡格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈的生殖器感染風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于安慰劑和其他治療藥物，而其中10 mg的達(dá)格列凈可能導(dǎo)致比安慰劑和其他藥物治療更高的尿路感染風(fēng)險(xiǎn)。此外，達(dá)格列凈似乎與尿路感染和生殖器感染的風(fēng)險(xiǎn)存在劑量依賴關(guān)系。根據(jù)ORs和SUCRA排名，較高劑量的達(dá)格列凈較低劑量的達(dá)格列凈與更多的尿路感染和生殖器感染事件相關(guān)。綜合以上各種觀點(diǎn)，可以看出達(dá)格列凈所致的泌尿系統(tǒng)感染是否呈現(xiàn)藥物劑量依賴性尚無(wú)定論，且對(duì)于遠(yuǎn)期療效及安全性追蹤也缺乏臨床大樣本研究。此外，達(dá)格列凈降低血糖水平亦與其增加尿路感染的不良事件存在一定作用沖突，因此，還需要更多臨床觀察數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)支持。

本文通過(guò)對(duì)該病例報(bào)道，提醒臨床醫(yī)生在初次使用SGLT2抑制劑類藥物時(shí)，要熟知其使用指南及用藥說(shuō)明，對(duì)尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)人群（包括低風(fēng)險(xiǎn)人群，如男性患者）進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，根據(jù)患者泌尿生殖系統(tǒng)感染風(fēng)險(xiǎn)的高低合理選擇SGLT2抑制劑藥物治療，若選擇長(zhǎng)期使用應(yīng)首先權(quán)衡利弊。對(duì)藥物不良反應(yīng)提前預(yù)防及正確處理，臨床若考慮泌尿系感染不良反應(yīng)者應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)尿常規(guī)及血液指標(biāo)變化，強(qiáng)化疾病宣教，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)于絕大多數(shù)患者而言，目前使用達(dá)格列凈是安全有效的，副作用相對(duì)較少，但關(guān)于其不良反應(yīng)的大量臨床試驗(yàn)及藥物相互作用的研究應(yīng)該被給予更多關(guān)注。

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（收稿日期：2022-10-12）