景竹春　羅煥超　陳寧　徐靜　王淑紅

【摘要】? 目的? ? 探討子宮平滑肌肉瘤的臨床病理特征、免疫組化、診斷與鑒別診斷及預(yù)后。方法? ? 應(yīng)用組織活檢及免疫組化方法對(duì)5例子宮平滑肌肉瘤進(jìn)行病理特征分析，同時(shí)結(jié)合臨床資料并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果? ? 5例患者年齡51～77歲，中位年齡63歲，有陰道不規(guī)則出血或盆腔腫塊，腹痛及壓迫癥狀；行超聲檢查發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤，單發(fā)多見，腫瘤最大徑均>10 cm。巨檢，腫瘤最大者直徑17 cm，最小者10.5 cm，切面張力小，無隆起，灰白灰紅灰褐色，質(zhì)地中等硬，部分質(zhì)軟，可見出血及壞死區(qū)，1例呈膠胨樣外觀。鏡下表現(xiàn)3例為經(jīng)典型子宮平滑肌肉瘤，1例為上皮樣平滑肌肉瘤，1例為黏液樣平滑肌肉瘤；組織學(xué)表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)肌層，其中3例經(jīng)典型平滑肌肉瘤見凝固性壞死及出血區(qū)；多數(shù)腫瘤細(xì)胞密集豐富，細(xì)胞核有中～重度非典型性，核分裂象>10個(gè)/10HPF，黏液樣子宮平滑肌肉瘤的細(xì)胞核異型性不明顯，核分裂象稀少。免疫組化：3例P53彌散強(qiáng)陽性表達(dá)（TP錯(cuò)義突變），1例表現(xiàn)為全陰模式的陽性表達(dá)（TP無義突變），其余1例強(qiáng)弱不等陽性（TP53野生型），1例CD117陽性表達(dá)，3例P16彌散強(qiáng)陽性。術(shù)后隨訪，1例由于合并其他臟器疾病而死亡，其余均健在。結(jié)論? ? 子宮平滑肌肉瘤是罕見的間葉組織來源腫瘤，呈侵襲性生長(zhǎng)，預(yù)后差，明確診斷需結(jié)合組織病理學(xué)形態(tài)、影像學(xué)特點(diǎn)及免疫組化表達(dá)。

【關(guān)鍵詞】? 子宮平滑肌肉瘤； 組織病理； 影像； 免疫組化

中圖分類號(hào)：R736.3? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1672-1721（2023）17-0097-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.17.032

子宮平滑肌肉瘤的臨床癥狀不典型，患者多數(shù)因不規(guī)則陰道出血、盆腔包塊、下腹疼痛或壓迫癥狀就診，在術(shù)前檢查中，超聲和核磁共振對(duì)確定子宮腫瘤良惡性有一定的幫助，明確診斷多依靠術(shù)后病理檢查。本文報(bào)道5例子宮平滑肌肉瘤，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)術(shù)前預(yù)判、術(shù)后病理大體及組織學(xué)鏡下檢查、輔助免疫組化指標(biāo)等方面進(jìn)行探討。

1? ? 材料與方法

1.1? ? 材料? ? 收集北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院及順義婦幼保健院2016年1月—2022年5月確診的子宮平滑肌肉瘤患者5例，年齡51～77歲，中位年齡63歲，病例均有臨床不適，部分有不規(guī)則陰道出血，部分有腹痛，盆腔包塊及壓迫癥狀。超聲提示子宮實(shí)性包塊，收住院并手術(shù)治療。

1.2? ? 方法? ? 主要取材包括腫瘤本身、與子宮肌層交界處、肉眼可見出血壞死區(qū)域，標(biāo)本均經(jīng)10%福爾馬林溶液固定，組織經(jīng)自動(dòng)脫水機(jī)處理，石蠟包埋并切片，HE染色。免疫組織化學(xué)檢測(cè)采用通用型二步法（PV-6000）進(jìn)行，BenchMark GX 型號(hào)的自動(dòng)染片機(jī)制片。一抗ER、PR、Desmin、CD10、CK、P16、P53、CD117、Ki67、SMA等，二抗使用增強(qiáng)顯色為UltraView Universal DAB，以上試劑均購(gòu)自羅氏公司。

2? ? 結(jié)果

2.1? ? 臨床資料? ? 腫瘤最大徑均>10 cm，超聲示4例腫瘤形態(tài)欠規(guī)則，1例與子宮界限清楚。1例位于黏膜下，其余位于肌壁間，突向漿膜面，見表1。

2.2? ? 巨檢? ? 5例子宮平滑肌肉瘤腫瘤最大者直徑17 cm，最小者直徑10.5 cm，切面不見漩渦狀結(jié)構(gòu)，質(zhì)軟到中等硬度，彈性小，所有腫瘤切面張力小，無隆起性改變，呈回縮狀。3例切面與子宮肌層界限模糊，灰白灰紅，五彩狀，見出血壞死區(qū)；1例切面呈膠胨樣，未見壞死，肉眼觀與周圍肌層界清；1例因是腫瘤剔除術(shù)，與肌層界限不能評(píng)估。

2.3? ? 鏡檢? ? 經(jīng)典型子宮平滑肌肉瘤的腫瘤細(xì)胞密集，大小不一，多種形態(tài)，瘤細(xì)胞長(zhǎng)形、短梭形，瘤巨細(xì)胞多（見封三圖1）。細(xì)胞核增大，核多形性，核膜不規(guī)則，核染色質(zhì)可團(tuán)塊狀，粗顆粒狀，邊集在核膜下，核仁清楚，可見病理核分裂象（見封三圖2、圖3）。上皮樣平滑肌瘤肉的腫瘤細(xì)胞上皮樣，非典型性明顯，胞漿略豐富，核圓形或不規(guī)則，核分裂象少（見封三圖4）。黏液樣子宮平滑肌瘤的腫瘤細(xì)胞相對(duì)稀疏，松散排列于黏液樣基質(zhì)內(nèi)，細(xì)胞核星芒狀或短梭形，核異型性不明顯（見封三圖5）。經(jīng)典型子宮平滑肌肉瘤及上皮樣平滑肌肉瘤可見壞死，與正常組織無漸近性改變，兩者界限清楚。壞死組織中可見腫瘤細(xì)胞核碎片和多形性的細(xì)胞核。黏液樣平滑肌肉瘤末見腫瘤性壞死。3例鏡下見腫瘤細(xì)胞與正常的子宮平滑肌界限不清，浸潤(rùn)肌層（見封三圖6），局灶呈舌狀。其中1例見腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)血管壁（見封三圖7），1例因第一次行肌瘤剔除術(shù)，無法鏡下評(píng)估腫瘤與肌層的界限。

2.4? ? 免疫組化? ? ?5例患者的腫瘤細(xì)胞30%～60%弱至中強(qiáng)度表達(dá)ER/PR，KI67指數(shù)陽性，均大于15%，最高達(dá)40%（見封三圖8）。3例P16彌散強(qiáng)陽性（見封三圖9），2例P53彌散強(qiáng)陽性表達(dá)（TP錯(cuò)義突變），2例表現(xiàn)為全陰模式的陽性表達(dá)（TP無義突變），其余1例強(qiáng)弱不等陽性（TP53野生型）。CD117僅1例陽性表達(dá)。Desim均陽性表達(dá)，CD10均陰性表達(dá)，見表2。

3? ? 討論

子宮肉瘤罕見，呈侵襲性生長(zhǎng)，易發(fā)生肺和肝轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，占所有子宮惡性腫瘤的1%[1]。子宮平滑肌肉瘤多發(fā)生于成年婦女，平均年齡為50～55歲，比平滑肌瘤的發(fā)病年齡大10歲左右。本研究中發(fā)現(xiàn)年齡最大者77歲，最小者43歲，中位年齡68歲。子宮平滑肌肉瘤一直以來都是婦科病理學(xué)中最難診斷的病癥，原因是對(duì)診斷要點(diǎn)的掌握有主觀性，不同病理醫(yī)師之間觀點(diǎn)的可復(fù)性差，免疫組化的作用也有限，影像學(xué)參考價(jià)值一般。

3.1? ? 診斷? ? 子宮平滑肌肉瘤大體觀可以是界限清楚的腫塊，如本文中的黏液性平滑肌瘤；也可以表現(xiàn)與正常肌層分界消失，表現(xiàn)為界限模糊不清的腫塊，如經(jīng)典型平滑肌肉瘤及上皮樣平滑肌肉瘤。腫瘤切開處顯凹陷，質(zhì)軟，彈性小，不隆起，缺乏張力，切面顯同質(zhì)性。鏡下診斷平滑肌肉瘤一般要考慮以下幾個(gè)方面：核分裂象的多少，細(xì)胞核的非典型性，腫瘤性壞死，細(xì)胞密度，細(xì)胞的多形性，肌層浸潤(rùn)情況，血管受累與否。經(jīng)典型平滑肌肉瘤鏡下細(xì)胞豐富，由單形或多形性的梭形細(xì)胞構(gòu)成，可排列成束狀，細(xì)胞核染色質(zhì)粗顆粒狀，團(tuán)塊狀，染色質(zhì)邊集使核膜增厚不規(guī)則，一般核仁明顯。變異型的上皮樣平滑肌肉瘤細(xì)胞非典型性明確，細(xì)胞圓形多見，也有不規(guī)則形，核分裂象不多，可見腫瘤性壞死。變異型黏液樣平滑肌肉瘤細(xì)胞異型性不明顯，核分裂活性低，Ki67指數(shù)不高，診斷有一定困難。高福平等[2]報(bào)道1例黏液樣平滑肌肉瘤，臨床表現(xiàn)不特異，組織學(xué)上輕度細(xì)胞異型性，Ki67僅10%表達(dá)，但是觀察到了典型的黏液樣基質(zhì)及鏡下的不規(guī)則肌層和血管浸潤(rùn)，因此診斷為黏液樣平滑肌肉瘤。唐云等[3]報(bào)告的子宮黏液性平滑肌肉瘤，同樣在黏液樣基質(zhì)的背景下，腫瘤細(xì)胞輕～中度異型，可見凝固性壞死，鏡下浸潤(rùn)肌層可見，符合黏液樣平滑肌肉瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。子宮平滑肌肉瘤的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是組織病理學(xué)，因此要結(jié)合鏡下及大體觀，但同時(shí)要詳細(xì)詢問病史，排除其他能引起腫瘤壞死和核分裂活性增加的因素，多方面綜合分析，才能明確診斷。

3.2? ? 輔助檢查? ? 子宮肌瘤的術(shù)前輔助檢查中，超聲檢查是首選的影像學(xué)檢查。有學(xué)者認(rèn)為超聲對(duì)早期診斷有一定的幫助。褚一川等[4]研究了93例子宮平滑肌肉瘤的彩色多普勒超聲圖，認(rèn)為子宮平滑肌肉瘤總體特征是腫塊體積較大，邊界不清，頻譜呈低阻改變；肌壁間型最多見，多單發(fā)，腫瘤內(nèi)部回聲不均。本文發(fā)現(xiàn)的5例也是以肌壁間單發(fā)為主，腫瘤最大徑為17 cm，最小者直徑10.5 cm。工作中會(huì)偶然遇到患者并不是以發(fā)現(xiàn)子宮腫瘤為首診原因，而是其他臨床不適而就診。劉蓉輝等[5]報(bào)道1例患者，因下肢無力，腰間盤突出，深靜脈血栓就診，因觸診發(fā)現(xiàn)下腹部包塊，行MRI檢查，發(fā)現(xiàn)子宮平滑肌肉瘤。放射學(xué)研究，核磁共振有提示平滑肌瘤的作用，李晶奕等[6]對(duì)術(shù)后明確為子宮平滑肌肉瘤患者的MRI 及 DWI 檢查和分析ADC 值后認(rèn)為，子宮肉瘤的 ADC 值低于退行性變子宮肌瘤，可用于鑒別子宮肉瘤和良性子宮平滑肌瘤的退行性變[6]。在術(shù)前預(yù)判子宮腫瘤良惡性方面，張國(guó)瑞等[7]在回顧性分析子宮肌瘤術(shù)前良惡性預(yù)測(cè)研究中指出，綜合以下各項(xiàng)指標(biāo)子宮平滑肌肉瘤術(shù)前診斷成為可能：年齡≥42歲，腫瘤大小≥6.7 cm，血小板≥298×109/L，血清乳酸脫氫酶≥185 U/L，中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值≥2.8[7]。免疫組織化學(xué)檢查在子宮平肌腫瘤診斷中有一定的參考意義，平滑肌肉瘤中P53和MIB-1表達(dá)比平滑肌瘤強(qiáng)，但ER、PR和bcl-2的表達(dá)比平滑肌瘤弱。當(dāng)腫瘤細(xì)胞具有明顯核異型，且大于15%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)MIB-1和P53時(shí)，應(yīng)該診斷為平滑肌肉瘤而非惡性潛能未定的平滑肌腫瘤或富于細(xì)胞性平滑肌瘤。最近研究發(fā)現(xiàn)，P16陽性有助于平滑肌肉瘤的診斷和鑒別診斷[8]，本研究中的病例P16表達(dá)陽性率為60%。CD117對(duì)于鑒別子宮平滑肌腫瘤的良性與惡性有參考意義，平滑肌肉瘤63%。本文中的5例CD117表達(dá)陽性率為20%，比較低，原因可能是病例數(shù)少。子宮平滑肌肉瘤與子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤的鑒別可選擇以下抗體：CD10、Desmin、P16、ER/PR。子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤中，ER/PR高表達(dá)，CD10陽性表達(dá)，Desmin 和h-caldesmin陰性表達(dá)。本文5例患者，CD10和Desmin均陰性表達(dá)，排除了子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤的診斷。總之，免疫組化輔助檢查對(duì)明確子宮平滑肌肉瘤的診斷有一定幫助。

3.3? ? 治療和預(yù)后? ? 子宮平滑肌肉瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率高，即使臨床分期為Ⅰ期，亦存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后不佳。侯蓉等[9]研究總結(jié)了20例子宮平滑肌肉瘤的臨床病理資料，并對(duì)6例進(jìn)行了5年隨訪，發(fā)現(xiàn)2年的生存率為75%， 5 年生存率為50%，提示預(yù)后不佳。子宮平滑肌肉瘤絕大多數(shù)是偶發(fā)的，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高原因包括基因突變年齡，腫瘤大小等。子宮平滑肌肉瘤的治療以全子宮切除及雙側(cè)輸卵管卵巢切除為主要手術(shù)方式。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，微創(chuàng)手術(shù)由于其手術(shù)創(chuàng)傷小，創(chuàng)面愈合時(shí)間短，術(shù)后并發(fā)癥小等優(yōu)勢(shì)被廣泛應(yīng)用，因此肌瘤粉碎術(shù)為巨大子宮肌瘤的微創(chuàng)手術(shù)提供了可能。但是，這種微創(chuàng)肌瘤粉碎手術(shù)適用于治療良性子宮平滑肌瘤，不適用于子宮平滑肌肉瘤。研究認(rèn)為，子宮平滑肌肉瘤的輔助治療最有效的是化療，但也有學(xué)者認(rèn)為化療不能確定是否有效。如Amant等[10]在回顧性綜述中總結(jié)子宮平滑肌肉瘤化療的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案為多柔比星+異環(huán)磷酰胺，指出這種聯(lián)合化療方案其實(shí)并沒有證據(jù)表明臨床獲益很大，因此不建議常規(guī)應(yīng)用于腫瘤較局限的患者。目前，靶向藥物研究飛猛發(fā)展，研究者發(fā)現(xiàn)一種靶向藥物帕唑帕尼可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[11]。我國(guó)多采用體外放療作為術(shù)后放療的主要方式，但有學(xué)者提出術(shù)后體外照射意義不大，反而可能增加放療副反應(yīng)，增加患者痛苦[12]。該院以中西醫(yī)結(jié)合治療為主要手段，放射治療的子宮平滑肌肉瘤例數(shù)不多，療效還需進(jìn)一步研究，需要大量病例數(shù)據(jù)來證實(shí)放療效果是否可靠。現(xiàn)在仍以手術(shù)為主，同時(shí)輔以個(gè)體化化療等綜合治療，以延長(zhǎng)患者生存期。

綜上所述，子宮平滑肌肉瘤病例少見，患者有陰道不規(guī)則出血，盆腔疼痛及壓迫癥狀，超聲檢查發(fā)現(xiàn)子宮腫瘤，如果懷疑子宮肉瘤可能性大，則首先選擇開腹手術(shù)，術(shù)后病理評(píng)估，如果子宮平滑肌肉瘤診斷成立，則術(shù)后輔助以化療和放療，以改善患者預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

[1]? ?FRIED RICH M，VILLENA-HEINSEN C，MINK D，et al.Leiomyosarcomas of the female genital tract：a Clinical and histopathological study[J].Eur J Gynaecol Oncol，1998，19：470-475.

[2]? ? 高福平，魏謹(jǐn).子宮粘膜下高分化黏液性平滑肌肉瘤1例[J].診斷病理學(xué)雜志，2020，27（4）：236.

[3]? ? 唐云，張雨濤，李小紅，等.子宮粘液樣平滑肌肉瘤臨床病理分析[J].診斷病理學(xué)雜志，2020，27（3）：158-161.

[4]? ? 褚一川，邢肖肖，張彥萍.彩色超聲在子宮平滑肌肉瘤中的診斷價(jià)值[J].影像研究與醫(yī)學(xué)應(yīng)用，2019，3（9）：149-150.

[5]? ? 劉蓉輝，賈秀川，何磊，等.巨大子宮平滑肌肉瘤漏診一例[J].臨床誤診誤治，2016，29（10）：66-67.

[6]? ? 李晶奕，楊石平.MRI擴(kuò)散加權(quán)成像對(duì)子宮平滑肌肉瘤的診斷價(jià)值[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2020，22（2）：32-35.

[7]? ? 張國(guó)瑞，于昕，樊慶泊，等.隱匿性子宮平滑肌肉瘤的術(shù)前預(yù)測(cè)因素分析[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2020，29（5）：581-585.

[8]? ? CHEN L，YANG B.Immunohistochemical analysis of P16，P53 and Ki-67 expression in uterine smooth muscle tumors[J].Int J Gynecol Pathol，2008，27（3）：326-332.

[9]? ? 侯蓉，李俊杰.子宮平滑肌肉瘤的分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2012，10（18）：510-511.

[10]? AMANT F，LORUSSO D，MUSTEA A，et al.Management Strategies in Advanced Uterine Leiomyosarcoma：Focus on Trabectedin[J].Sarcoma，2015（12）：704124.

[11]? ? 董虹，吳哲，高慧.子宮平滑肌肉瘤超聲與磁共振的診斷[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2016，5（13）：79，119.

[12]? ? 李雪瑩，肖麗，黃薇，等.促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療子宮內(nèi)膜異位癥反向添加藥物療效比較研究[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2017（6）：57-60.

（收稿日期：2023-03-19）