丁明翠 牟 玲

（1.日照市人民醫(yī)院腫瘤科，山東日照，276800；（2.日照市人民醫(yī)院健康體檢部，山東日照，276800）

胃癌為臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，病程早期患者無(wú)顯著癥狀表現(xiàn)，診斷率不高，因此，多數(shù)患者入院確診時(shí)病程已進(jìn)展到晚期，難以接受手術(shù)治療，僅能通過(guò)化療等輔助治療來(lái)延長(zhǎng)生存時(shí)間[1-2]。替吉奧是臨床當(dāng)前治療晚期胃癌常用的一線化療藥物，由吉美嘧啶和替加氟、奧替拉西等成分組成，其中替加氟代謝形成的5-氟尿嘧啶（5-FU）具有抗癌作用，吉美嘧啶能抑制5-FU 分解過(guò)程，確保其在腫瘤病灶細(xì)胞內(nèi)的濃度充足，以維持抗腫瘤效果；奧替拉西能進(jìn)一步促使S-1 集中在腫瘤病灶細(xì)胞位置，改善藥物對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生的殺傷作用[3-4]。替吉奧在晚期胃癌治療中效果可觀，但為更好地控制病情，常需聯(lián)合其他藥物治療，以增強(qiáng)藥效。有研究指出，惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成關(guān)系密切，認(rèn)為控制血管生成，可改善疾病[5]。阿帕替尼作為國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的小分子化療藥物，其將血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體視作重要靶器官，抑制腫瘤細(xì)胞的血管生成，達(dá)到抗腫瘤目的，在惡性消化系統(tǒng)腫瘤治療中應(yīng)用較為廣泛[6-7]?；诖耍狙芯烤桶⑴撂婺崧?lián)合替吉奧對(duì)晚期胃癌患者臨床療效及血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1（ESM-1）水平的影響展開(kāi)分析。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年1月—2022年6月日照市人民醫(yī)院收治的50 例晚期胃癌患者臨床資料，依據(jù)化療方案不同將患者分成對(duì)照組（25 例）和研究組（25 例）。對(duì)照組中女10 例，男15 例；年齡32～78 歲，平均年齡（51.36±7.28）歲；病理組織類型：腺癌19 例，黏液細(xì)胞癌4 例，印戒細(xì)胞癌2 例；身體質(zhì)量指數(shù)18.9～26.4 kg/m2，平均身體質(zhì)量指數(shù)（22.47±2.15）kg/m2；臨床TNM 分期：Ⅲc 期16 例，Ⅳ期9 例。研究組中女11 例，男14 例；年齡34～77 歲，平均年齡（51.58±7.34）歲；病理組織類型：腺癌20 例，黏液細(xì)胞癌4 例，印戒細(xì)胞癌1 例；身體質(zhì)量指數(shù)18.7～26.6 kg/m2，平均身體質(zhì)量指數(shù)（22.53±2.20）kg/m2；臨床TNM 分期：Ⅲc期18 例，Ⅳ期7 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者均對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情同意，簽署知情同意書(shū)。本研究通過(guò)日照市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)MRI、CT、纖維胃鏡等影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查確診為晚期胃癌，符合《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）胃癌診療指南》[8]中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分在0～2 分；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3 個(gè)月；④腫瘤病灶可測(cè)量；⑤對(duì)本研究所用藥物無(wú)既往過(guò)敏史，能耐受化療；⑥具備完善的病歷資料。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有心腦血管疾病、嚴(yán)重高血壓、肺功能異?；蚴悄I功能異常者；②有消化道出血或是穿孔者；③有血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、傳染性疾病、精神疾患和嚴(yán)重感染者；④有其他惡性腫瘤者；⑤既往有腦梗死、動(dòng)靜脈血栓、肺栓塞和心肌梗死史；⑥哺乳期女性和孕婦；⑦依從性較差，難以按期完成研究者。

1.3 方法

入院后，給予兩組患者止吐、保腎、抑酸和保肝等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組予以患者替吉奧（生產(chǎn)企業(yè)：山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080802，規(guī)格：20 mg）治療。按照患者體表面積明確首次服用劑量，對(duì)于體表面積＜1.25 m2的患者，口服劑量是40 mg/次；針對(duì)體表面積在1.25～1.50 m2的患者，口服劑量是50 mg/次；針對(duì)體表面積＞1.50 m2的患者，口服劑量是60 mg/次。2 次/d，分別在早餐、晚餐后服用，持續(xù)服用2 周為1 個(gè)療程，停藥2 周后再次用藥治療1 個(gè)療程，共治療2 個(gè)療程。研究組予以患者替吉奧與阿帕替尼（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：0.25 g）聯(lián)合治療，其中替吉奧的用法用量、療程等均同對(duì)照組。阿帕替尼服用劑量為0.25 g/次，1 次/d，持續(xù)服用2 周為1 個(gè)療程，停藥2 周后再次用藥治療1 個(gè)療程，共治療2 個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效。參考RECIST 實(shí)體瘤相關(guān)療效判定標(biāo)準(zhǔn)予以評(píng)估，完全緩解（CR）：治療后復(fù)查未見(jiàn)腫瘤病灶，且維持時(shí)間＞30 d；部分緩解（PR）：治療后復(fù)查能見(jiàn)腫瘤病灶的最大直徑與最大垂直直徑之間乘積降低≥50%；疾病穩(wěn)定（SD）：治療后腫瘤病灶的最大直徑和最大垂直直徑之間乘積降低＜50%，或是增大＜25%；疾病進(jìn)展（PD）：復(fù)查發(fā)現(xiàn)1 個(gè)或是多個(gè)腫瘤病灶的最大直徑和最大垂直直徑之間乘積≥25%[9]?？陀^緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

②血清腫瘤標(biāo)志物及VEGF、ESM-1 水平。于治療前后按要求采集兩組患者4 mL 晨起空腹靜脈血，予以離心處理，轉(zhuǎn)速是3 000 r/min，時(shí)間是10 min，留取血清，放入-20 ℃環(huán)境下凍存，備用。通過(guò)全自動(dòng)酶免儀（生產(chǎn)企業(yè)：深圳市愛(ài)康生物科技有限公司，型號(hào)：URANUS AE 168）檢測(cè)血清再生基因蛋白Ⅳ（REG Ⅳ）、反應(yīng)因子（SRF）和基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）等腫瘤標(biāo)志物水平以及VEGF、ESM-1 水平。

③安全性評(píng)估。統(tǒng)計(jì)兩組在治療過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)情況，包括骨髓移植、惡心嘔吐、脫發(fā)、腹瀉、肝腎功能異常等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組客觀緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n（%）]

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較

治療前，兩組血清REG Ⅳ、SRF 及MMP-2 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清REG Ⅳ、SRF及MMP-2 水平較治療前均下降，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 （±s）

表2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 （±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

對(duì)照組256.11±0.973.29±0.85*149.48±20.3548.59±9.96*4 885.36±344.12 4 105.26±297.43*研究組255.98±0.922.10±0.67*149.16±20.0733.27±9.34*4 892.25±339.56 3 455.61±282.75*t 0.486 5.4980.056 5.6100.071 7.915 P 0.629＜0.0010.956＜0.0010.944＜0.001

2.3 兩組治療前后血清VEGF、ESM-1 水平比較

治療前，兩組血清VEGF、ESM-1 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清VEGF、ESM-1 水平較治療前均下降，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后VEGF、ESM-1 水平比較 （±s）

表3 兩組治療前后VEGF、ESM-1 水平比較 （±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組骨髓移植、惡心嘔吐、脫發(fā)、腹瀉及肝腎功能異常等發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n（%）]

3 討論

目前，化療是臨床治療晚期胃癌的主要方法之一，能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提升整體生存率，但化療期間易發(fā)生胃腸道不適、脫發(fā)或是骨髓移植等嚴(yán)重不良反應(yīng)，重者可致死。因此，全面且詳細(xì)了解和評(píng)估各種化療藥物的有效性、安全性，對(duì)強(qiáng)化化療效果、減少不良反應(yīng)發(fā)生、明確最佳化療方案具有確切意義。替吉奧屬于氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，是由奧替拉西、吉美嘧啶和替加氟成分構(gòu)成的復(fù)合型抗癌制劑，存在患者耐受良好、生物利用度高、不良反應(yīng)少和作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，在晚期胃癌等消化道惡性腫瘤治療中應(yīng)用廣泛[10-11]。

阿帕替尼作為新型抗血管生成靶向藥物，能選擇性靶向VEGFR-2 相關(guān)酪氨酸酶拮抗劑，對(duì)酪氨酸酶ATP 的結(jié)合位點(diǎn)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)作用，阻止磷酸化進(jìn)程，避免VEGF 生成，防止新生血管形成，由于VEGF、VEGFR-2 誘導(dǎo)的血管生成、信號(hào)傳導(dǎo)和胃癌進(jìn)程關(guān)系緊密，故認(rèn)為運(yùn)用阿帕替尼治療胃癌能通過(guò)阻止血管生成，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效果[12-13]。本研究結(jié)果顯示，研究組客觀緩解率高于對(duì)照組，兩組治療后血清VEGF、ESM-1 水平較治療前均下降，且研究組較對(duì)照組低，提示予以晚期胃癌患者阿帕替尼與替吉奧聯(lián)合治療具有確切效果，能下調(diào)血清VEGF、ESM-1 表達(dá)。究其原因可能在于，阿帕替尼能阻止VEGF 表達(dá)，從而阻止病灶區(qū)血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，還能減少腫瘤種植及轉(zhuǎn)移，達(dá)到抗腫瘤作用[14]。替吉奧中替加氟屬于5-FU 前體，患者口服后能迅速被機(jī)體吸收，且血藥濃度高，通過(guò)代謝作用能釋放具備抗癌作用的5-FU，而吉美嘧啶可抑制體內(nèi)5-FU 的長(zhǎng)時(shí)間代謝過(guò)程，經(jīng)二氫嘧啶脫氫酶的分解作用，減少5-FU 對(duì)機(jī)體內(nèi)血藥濃度產(chǎn)生的不良影響，從而維持5-FU 活性穩(wěn)定，確保其抗腫瘤濃度，延長(zhǎng)替吉奧對(duì)腫瘤病灶的作用時(shí)間，確?？拱┳饔肹15]。因此，阿帕替尼與替吉奧聯(lián)合治療能進(jìn)一步增強(qiáng)藥理作用，使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)，提升療效。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組血清VEGF、ESM-1 水平較治療前均下降，并且研究組較對(duì)照組低，提示阿帕替尼與替吉奧聯(lián)合治療能更好地下調(diào)腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)，從而改善病情。究其原因可能與阿帕替尼及替吉奧聯(lián)合治療產(chǎn)生的協(xié)同作用有關(guān)，兩者能進(jìn)一步阻斷腫瘤新生血管生成過(guò)程，使細(xì)胞之間產(chǎn)生的黏附作用降低，阻止腫瘤細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移，促使腫瘤標(biāo)志物濃度降低，延緩胃癌進(jìn)程。本研究顯示，兩組骨髓移植、惡心嘔吐、脫發(fā)、腹瀉及肝腎功能異常等發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示阿帕替尼與替吉奧聯(lián)合治療的安全性較高，不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，晚期胃癌患者運(yùn)用阿帕替尼與替吉奧聯(lián)合治療具有確切效果，可更好地下調(diào)血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，調(diào)節(jié)血清VEGF、ESM-1 水平，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較高，值得臨床應(yīng)用。但本研究因未對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行調(diào)查，納入病例數(shù)較少，使得研究結(jié)果偏倚性難以排除，今后仍需進(jìn)一步完善研究。