陳宇銘 張東淼 莫秋茹 趙啟迪 農(nóng)鳳艷 李彩云 俞同福 陳愛萍

肺癌是目前全球致死率最高的惡性腫瘤［1］，其中肺腺癌是最常見的病理類型，約占所有肺癌的60%［2］。肺磨玻璃結(jié)節(jié)（ground glass nodule，GGN）檢出率持續(xù)升高，絕大部分早期肺腺癌表現(xiàn)為磨玻璃結(jié)節(jié)。根據(jù)2021 年WHO 胸部腫瘤分類，肺腺癌病理類型分為：腺體前驅(qū)病變即不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤(rùn)性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和浸潤(rùn)性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）［3,4］。

不同病理亞型腺癌的處理方法及臨床預(yù)后有很大差別［5-7］。各種病理亞型的GGN 在CT 上具有較大的重疊性，高分辨率CT（high-resolution CT，HRCT）的各種影像學(xué)特征如分葉征、毛刺征、胸膜凹陷癥、支氣管充氣征、血管異常改變特征等，對(duì)于GGN 良惡性及侵襲程度均有一定的價(jià)值。GGN基本不掩蓋結(jié)節(jié)內(nèi)部穿行的血管走行，結(jié)節(jié)內(nèi)穿行血管的數(shù)量、形態(tài)和走行能夠在HRCT 上進(jìn)行清晰地分型，是分析肺結(jié)節(jié)良惡性及惡性程度的一個(gè)主要征象。本研究目的是分析磨玻璃結(jié)節(jié)的瘤內(nèi)及瘤周血管分型特征聯(lián)合其他影像特征對(duì)于GGN 型肺腺癌侵襲程度的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析我院2018 年1 月—2019 年12 月經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的GGN 型肺腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：1)薄層胸部HRCT 表現(xiàn)為GGN；2)圖像完整，均有高分辨率肺算法和標(biāo)準(zhǔn)算法，圖像質(zhì)量佳；3)術(shù)前1 個(gè)月行HRCT 檢查；4)結(jié)節(jié)最大徑介于5 mm～3 cm；5)未接受放化療或其他抗炎治療。本研究共納入649 枚GGN，女481 例，男168 例；年齡21～80 歲，平均年齡53 歲；非浸潤(rùn)性腺癌組292 例（AIS：75 例，MIA：217 例），浸潤(rùn)性腺癌組（IAC）357 例。本研究為回顧性研究，已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)文件批準(zhǔn)（2023-SRFA-337），免除患者知情同意。

1.2 CT 檢查方法

采用雙源CT（Siemens Somatom Definiton CT）進(jìn)行橫斷面掃描，病人取仰臥位，掃描范圍從肺尖至雙側(cè)腎上腺水平。掃描參數(shù)：探測(cè)器192×0.6 mm，管電壓Sn 100 kV，管電流80～250 mAs，重組層厚為1.0 mm，層間距為0.5 mm，分辨率512×512矩陣，準(zhǔn)直器寬度64×0.6 mm，Pitch 值1.2。

1.3 圖像分析

兩名工作經(jīng)驗(yàn)分別為5 年和15 年的胸部影像診斷醫(yī)師未知病理結(jié)果前提下閱讀橫斷面薄層CT 肺窗和縱隔窗圖像，并結(jié)合CT 多種后處理重組技術(shù)［多平面重組（multi-planar reconstruction，MPR）、最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）、三維容積再現(xiàn)（volume rendering，VR）等］進(jìn)行評(píng)估。意見不一致時(shí)由一名具有35 年胸部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的高年資放射科醫(yī)師判決。分析的HRCT 特征包括結(jié)節(jié)位置、分葉征、毛刺征、邊緣特征、空泡征、結(jié)節(jié)數(shù)量、實(shí)性成分腫瘤占比、支氣管充氣征、胸膜凹陷征、直徑大小和血管分型特征。

GGN 血管分型特征分為四型（圖1～5）［8］：Ⅰ型：無內(nèi)部穿行血管，鄰近邊緣僅有貼邊走行血管；Ⅱ型：只有一支穿行血管，走行自然，管徑正?；蛟龃?；Ⅲ型：多支（≥2 支）穿行血管，走形自然，管徑正?；蛟龃?；Ⅳ型：多支穿行血管，結(jié)構(gòu)欠清，伴增粗或網(wǎng)狀吻合。

圖1 結(jié)節(jié)-血管分型特征示意圖。a)～d)分別對(duì)應(yīng)血管Ⅰ～Ⅳ四型特征。

圖2 女，42 歲，AIS。a)、b)結(jié)節(jié)與血管關(guān)系對(duì)應(yīng)Ⅰ型，僅有貼邊血管，內(nèi)部無穿行血管（箭）。圖3 女，38 歲，MIA。a)、b)結(jié)節(jié)與血管關(guān)系對(duì)應(yīng)Ⅱ型，單支穿行血管，走形自然（箭）。圖4 女，41 歲，IAC。a)、b)結(jié)節(jié)與血管關(guān)系對(duì)應(yīng)Ⅲ型，內(nèi)部見多支穿行血管，走形自然（箭），部分稍增粗（箭）。圖5 女，72 歲，IAC。a)、b)結(jié)節(jié)與血管關(guān)系對(duì)應(yīng)Ⅳ型，多支穿行血管，伴增粗及網(wǎng)狀吻合（箭）（見封面彩圖）。

腫瘤實(shí)性成分占比（consolidation-to-tumor ratio，CTR）指GGN 實(shí)性成分最大徑與GGN 最大徑的比值［9］，當(dāng)結(jié)節(jié)形態(tài)不規(guī)則時(shí)，在三維重組圖像上進(jìn)行分析比較，實(shí)性成分的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)為CT 值大于-188 HU［10］。根據(jù)CTR 將結(jié)節(jié)分為3 組：0，無實(shí)性成分；1，0.00≤CTR＜0.50；2，0.50≤CTR＜1.00。

結(jié)節(jié)位置分類：左肺上葉1，左肺下葉2，右肺上葉3，右肺中葉4，右肺下葉5。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采 用IBM SPSS Statistics Version 19、MedCalc Version 20.123 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布兩組數(shù)據(jù)的比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布兩組數(shù)據(jù)用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，并使用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法檢驗(yàn)分類變量。

選用多變量Logistic 回歸計(jì)算優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）建立鑒別GGN 非侵襲性腺癌組與侵襲性腺癌組的預(yù)測(cè)模型。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）及曲線下面積（area under curve，AUC）比較不同變量構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效能。用Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)評(píng)價(jià)模型的擬合優(yōu)度，P＞0.05 視為擬合良好。

選用ROC 曲線和Z 檢驗(yàn)分析比較各定量指標(biāo)及聯(lián)合模型的診斷效能。P＜0.05 時(shí)視為檢驗(yàn)診斷指標(biāo)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料的比較

非侵襲性腺癌組292 例，侵襲性腺癌組357例，兩組患者的基本臨床資料的比較結(jié)果顯示，非侵襲性腺癌組的年齡50 歲（42，59）與侵襲性腺癌組的年齡55 歲（48，63）比較，不服從正態(tài)分布（P=0.011）。侵襲性腺癌組的最大三維直徑（22.64±19.29）顯著大于非侵襲性腺癌組的最大三維直徑（15.45±12.05），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=-5.55，P＜0.001）。非侵襲性腺癌組的男性占比21.6%，女性占比78.4%，侵襲性腺癌組男性占比29.4%，女性占比70.6%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.14，P=0.023）（表1）。

表1 非侵襲性腺癌組與侵襲性腺癌組臨床資料比較

2.2 CT 特征的比較

兩組間CT 征象的比較見表2。侵襲性腺癌組GGN 的分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、空泡征、腫瘤實(shí)性成分占比、血管分型Ⅲ型和Ⅳ型顯著高于非侵襲性腺癌（P＜0.05）。結(jié)節(jié)位置（P=0.850）、邊緣特征（P=0.115）均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表2 非侵襲性腺癌組與侵襲性腺癌組影像特征比較

2.3 CT 征象的獨(dú)立預(yù)測(cè)效能分析

基于逐步多因素Logistic 回歸分析建立的影像組學(xué)模型結(jié)果見表3，支氣管充氣征、分葉征、胸膜凹陷征、CTR、血管分型特征均為獨(dú)立顯著性危險(xiǎn)因素。

表3 影像特征的多因素Logistic 回歸模型

2.4 CT 圖像特征及聯(lián)合模型的診斷效能分析

根據(jù)回歸方程的系數(shù)列出回歸方程式，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床和影像變量進(jìn)行建模。血管分型特征的預(yù)測(cè)值為0.735（P＜0.001，95%CI：0.69～0.77），CTR 的預(yù)測(cè)值為0.717（P＜0.001，95%CI：0.68～0.76），分葉征的預(yù)測(cè)值為0.663（P＜0.001，95%CI：0.62～0.71），胸膜凹陷征預(yù)測(cè)值為0.652（P＜0.001，95%CI：0.61～0.69），支氣管充氣征預(yù)測(cè)值為0.620（P＜0.001，95%CI：0.58～0.66），毛刺征的預(yù)測(cè)值為0.555（P＜0.001，95%CI：0.51～0.60），均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

Hosmer-Lemeshow 擬合度檢驗(yàn)顯示，未加入血管分型特征預(yù)測(cè)模型和加入血管分型特征預(yù)測(cè)模型差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.819、0.376）。未加入血管分型特征預(yù)測(cè)模型的AUC=0.814（P＜0.001，95%CI：0.78～0.85），敏感度和特異度分別為74.8%和76.4%。加入血管分型特征預(yù)測(cè)模型的AUC=0.853（P＜0.001，95%CI：0.83～0.88），敏感度和特異度分別為72.3%和82.2%，Z 檢驗(yàn)表明兩組ROC 曲線下 面積之差為0.039，P=0.006 ＜0.05（圖6）。

圖6 預(yù)測(cè)模型加入血管分型前后的ROC 曲線。

3 討論

GGN 是一種惰性進(jìn)展的腫瘤，隨著對(duì)GGN 診斷和預(yù)后認(rèn)識(shí)的深入，2017 年Fleischner協(xié)會(huì)［11］和美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）都更新了GGN診療指南，目前手術(shù)指征更嚴(yán)格，隨訪間隔時(shí)間更長(zhǎng)。不同侵襲程度腺癌的預(yù)后有很大差別。AIS/MIA 預(yù)后良好，5年無病生存率幾乎可達(dá)100%，可采用肺段/楔形切除、微創(chuàng)治療，或建議CT隨訪而無需手術(shù)治療；而IAC 的5 年無病生存率為74.6%，通常需行肺葉切除并術(shù)后密切隨訪排除其轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的可能［5-7］。因此，臨床精準(zhǔn)判斷GGN 型肺腺癌的病理分型和侵襲程度具有重要意義。

國(guó)際和國(guó)內(nèi)指南對(duì)GGN 分類管理的主要依據(jù)是基于結(jié)節(jié)測(cè)量的直徑大小和磨玻璃成分比例來制定隨訪計(jì)劃，缺乏綜合HRCT 特征分類的評(píng)估模型。本組病例顯示IAC 組結(jié)節(jié)的三維重組的最大徑和腫瘤實(shí)性成分占比均顯著大于AIS/MIA組，提示GGN 隨著浸潤(rùn)程度的增高，突破早期僅局限于沿肺泡壁貼壁生長(zhǎng)模式，超過肺泡間隔和小葉間隔的阻擋，直徑變大，隨著肺泡塌陷及腫瘤細(xì)胞的增殖，實(shí)性成分增多，與既往對(duì)GGN 生長(zhǎng)規(guī)律的研究一致［12-14］。較小的GGN 往往因結(jié)節(jié)體積較小且不具備分葉、毛刺、胸膜凹陷等常見的惡性征象，很難依靠傳統(tǒng)的影像特征進(jìn)行診斷。隨著GGN 型肺腺癌侵襲程度的增加，結(jié)節(jié)越容易表現(xiàn)出較多的常見惡性CT 征象。本研究結(jié)果顯示IAC組GGN 的分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、空泡征顯著高于AIS/MIA 組（P＜0.05），這符合腺癌的生長(zhǎng)方式，早期直徑較小腫瘤沒有突破小葉間隔，隨著腫瘤生長(zhǎng)，空間各方向受到的間質(zhì)阻力不一致，可表現(xiàn)為分葉征，腫瘤向周圍間質(zhì)的浸潤(rùn)可以呈現(xiàn)毛刺征。胸膜凹陷征往往提示腫瘤對(duì)胸膜的侵犯增加，惡性程度增高?；祀sGGN 內(nèi)部出現(xiàn)空泡征預(yù)示著浸潤(rùn)程度提高。這與既往文獻(xiàn)研究表明GGN 結(jié)節(jié)的大小、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、邊緣及與鄰近結(jié)構(gòu)關(guān)系在一定程度上可以有效判斷GGN 型肺腺癌的侵襲性一致［8,12-21］。IAC 組的實(shí)性成分比例明顯升高，部分無實(shí)性成分的GGN 也可以為IAC，其CT 上顯示結(jié)節(jié)直徑大小、分葉、毛刺征和胸膜凹陷征的比例均高于AIS/MIA 組，這說明綜合HRCT 征象分析對(duì)腺癌侵襲性預(yù)測(cè)的重要性。實(shí)性成分占比超過50%的混雜GGN，絕大多數(shù)為浸潤(rùn)性腺癌，本組1 例混合磨玻璃結(jié)節(jié)診斷為AIS 的患者，其內(nèi)部的實(shí)性成分在病理上對(duì)應(yīng)肺纖維化。

GGN 在CT 上不遮蓋正常走行的肺血管，因此CT 高分辨率和多種圖像后處理方法可以較好分析GGN 瘤內(nèi)和瘤周的血管特征。既往研究結(jié)節(jié)血管關(guān)系的文獻(xiàn)［8,13-15,19,22］表明，磨玻璃結(jié)節(jié)與血管的關(guān)系特征是亞實(shí)性結(jié)節(jié)（sub-solid nodule，SSN）型肺腺癌侵襲性的一個(gè)重要的指標(biāo)，血管向肺結(jié)節(jié)匯聚或包圍可能與肺癌的分期和病理分型相關(guān)。Gao 等［8］回顧性分析108 例GGN 的CT表現(xiàn)，將結(jié)節(jié)血管關(guān)系分為四型，結(jié)果顯示，IAC 與Ⅲ型和Ⅳ型關(guān)系密切相關(guān)。Zhang 等［15］對(duì)83 例孤立性SSN 患者行周圍血管（Ⅰ～Ⅳ型）分類，發(fā)現(xiàn)IAC 中周圍血管Ⅲ型和Ⅳ型占92.1%。因此，本研究在既往研究GGN 瘤內(nèi)和瘤周血管關(guān)系特征四型基礎(chǔ)上做了適當(dāng)調(diào)整，增加了數(shù)據(jù)量，結(jié)果顯示IAC組絕大多數(shù)表現(xiàn)為Ⅲ型和Ⅳ型，AIS/MIA 組以Ⅱ型和Ⅲ型為主，這與既往文獻(xiàn)的研究結(jié)果基本一致［8,13-15,19,22］。這表明不同病理類型GGN 型肺腺癌與CT 血管形態(tài)特征之間存在相關(guān)性，非侵襲性腺癌的結(jié)節(jié)其內(nèi)血管多走行自然，提示腺癌早期并未侵犯肺間質(zhì)；而結(jié)節(jié)內(nèi)部血管有增粗扭曲，結(jié)構(gòu)顯示欠清晰，出現(xiàn)交通吻合分支，則提示腺癌的生長(zhǎng)與侵襲性增高。其機(jī)制可能是由于非侵襲性腺癌其內(nèi)穿行的血管自肺門向外周放射狀分布且逐漸變細(xì)，Ⅰ型和Ⅱ型血管為正常走行的肺血管，并不能反應(yīng)腫瘤的侵襲程度。Guo 等［22］的研究結(jié)果證實(shí)腫瘤內(nèi)微血管密度表達(dá)與不同病理類型GGN型肺腺癌的CT 血管形態(tài)特征之間存在相關(guān)性。大多數(shù)GGN 在CT 圖像上存在血管旁路或穿通，51%的惡性GGN 存在血管扭曲、擴(kuò)張或復(fù)雜的血管外觀，其機(jī)制是由于隨著肺癌的生長(zhǎng)，腫瘤新生血管增多導(dǎo)致血管形態(tài)多樣，血管粗細(xì)不均勻，相互吻合溝通。腫瘤血管生成在一定程度上反映腫瘤的生長(zhǎng)和增殖狀態(tài)，惡性程度越高，其供血越豐富，聚集血管越復(fù)雜。

既往一些研究［8,13-15,19,23］通過篩選CT 征象建立GGN 型肺腺癌侵襲性的預(yù)測(cè)模型，但由于多中心很難統(tǒng)一預(yù)測(cè)因子。本研究著重分析血管分型特征預(yù)測(cè)GGN 侵襲程度的價(jià)值。本組病例侵襲性腺癌組主要表現(xiàn)為結(jié)節(jié)內(nèi)部穿行血管分支增多、增粗，血管扭曲、擴(kuò)張及網(wǎng)狀溝通，而非侵襲性腺癌組內(nèi)部穿行血管多走行自然，數(shù)量較少，兩組間具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001），提示血管分型特征可以作為評(píng)估GGN 型肺腺癌侵襲程度的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。增加血管特征預(yù)測(cè)的敏感度沒有明顯提高，特異度（82.2%比76.4%）有提高。加入血管分型特征聯(lián)合其他篩選的特征構(gòu)建綜合預(yù)測(cè)模型，其預(yù)測(cè)效能高于僅有其他特征建立的預(yù)測(cè)模型（AUC 值：0.853 比0.814），具有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義。因此，血管分型特征可作為臨床個(gè)性化預(yù)測(cè)模型中的重要指標(biāo)，通過加入血管分型特征的模型優(yōu)化，提高了GGN 型肺腺癌侵襲程度的預(yù)測(cè)價(jià)值，在一定程度上增加了臨床診斷信心。

本研究尚存在一些局限性：1）回顧性研究，在病例選擇上可能存在偏倚；2）使用的薄層HRCT圖像矩陣為512×512，重組層厚為1.0 mm，分辨率有限，對(duì)部分病例的極細(xì)小的血管及其他征象無法精準(zhǔn)判斷，且影像學(xué)特征分析取決于放射科醫(yī)生的主觀經(jīng)驗(yàn)；3）GGN 的分組需要進(jìn)一步細(xì)化，評(píng)估血管特征與各種其他征象的相關(guān)性；4）需要納入良性GGN 病例進(jìn)行進(jìn)一步對(duì)照研究。

綜上所述，血管分型特征可作為GGN 型肺腺癌的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，通過肺磨玻璃結(jié)節(jié)HRCT 征象建立的綜合預(yù)測(cè)模型，可作為胸外科醫(yī)生術(shù)前判斷GGN 型肺腺癌侵襲程度的重要預(yù)測(cè)依據(jù)，從而指導(dǎo)GGN 患者的預(yù)后和分層管理。