周剛 張曉斌 曲行達(dá) 羅美芳 彭瓊玲 馬麗亞 趙眾

（1.深圳大學(xué)機(jī)電與控制工程學(xué)院，廣東深圳 518060；2.深圳市光明區(qū)疾控中心，廣東深圳 518107；3.深圳市寶安區(qū)婦幼保健院發(fā)育行為兒科，廣東深圳 518102）

孤獨(dú)癥譜系障礙（autism spectrum disorder,ASD）是一類以社交障礙、重復(fù)刻板行為、興趣狹隘為特征的神經(jīng)發(fā)育障礙［1］。ASD早期與全面發(fā)育遲緩（global developmental delay, GDD）存在相應(yīng)癥狀的重疊。ASD患兒在語言［2］、運(yùn)動［3］、社交［4］等方面往往存在不同程度的發(fā)育滯后，而GDD 患兒早期也可能出現(xiàn)社交互動能力欠佳等表現(xiàn)，這就使得早期兩類兒童容易混淆。因此，如何快速準(zhǔn)確鑒別ASD與GDD具有重要臨床意義。

2016年金春華團(tuán)隊在0～6歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育量表的基礎(chǔ)上修訂并編制出兒童神經(jīng)心理行為檢查量表2016版（以下簡稱“兒心量表”），該量表信效度良好［5-6］。新版兒心量表增加了交流互動警示行為能區(qū)（以下簡稱“警示行為能區(qū)”），能夠有效鑒別正常兒童和ASD 兒童［7］，然而，并無直接證據(jù)表明該能區(qū)能有效鑒別ASD 與GDD 兒童。有研究顯示，警示行為能區(qū)能以77%的準(zhǔn)確度鑒別ASD 和GDD 兒童［8］，然而，目前尚未有研究探索其他能區(qū)是否有助于鑒別ASD和GDD兒童。

近年來，機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning, ML）的廣泛應(yīng)用為提高ASD 早期篩查、檢測和診斷的準(zhǔn)確性和可靠性提供了新的機(jī)會［9-10］。國際上已有諸多學(xué)者將ML應(yīng)用于ASD的篩查和診斷，并獲得了很好的效果［11-12］，展示了ML在篩查ASD方面的強(qiáng)大性能。然而，雖然ML在ASD分類方面的應(yīng)用較多，但目前國內(nèi)外尚未發(fā)現(xiàn)有研究應(yīng)用ML算法區(qū)分ASD和GDD兒童。本研究旨在利用ML的算法探索兒心量表哪些指標(biāo)能有效地鑒別ASD 和GDD 兒童，并驗(yàn)證警示行為指標(biāo)是否會被ML算法優(yōu)先選中為最重要的指標(biāo)，為ASD 與GDD 兒童的快速鑒別提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2019—2022 年就診于深圳市寶安區(qū)婦幼保健院兒童心理行為康復(fù)科門診，并初次診斷為ASD 或單純GDD 的18～48 月齡兒童為研究對象。樣本共包含277 例ASD 和415 例GDD 兒童，所有兒童均未接受過專業(yè)康復(fù)訓(xùn)練。

ASD組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）在社區(qū)健康服務(wù)中心初篩陽性后，經(jīng)≥2 名的主治醫(yī)生級別兒童發(fā)育行為醫(yī)生嚴(yán)格按照精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5 版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fifth Edition, DSM-5）中ASD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］進(jìn)行確診；（2）兒童孤獨(dú)癥評定量表（Childhood Autism Rating Scale, CARS）得分≥30 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：有明顯出生缺陷或肢體殘疾（如視聽覺喪失）的患兒。

單純GDD 組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）在社區(qū)健康服務(wù)中心初篩陽性后，經(jīng)≥2 名的主治醫(yī)生級別兒童發(fā)育行為醫(yī)生嚴(yán)格按照DSM-5 中GDD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］進(jìn)行確診；（2）2個或以上的發(fā)育維度沒有達(dá)到預(yù)期的發(fā)育標(biāo)志，即發(fā)育商（developmental quotient,DQ）＜70 分；（3）無法接受系統(tǒng)性智力測驗(yàn)，病情的嚴(yán)重程度無法確切評估［13］。排除標(biāo)準(zhǔn)：患ASD、有明顯出生缺陷或肢體殘疾（如視聽覺喪失）的患兒。

本研究已通過深圳市寶安區(qū)婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（LLSC-2021-02-7-14-KS）；患兒及父母自愿配合參與評估，并簽署知情同意書。

1.2 兒心量表評估

由具備兒心量表主試資格的測評師與患兒進(jìn)行一對一互動式測評，嚴(yán)格按照指導(dǎo)手冊上的操作標(biāo)準(zhǔn)施測，對受試者在大運(yùn)動、精細(xì)運(yùn)動、適應(yīng)能力、語言、社會行為及警示行為6大能區(qū)的發(fā)育程度進(jìn)行評估。每個能區(qū)的結(jié)果用智齡表示，用DQ（DQ=測驗(yàn)月齡/實(shí)際月齡×100）衡量兒童的發(fā)育情況［7］。每個被試者共得到13個指標(biāo)評分，即大運(yùn)動智齡、精細(xì)運(yùn)動智齡、適應(yīng)能力智齡、語言能力智齡、社會行為智齡、警示行為智齡，以及大運(yùn)動DQ、精細(xì)運(yùn)動DQ、適應(yīng)能力DQ、語言能力DQ、社會行為DQ、警示行為DQ、綜合DQ。

1.3 數(shù)據(jù)集

智齡作為兒心量表的直接評測結(jié)果，可以判斷兒童個體智能是否達(dá)標(biāo)，而DQ 由智齡計算得來，是兒心量表評估測試兒童發(fā)育情況的主要指標(biāo)［7，14］。一般來說，智齡衡量的是個體縱向發(fā)展上各維度的發(fā)育程度，不宜作為群體評價指標(biāo)。然而，鑒于ML的主要工作是將所有被試者進(jìn)行分類，除DQ外，本研究仍將智齡作為指標(biāo)之一納入了特征集。因此，ML 過程使用的原始數(shù)據(jù)集為692（被試數(shù)）×13（特征數(shù)）的矩陣。

1.4 ML過程

整個ML 的程序運(yùn)算均在MATLAB（2021a）中實(shí)現(xiàn)。本研究采用包括支持向量機(jī)（support vector machine, SVM）、線性判別分析（linear discriminant analysis, LDA）、隨機(jī)森林（random forest, RF）、集成學(xué)習(xí)（ensemble learning, ENS）和K近鄰（K-nearest neighbor, KNN）5種常用的ML分類器來進(jìn)行分類任務(wù)，以探索各分類器的分類效果和最優(yōu)模型下對應(yīng)的特征集。

本研究將13 個特征輸入分類器，采用前向特征選擇的方法訓(xùn)練并測試ML模型。通過使用前向特征選擇，每個分類器都能得到不同數(shù)量下的最高分類準(zhǔn)確度的特征組合。

為了最大限度地減少潛在的過擬合問題，本研究在ML訓(xùn)練模型和測試模型中實(shí)施留一交叉驗(yàn)證（每次抽出一個被試作為測試樣本）的方法。分類的準(zhǔn)確度、靈敏度和特異度作為分類器的評價指標(biāo)。準(zhǔn)確度定義為在兩組中正確分類的被試樣本的百分比；靈敏度為正確區(qū)分ASD 的人數(shù)占所有ASD 人數(shù)的百分比；特異度為正確區(qū)分GDD的人數(shù)占所有GDD人數(shù)的百分比。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。繪制各模型鑒別ASD 的受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve, ROC 曲線），并計算曲線下面積（area under the curve, AUC）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般情況比較

本研究共納入692 例患兒，男性526 例，女性166 例，中位入組月齡為24.8（22.3，27.5）個月。ASD組277例，GDD組415例，兩組患兒性別構(gòu)成（χ2=0.198，P=0.656）和入組月齡（Z=0.198，P=0.647）比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 兩組患兒兒心量表評估結(jié)果比較

ASD 組和GDD 組患兒精細(xì)運(yùn)動智齡、適應(yīng)能力智齡、語言能力智齡、社會行為智齡、警示行為智齡、大運(yùn)動DQ、精細(xì)運(yùn)動DQ、適應(yīng)能力DQ、語言能力DQ、社會行為DQ、警示行為DQ、綜合DQ 得分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 ASD組與GDD組患兒兒心量表評估結(jié)果比較［M（Q1，Q3），分］

2.3 ML分類ASD與GDD患兒的結(jié)果

5 種ML 分類器的分類準(zhǔn)確度隨特征數(shù)量的變化而變化，見圖1。對于ENS 分類器，特征數(shù)為1時，準(zhǔn)確度為78.90%（靈敏度：82.67%，特異度：76.39%），被選中的特征是警示行為DQ。該分類器最高準(zhǔn)確度為86.71%（靈敏度：83.75%，特異度：88.67%），模型包含4 個特征：警示行為DQ、警示行為智齡、大運(yùn)動智齡和語言能力智齡。對于KNN 分類器，特征數(shù)為1 時，準(zhǔn)確度僅為64.31%（靈敏度：98.56%，特異度：41.45%）。當(dāng)特征數(shù)等于2 時，準(zhǔn)確度為77.89% （靈敏度：74.37%，特異度：80.24%）。使用6 個特征時準(zhǔn)確度最高，為81.21%（靈敏度：74.73%，特異度：85.54%），這6個特征分別是：警示行為DQ、語言能力DQ、精細(xì)運(yùn)動智齡、適應(yīng)能力智齡、大運(yùn)動DQ和語言能力智齡。SVM、LDA和RF分類器的準(zhǔn)確度隨特征數(shù)變化的浮動較小。對于SVM分類器，使用6 個特征時準(zhǔn)確度最高，為79.77%（靈敏度：70.76%，特異度：85.78%），這6 個特征分別是：警示行為DQ、語言能力DQ、社會行為DQ、語言能力智齡、精細(xì)運(yùn)動智齡和適應(yīng)能力智齡。對于LDA 分類器，使用7 個特征時準(zhǔn)確度最高，為79.91%（靈敏度：68.59%，特異度：87.47%），這7 個特征分別是：警示行為DQ、語言能力智齡、社會行為DQ、大運(yùn)動DQ、適應(yīng)能力智齡、精細(xì)運(yùn)動智齡和社會行為智齡。對于RF 分類器，使用8個特征時準(zhǔn)確度最高，為79.19% （靈敏度：70.04%，特異度：85.30%），這8 個特征分別是：警示行為DQ、社會行為智齡、大運(yùn)動DQ、精細(xì)運(yùn)動DQ、社會行為DQ、適應(yīng)能力智齡、語言能力智齡和綜合DQ。見圖1、表2。ENS 分類器的最大AUC 達(dá)到了0.909（P＜0.001），且所有分類器的AUC均大于0.85（P＜0.001），這表明所選的分類器性能均表現(xiàn)良好，見圖2。5 個分類器最高準(zhǔn)確度下的混淆矩陣見表3。

圖1 特征數(shù)與分類器準(zhǔn)確度的函數(shù)曲線 每條折線代表對應(yīng)分類器的分類準(zhǔn)確度隨所選特征組合的變化，標(biāo)記的方格點(diǎn)代表該分類器的最高準(zhǔn)確度。［SVM］支持向量機(jī)；［LDA］線性判別分析；［RF］隨機(jī)森林；［ENS］集成學(xué)習(xí)；［KNN］K-近鄰。

圖2 SVM、LDA、RF、ENS和KNN分類器最高分類準(zhǔn)確度對應(yīng)的ROC 曲線 ［SVM］支持向量機(jī)；［LDA］線性判別分析；［RF］隨機(jī)森林；［ENS］集成學(xué)習(xí)；［KNN］K-近鄰。

表2 5個ML分類器的最高準(zhǔn)確度、靈敏度和特異度

表3 各個ML分類器的最高準(zhǔn)確度下的混淆矩陣 （例）

3 討論

本研究納入277 例ASD，415 例GDD，共692名研究對象。其中ENS 分類器的最高分類準(zhǔn)確度為86.71%（靈敏度：83.75%，特異度：88.67%，AUC：0.909），該分類效果高于羅美芳等［8］在類似樣本情況下使用ROC 曲線分析的結(jié)果（準(zhǔn)確度：77.81%，靈敏度：75.00%，特異度：79.80%，AUC：0.835）。另外，Chen 等［15］使用ROC 曲線分析方法對130 例ASD 和86 例GDD 進(jìn)行分類，其分類準(zhǔn)確度為87.50%（靈敏度：89.20%，特異度：84.90%，AUC：0.910）。本研究的分類準(zhǔn)確度略低于Chen等［15］結(jié)果?？赡艿脑蚴潜狙芯繕颖玖扛?，更大的樣本量意味著納入臨界值附近被試的概率增大，從而會削弱ML的分類效果。以上結(jié)果表明，ML在鑒別ASD和GDD兒童方面能夠獲得較高的分類準(zhǔn)確度，且可靠性良好，對未來臨床上快速鑒別診斷ASD與GDD提供了一定的參考價值。

為了提高適用性，兒心量表設(shè)置6大能區(qū)全面評估兒童的發(fā)育情況，但對于區(qū)分ASD 和GDD 來說，并非所有能區(qū)都能發(fā)揮作用。本研究將兒心量表的大運(yùn)動、精細(xì)運(yùn)動、適應(yīng)能力、語言、社會行為和警示行為6 大能區(qū)共13 個指標(biāo)全都納入特征集，ENS分類器選中4個特征（警示行為DQ、警示行為智齡、大運(yùn)動智齡和語言能力智齡）時，獲得超過86%的準(zhǔn)確度。該結(jié)果表明，臨床上只需要對警示行為、大運(yùn)動和語言能力3個能區(qū)進(jìn)行測試，便能較準(zhǔn)確地對ASD 和GDD 進(jìn)行區(qū)分，能有效提升篩查的效率。

既往研究已經(jīng)證明只使用警示行為能區(qū)能夠有效鑒別ASD 和GDD［15］，而本研究發(fā)現(xiàn)其他能區(qū)可以為鑒別ASD和GDD提供幫助。SVM和KNN分類器達(dá)到最高準(zhǔn)確度時都提取了6個特征，且準(zhǔn)確度均超過79%。同時，LDA 和RF 分類器在分別提取7個和8個特征時，也分別獲得超過78%的準(zhǔn)確度。值得指出的是，警示行為DQ在本研究中起到重要作用，其原因是5個分類器均在首個特征選中警示行為DQ，而ENS 分類器僅選取警示行為DQ作為第一個特征就取得78.90%的準(zhǔn)確度。以上結(jié)果表明，警示行為能區(qū)在檢測ASD 方面確實(shí)能發(fā)揮重要作用，但是搭配兒心量表其他能區(qū)的指標(biāo)，可以進(jìn)一步提升準(zhǔn)確度。這表明其他能區(qū)的指標(biāo)能起到一定的輔助作用，這對改進(jìn)診斷方法有一定的指導(dǎo)意義。

盡管本研究采用ML的方法提高了鑒別ASD和GDD 兒童的效率和準(zhǔn)確度，但仍然存在一些局限性。例如，遺傳、孕產(chǎn)期和家庭教育已經(jīng)被證明會影響ASD和GDD的發(fā)生［16］。由于本研究中部分被試的既往史、撫養(yǎng)人水平和家庭教育情況等信息未錄入系統(tǒng)，導(dǎo)致無法將其納入ML 的特征集中。后續(xù)的研究可以考慮豐富被試的相關(guān)社會人口學(xué)信息，進(jìn)一步提高M(jìn)L的分類效能。其次，兒心量表作為一種問卷需要專業(yè)評測師操作，其人工操作的主觀性無法避免。而基于客觀指標(biāo)作為數(shù)據(jù)，采用ML方法預(yù)測分類是當(dāng)前研究的重要方向。既往研究顯示，客觀指標(biāo)在識別ASD 兒童方面表現(xiàn)出色。Crippa等［17］將15例ASD兒童和15例正常兒童納入研究，利用簡單的上肢運(yùn)動提取7個客觀運(yùn)動學(xué)特征，可以準(zhǔn)確地分類ASD 和正常兒童（準(zhǔn)確度為96.70%）。Li 等［18］將14 例ASD 兒童和16 例正常兒童納入研究，借助運(yùn)動追蹤技術(shù)確定9 個運(yùn)動參數(shù)，ML 的最大分類準(zhǔn)確度可達(dá)86.70%。值得注意的是，以上研究的樣本量較小，而本研究在相對大樣本量的情況下通過ML選出的特征同樣具有良好的分類效果。這不僅彌補(bǔ)了ML應(yīng)用于鑒別ASD 與GDD 領(lǐng)域的空白，同樣可以對未來基于客觀數(shù)據(jù)鑒別ASD 與GDD 提供一定的參考價值。

本研究創(chuàng)新地采用ML的方法，使用兒心量表數(shù)據(jù)對277例ASD兒童和415例GDD兒童進(jìn)行分類預(yù)測，獲得了良好的預(yù)測結(jié)果。進(jìn)一步證實(shí)警示行為能區(qū)在檢測ASD 方面效果顯著，并且發(fā)現(xiàn)聯(lián)合其他能區(qū)指標(biāo)可以獲得更好的預(yù)測效果，為臨床快速準(zhǔn)確鑒別ASD和GDD提供了可行的方法。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。