孫文佳，鄭 靜，周建婭，周建英

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，浙江 杭州 310003

肺癌是當(dāng)今世界最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率高且位居腫瘤相關(guān)性死亡的首位［1］。由于早期發(fā)現(xiàn)率低，大部分患者在診斷時(shí)已是晚期。對(duì)于晚期肺癌患者，傳統(tǒng)的放化療僅能短暫延長(zhǎng)存活時(shí)間。自21 世紀(jì)初以來，以TKI 為代表的分子靶向藥物的出現(xiàn)徹底改變了攜帶特定靶向基因突變的NSCLC 患者的治療前景［2］。在NSCLC 患者中，EML4-ALK融合基因的陽(yáng)性率約為5%，ALKTKI 靶向治療對(duì)這類患者有效［3］。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多其他ALK基因的融合伴侶，如TFG、KLC1、H1P1等，不同ALK融合類型對(duì)ALK-TKI 治療的臨床反應(yīng)也不同［4］。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦一代和二代ALK-TKI，但優(yōu)先推薦阿來替尼作為ALK重排晚期NSCLC 患者的一線治療選擇。ILD 是與包括阿來替尼在內(nèi)的所有類型ALK-TKI相關(guān)的罕見但危及生命的不良事件。薈萃分析結(jié)果顯示，約1.62%的患者在阿來替尼治療后出現(xiàn)不同程度的藥物相關(guān)ILD［5］。通常情況下，再次使用引起ILD 的藥物或類似藥物都存在ILD 復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［6］。然而，目前尚不清楚在阿來替尼誘發(fā)ILD 后使用其他的ALK-TKI 是否會(huì)導(dǎo)致ILD 復(fù)發(fā)?，F(xiàn)回顧性分析浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院2017年1月診治的1例ALK重排的肺腺癌患者臨床資料，結(jié)合文獻(xiàn)探討阿來替尼治療誘發(fā)ILD后續(xù)治療方案的選擇。本研究方案通過浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審查（2022-978），且獲得患者知情同意。

1 病歷摘要

患者女性，54 歲，于2017 年1 月因“背部疼痛”就診。既往體健，否認(rèn)吸煙史，無(wú)特殊病史。胸部CT 檢查結(jié)果顯示右下肺腫塊，伴右側(cè)肺門和縱隔淋巴結(jié)大（圖1A）。肺部穿刺活檢病理學(xué)結(jié)果提示腺癌。18F-FDG PET/CT 檢查結(jié)果提示患者全身骨轉(zhuǎn)移，診斷為ⅣB 期右下肺腺癌（cT4N2M1c）伴淋巴結(jié)和骨轉(zhuǎn)移。免疫組織化學(xué)法檢查（Ventana公司D5F3抗體）結(jié)果提示ALK重排。隨后，患者參加了一項(xiàng)名為ALESIA的臨床研究。患者在開始治療前接受了血漿二代測(cè)序基因檢測(cè)（168 個(gè)基因，廣州燃石生物科技有限公司），結(jié)果顯示存在EML4-ALK（E6:A20）、CCDC148-ALK（C1:A20）、PKDCC-ALK（Pintergenic:A20）和VIT-ALK（V15:A20）融合，分別占1.33%、3.72%、2.26%和1.92%。

圖1 患者治療期間CT影像變化Figure 1 CT imaging changes during patient treatment

患者于2017 年2 月28 日開始接受一線靶向藥阿來替尼治療，劑量為600 mg/次，2 次/d。8 周后，患者肺部靶向病灶明顯縮小，非靶向病灶保持穩(wěn)定，療效評(píng)估為部分緩解（圖1B），且未出現(xiàn)任何藥物相關(guān)不良事件。16 周后，血漿二代測(cè)序結(jié)果顯示EML4-ALK融合和其他ALK融合消失。但在阿來替尼治療32 周后，患者出現(xiàn)咳嗽和活動(dòng)后胸悶。2017 年10 月9 日，胸部CT 顯示雙側(cè)彌漫性磨玻璃樣病變（圖1C）。實(shí)驗(yàn)室檢查未發(fā)現(xiàn)明顯感染或其他病因的證據(jù)，血漿二代測(cè)序基因檢測(cè)未顯示任何可靶向的突變或其他繼發(fā)性ALK突變。由于患者在阿來替尼治療期間未使用其他藥物，考慮是阿來替尼引起的ILD。立即停用阿來替尼，并開始口服甲潑尼龍，起始劑量為32 mg/d。隨后，患者的臨床癥狀逐漸緩解，4 周后胸部CT 顯示雙側(cè)磨玻璃樣病變幾乎完全消失（圖1D）。逐漸減少甲潑尼龍劑量，并于2 個(gè)月后停用，患者腫瘤進(jìn)展不明顯，ILD 也未復(fù)發(fā)（圖1E）。2018 年3 月6 日，胸部CT復(fù)查顯示ILD 未復(fù)發(fā)，但肺部原發(fā)病灶較前增大（圖1F）?？紤]到無(wú)有效替代治療方法（布加替尼、色瑞替尼和勞拉替尼都無(wú)法獲取），又顧慮患者ILD 復(fù)發(fā)，因此嘗試ALK重排晚期NSCLC 患者二線治療藥物克唑替尼。在密切觀察下，該患者從2018 年3 月12 日開始改用口服克唑替尼治療，劑量為250 mg/次，2 次/d。8 周 后，患者胸部CT 顯示肺部腫瘤縮小，且ILD 未復(fù)發(fā)（圖1G）。在隨后的隨訪中，患者原發(fā)肺病變穩(wěn)定，ILD 未復(fù)發(fā)（圖1H）。但該患者在克唑替尼治療25個(gè)月后出現(xiàn)了新的肺部腺癌病灶，疾病進(jìn)展。

2 討 論

阿來替尼是一種高度選擇性的ALK-TKI，是目前具有ALK重排的晚期NSCLC 患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方法。阿來替尼很少引起藥物相關(guān)ILD，但一旦發(fā)生后果可能非常嚴(yán)重。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，阿來替尼相關(guān)ILD 發(fā)生率為1.62%，其中高級(jí)別ILD發(fā)生率為0.08%［5］。同樣，不同種類的ALK-TKI 均有可能導(dǎo)致ILD，但發(fā)生率各不相同［5］。本例患者實(shí)驗(yàn)室檢查未發(fā)現(xiàn)感染或其他病因的證據(jù)，且患者在阿來替尼治療期間未使用其他藥物。因此考慮ILD 的發(fā)生與阿來替尼相關(guān)。此外，患者停用阿來替尼并使用皮質(zhì)類固醇治療后，臨床表現(xiàn)和CT 影像的改善也支持了阿來替尼相關(guān)ILD的診斷。

一般來說，一旦懷疑藥物相關(guān)ILD，應(yīng)立即停用可能引起該病的藥物，并給予積極的皮質(zhì)類固醇治療和對(duì)癥支持治療［6］。在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生們通常不愿意使用與導(dǎo)致ILD 相關(guān)藥物的類似藥物。對(duì)于接受ALK-TKI 治療后發(fā)生ILD 的患者尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的后續(xù)治療方案。目前已有一些研究報(bào)道了發(fā)生ALK-TKI 相關(guān)ILD 后的NSCLC 患者成功使用ALK-TKI 進(jìn)行再治療的案例［7-11］。如有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生阿來替尼相關(guān)ILD 后成功使用勞拉替尼或克唑替尼進(jìn)行治療的案例［12-14］；還有一些案例報(bào)道了發(fā)生克唑替尼、色瑞替尼或布加替尼相關(guān)ILD 后，重新使用相同ALK-TKI［15-22］或其他ALK-TKI［23-28］均無(wú)ILD的復(fù)發(fā)。然而，值得注意的是，有一例使用阿來替尼后出現(xiàn)ILD 的NSCLC 患者繼續(xù)使用阿來替尼后ILD 進(jìn)展［29］；另有4 例發(fā)生克唑替尼相關(guān)ILD 的患者在重新使用克唑替尼后出現(xiàn)了ILD復(fù)發(fā)［19-20］。

本例患者停用阿來替尼并開始使用皮質(zhì)類固醇后，阿來替尼相關(guān)ILD 是可逆的?？紤]到無(wú)有效替代療法，并且經(jīng)血漿二代測(cè)序檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)可靶向的突變或其他繼發(fā)性ALK突變，因此決定在密切監(jiān)測(cè)下給予患者克唑替尼治療，且不使用皮質(zhì)類固醇藥物。25個(gè)月隨訪期間，克唑替尼治療未引起ILD復(fù)發(fā)。結(jié)合已有報(bào)道中有患者在克唑替尼誘導(dǎo)ILD后成功使用阿來替尼治療且未引起ILD 復(fù)發(fā)的案例，推測(cè)克唑替尼和阿來替尼之間不存在涉及肺毒性的交叉反應(yīng)［23-25］。此外，Dom nech 等［26］報(bào)道了患者在發(fā)生克唑替尼誘導(dǎo)的ILD 后使用布加替尼治療時(shí)未出現(xiàn)肺毒性復(fù)發(fā)；Bender 等［28］報(bào)道了患者在發(fā)生色瑞替尼相關(guān)ILD 后使用克唑替尼或布加替尼治療時(shí)未出現(xiàn)ILD 復(fù)發(fā)?？梢姳M管所有ALK-TKI 都有發(fā)生ILD的風(fēng)險(xiǎn)，ILD 一般不會(huì)在另一種ALK-TKI 治療時(shí)復(fù)發(fā)，可能是由于不同ALK-TKI的抑制途徑不同，需要進(jìn)一步研究來解釋其中機(jī)制。

本例除EML4-ALK外同時(shí)存在其他ALK融合基因（CCDC148-ALK、PKDCC-ALK和VIT-ALK）。截至目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多非EML4的ALK融合伴侶［4］。有文獻(xiàn)報(bào)道，VIT-ALK是對(duì)阿來替尼敏感的融合基因，PKDCC-ALK融合是對(duì)ALK-TKI WX-0593敏感的融合基因［30-31］。本例報(bào)道NSCLC患者中存在CCDC148-ALK融合，一般CCDC148與婦科腫瘤相關(guān)［32］。本文資料中，NSCLC 患者在阿來替尼治療期間CCDC148-ALK顯著清除，推測(cè)CCDC148-ALK可能是對(duì)阿來替尼敏感的融合基因，但仍須進(jìn)一步研究證明。

綜上，本文資料提示，接受ALK-TKI治療導(dǎo)致可逆性ILD 的ALK重排NSCLC 患者可以嘗試在密切監(jiān)測(cè)的前提下接受另一種ALK-TKI治療。

志謝 研究得到浙江省呼吸系統(tǒng)疾病臨床研究中心（2022E50005）支持

Acknowledgements This work was supported by Zhejiang Provincial Clinical Research Center for Respiratory Disease(2022E50005)

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

Conflict of Interests The authors declare that there is no conflict of interests

?The author(s) 2023.This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)