張曉楓,陳 琳,馬秋玲,蘇雅靜,劉景文,石慧慧,王瑞強(qiáng)*

0 引言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一種自身免疫性疾病,主要特點(diǎn)是全身多系統(tǒng)和器官受累,反復(fù)復(fù)發(fā)和緩解,體內(nèi)有豐富的自身抗體[1-2]。狼瘡性腎炎(Lupus nephritis,LN)是SLE最嚴(yán)重的器官表現(xiàn)之一。目前,經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療(定義為免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素)的LN患者,僅有10%～40%達(dá)到疾病緩解,30%以上進(jìn)展至終末期腎臟病[3-5]。IV型LN是腎活檢中最常見和嚴(yán)重的病理類型,IV、IV+V和V型LN的長期預(yù)后較差[6-7]。因此,尋找有效、安全的治療藥物對(duì)于IV、IV+V和V型LN患者至關(guān)重要。

既往研究表明,B細(xì)胞活化因子(B cell activating factor,BAFF)在LN中過度表達(dá),且與疾病活動(dòng)相關(guān)[8]。貝利尤單抗是一種重組人免疫球蛋白G1λ單克隆抗體,通過抑制可溶性BAFF的生物活性抑制B細(xì)胞的增殖分化[9]。一項(xiàng)3期多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示,貝利尤單抗治療LN療效良好[10-11],然而,該研究中,常規(guī)治療只包括糖皮質(zhì)激素聯(lián)合霉酚酸酯及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺兩種,未將糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司以及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司、霉酚酸酯的治療方案考慮在內(nèi)。有研究顯示,糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司以及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司、霉酚酸酯的治療方案可有效改善中國LN患者的疾病緩解[12-13]。本研究旨在評(píng)估貝利尤單抗聯(lián)合常規(guī)治療(尤其是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司或/和霉酚酸酯)對(duì)重型IV、IV+V和V型LN的臨床療效及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象與分組 回顧性收集2019年1月至2022年4月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受常規(guī)治療(治療方案:①糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司;②糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司及霉酚酸酯;③糖皮質(zhì)激素聯(lián)合霉酚酸酯)的患者作為對(duì)照組,選擇接受貝利尤單抗聯(lián)合常規(guī)治療的重型IV、IV+V和V型LN患者作為治療組,以常規(guī)治療、病理類型為匹配條件,治療組和對(duì)照組以1∶2比例匹配。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥16歲;②符合2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)SLE分類標(biāo)準(zhǔn);③基線時(shí)SLE疾病活動(dòng)指數(shù)2000(SLE Disease Activity Index 2000,SLEDAI-2K)評(píng)分≥6,抗核抗體滴度≥1∶80或抗雙鏈DNA抗體陽性;④ 24小時(shí)尿總蛋白(24 hour total urinary protein,24h-UTP)≥1.0 g;⑤腎活檢符合國際腎臟病學(xué)會(huì)病理分類的IV、IV+V和V型,存在活動(dòng)性病變且慢性化指數(shù)≤3;⑥隨訪24周。排除標(biāo)準(zhǔn):①懷孕或哺乳期患者;②既往1年內(nèi)使用過B細(xì)胞療法(包括利妥昔單抗);③嚴(yán)重感染;④嚴(yán)重活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2021-KY-0733)。

1.2 治療方案 通過回顧性收集并歸納如下:患者在第1天(基線)、第14天、第28天及此后每28天接受貝利尤單抗(10 mg/kg)靜脈注射。甲基強(qiáng)的松龍可作為脈沖式靜脈注射(0.5 g/d),持續(xù)3 d,然后口服強(qiáng)的松[0.6～1.0 mg/(kg·d)],最大劑量為60 mg/d,持續(xù)4周,12～24周內(nèi)逐漸減至10 mg。甲基強(qiáng)的松龍脈沖治療后,可使用霉酚酸酯(1.0～1.5 g/d)和他克莫司(2.0～3.0 mg/d)并分2次給藥(根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量)。

1.3 治療反應(yīng) 主要終點(diǎn)是24周時(shí)獲得完全緩解(Complete remission,CR)。CR定義為24 h-UTP<0.5 g,血清白蛋白(Albumin,ALB)≥35 g/L,血清肌酐(Serum creatinine,SCr)正?；蛏卟怀^基礎(chǔ)值的10%。部分緩解(Partial remission,PR)定義為24h-UTP較基線值下降> 50%且<3.0 g,ALB>30 g/L,SCr升高不超過基礎(chǔ)值的10%。次要療效評(píng)估指標(biāo)包括24h-UTP、ALB、SCr、估算腎小球?yàn)V過率(Estimated glomerular filtration rate,eGFR)(基于慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作方程)、SLEDAI-2K評(píng)分、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4和抗雙鏈DNA抗體等。難治性狼瘡性腎炎定義為既往采用激素聯(lián)合免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、他克莫司治療6個(gè)月以上仍未獲得PR[14-15]。

1.4 安全評(píng)估 在隨訪期間,記錄患者皰疹、上呼吸道感染、肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚真菌感染、血壓升高、腹瀉、血糖升高、嚴(yán)重痤瘡、皮膚紫紋、肌無力等不良事件(Adverse events,AEs)。血壓升高定義為既往無高血壓,隨訪期間出現(xiàn)血壓≥140/90 mmHg[16]。血糖升高定義為既往無糖尿病,隨訪期間出現(xiàn)空腹血糖≥7 mmol/L或葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h后血糖≥11.1 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%[17]。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 共納入81例患者,治療組27例,對(duì)照組54例。治療組:女22例 (81.5%),年齡27.0(22.0,33.0)歲,病程1.0(0,20.0)個(gè)月。對(duì)照組:女46例 (85.2%),年齡25.0(21.0,35.3)歲,病程0.5(0,2.0)個(gè)月。治療組和對(duì)照組中糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司及霉酚酸酯、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合霉酚酸酯在常規(guī)治療中分別占37.0%、44.5%和18.5%。兩組基線參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。見表1。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

2.2 主要終點(diǎn) 在24周內(nèi),治療組和對(duì)照組的臨床指標(biāo)較基線的百分比變化如圖1A、1B、1C。在24周時(shí),治療組的CR率顯著高于對(duì)照組(48.1%vs.25.9%,χ2=4.000,P=0.046)。在24周時(shí),治療組的24h-UTP顯著低于對(duì)照組(Z=-2.269,P=0.023),組間ALB和SCr差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖1 在24周內(nèi)治療組和對(duì)照組的臨床指標(biāo)較基線的百分比變化

2.3 亞組分析 根據(jù)常規(guī)治療中有無他克莫司,將常規(guī)治療分為他克莫司亞組(糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司或/和霉酚酸酯)和霉酚酸酯亞組(糖皮質(zhì)激素聯(lián)合霉酚酸酯)。亞組分析結(jié)果顯示,治療組中他克莫司亞組的CR率顯著高于對(duì)照組中他克莫司亞組(χ2=5.511,P=0.019),霉酚酸酯亞組的CR與對(duì)照組的霉酚酸酯亞組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。病理類型中,治療組與對(duì)照組的IV型(50.0%vs.29.2%)、IV+V型(46.2%vs.23.2%)及V型(50.0%vs.25.0%)的CR率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖3)。

圖2 24周時(shí)治療組與對(duì)照組的不同治療亞組之間完全緩解率的比較

圖3 24周時(shí)治療組與對(duì)照組的不同病理類型之間的完全緩解率的比較

2.4 免疫指標(biāo)改善 在24周內(nèi),治療組和對(duì)照組的免疫指標(biāo)較基線的百分比變化如圖4A、4B。在24周時(shí),治療組和對(duì)照組補(bǔ)體C3、C4差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組和對(duì)照組的SLEDAI-2K評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組和對(duì)照組抗dsDNA抗體陽性率分別從40.7%、53.7%降至14.8%、11.1%,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖4 24周內(nèi)治療組和對(duì)照組的免疫指標(biāo)變化的比較

2.5 糖皮質(zhì)激素劑量 治療組的糖皮質(zhì)激素起始劑量顯著低于對(duì)照組[30.0(25.0,30.0)mgvs.30.0(30.0,60.0)mg,Z=-2.046,P=0.041]。在24周時(shí),治療組的糖皮質(zhì)激素累積劑量顯著低于對(duì)照組[3 290.0(2 395.0,4 680.0) mgvs.5 028.8(4 017.5,7 605.0)mg,Z=-4.043,P<0.001]。

2.6 AEs 治療組與對(duì)照組的AEs發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(29.6%vs.35.2%,P>0.05)(表2)。對(duì)照組的血糖升高、痤瘡、皮膚紫紋和肌無力的總發(fā)生率顯著高于治療組(χ2=4.121,P=0.042)。

表2 治療組和對(duì)照組AEs比較

3 討論

本研究顯示,治療組的CR率顯著高于對(duì)照組,貝利尤單抗聯(lián)合常規(guī)治療可顯著減少24 h-UTP,并降低糖皮質(zhì)激素累積劑量,表明貝利尤單抗可以有效改善重型LN患者的腎臟應(yīng)答且具有激素保留作用。貝利尤單抗作為一種新型的生物制劑,可有效控制LN,促進(jìn)疾病緩解[18-19]。本研究的CR率略高于Furie等[10]的研究,這可能與以下因素有關(guān):①本研究治療方案為貝利尤單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、他克莫司或/和霉酚酸酯,而Furie等[10]研究的治療方案為貝利尤單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺,多項(xiàng)研究表明,糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司或/和霉酚酸酯的療效優(yōu)于糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺[12-13];②本研究納入患者均為中國漢族人,Furie等[10]研究顯示,與黑色人種相比,貝利尤單抗對(duì)非黑色人種具有較好的治療效果。

亞組分析顯示,治療組的他克莫司亞組的CR率顯著高于對(duì)照組的他克莫司亞組,表明貝利尤單抗與糖皮質(zhì)激素、他克莫司和/或霉酚酸酯的聯(lián)合治療提高了患者的疾病緩解率。在SLE中,除了B細(xì)胞外,T細(xì)胞在疾病活動(dòng)中也起著重要作用[20]。Milln等[21]報(bào)道,他克莫司可以通過抑制鈣調(diào)磷酸酶NFAT途徑的激活來抑制T細(xì)胞的活化增殖,從而抑制IL-2的產(chǎn)生。貝利尤單抗的BAFF中和作用可以阻斷作為SLE患者Treg/Th17失衡的自我放大環(huán)的IL-21-mTORIL-21軸,使血清中IL-2的水平下降[22]。既往研究表明,嘗試阻斷IL-2或其下游信號(hào)通路可以實(shí)現(xiàn)自身免疫性疾病的臨床改善[22]。因此,他克莫司和貝利尤單抗聯(lián)合療法有望在SLE患者中發(fā)揮優(yōu)勢(shì)。本研究中,治療組的霉酚酸酯亞組的CR率與對(duì)照組相當(dāng),這一發(fā)現(xiàn)與Furie等[10]研究中觀察到的結(jié)果并不一致。此外,在治療組的霉酚酸酯亞組中,33.3%的患者在加入本研究前是難治性LN患者,經(jīng)過24周的隨訪后,他們均未獲得CR,提示貝利尤單抗與糖皮質(zhì)激素和霉酚酸酯聯(lián)合治療難治性LN時(shí)療效欠佳。病理類型中,治療組與對(duì)照組的IV型、IV+V型及V型的CR率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能與本研究樣本量較小有關(guān)。

本研究中,兩組血清學(xué)改善差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這與Furie等[10]研究不一致,產(chǎn)生差異的原因可能與隨訪時(shí)間較短有關(guān)。貝利尤單抗在疾病改善前存在潛伏期,在SLE中大多數(shù)患者B細(xì)胞上的BAFF受體被占據(jù),加上BAFF從BAFF受體上解離緩慢,導(dǎo)致必須克服BAFF與BAFF受體的緊密、持久結(jié)合,才能降低BAFF的生物活性[23]。另一方面,糖皮質(zhì)激素可通過抑制促炎癥細(xì)胞因子(干擾素γ、TNFα、IL-1等)來抑制疾病進(jìn)程[24]。在對(duì)照組,糖皮質(zhì)激素的起始劑量較高,可能促進(jìn)了患者早期的腎臟緩解。因此,早期評(píng)估和停止治療可能低估了由此帶來的延遲臨床改善。

治療組的糖皮質(zhì)激素初始劑量和累積劑量均顯著低于對(duì)照組,表明貝利尤單抗可減少糖皮質(zhì)激素的使用劑量。高劑量的糖皮質(zhì)激素對(duì)患者具有嚴(yán)重的藥理毒性,如血糖升高、感染和股骨頭壞死等。在疾病控制穩(wěn)定時(shí)迅速減少糖皮質(zhì)激素的劑量至關(guān)重要[15,25],即使糖皮質(zhì)激素的小幅度增加也顯示出明顯毒性,Al Sawah等[26]的研究顯示,潑尼松維持劑量僅增加1 mg/d,器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加2.8%。因此某種程度上,貝利尤單抗的加入可使糖皮質(zhì)激素劑量隨療效改善迅速減少,避免藥物毒性長期作用導(dǎo)致器官損傷。

治療組與對(duì)照組的AEs發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,然而在治療組中,最常見的AEs是帶狀皰疹,與Furie等[10]研究中最常見的AEs為上呼吸道感染的結(jié)果不一致。這可能是因?yàn)榘捳畈《靖腥臼芊N族因素影響[27],其在非白種人中更常見。此外,在對(duì)照組,24周的隨訪時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)4例血糖升高、3例嚴(yán)重痤瘡、2例皮膚紫紋和1例肌無力,而治療組中未觀察到糖皮質(zhì)激素相關(guān)AEs的發(fā)生。在治療組,3例既往應(yīng)用中高劑量糖皮質(zhì)激素出現(xiàn)股骨頭壞死的患者在接受貝利尤單抗給藥后,實(shí)現(xiàn)了小劑量糖皮質(zhì)激素起始并快速減量,提示貝利尤單抗作為附加療法,可以通過減少糖皮質(zhì)激素劑量降低感染風(fēng)險(xiǎn),且貝利尤單抗對(duì)于使用糖皮質(zhì)激素出現(xiàn)威脅生命的AEs的患者,可能是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。此外,與糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用造成器官損害不同,既往研究顯示,貝利尤單抗所致的AEs在0.5～1年后逐漸穩(wěn)定或減少[28],無需擔(dān)憂長期應(yīng)用貝利尤單抗的藥理毒性。

然而,本研究的樣本量較小,隨訪時(shí)間有限,無法進(jìn)一步研究貝利尤單抗治療LN的長期療效。其次,納入研究的患者均為中國人,需要進(jìn)一步觀察貝利尤單抗聯(lián)合常規(guī)治療在其他種族中的療效和安全性。

綜上所述,貝利尤單抗能夠使24h-UTP、糖皮質(zhì)激素起始劑量及累積劑量降低。貝利尤單抗與糖皮質(zhì)激素、他克莫司或/和霉酚酸酯的聯(lián)合使用顯示其療效良好。此外,貝利尤單抗的耐受性良好。貝利尤單抗與糖皮質(zhì)激素、他克莫司或/和霉酚酸酯聯(lián)合使用在治療重型IV、IV+V型及V型LN方面具有潛在的應(yīng)用前景。