張圣杰,袁 磊,季夢(mèng)遙

0 引言

炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)是一種復(fù)雜的胃腸道非特異性炎癥疾病,主要包括克羅恩病(Crohn′s disease,CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC),以英美等西方國(guó)家多見,發(fā)病率逐年上升[1],病因不明,治療困難[2]。炎癥性腸病的治療藥物包括氨基水楊酸類藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑和生物制劑等[3]。目前,國(guó)內(nèi)獲批使用的生物制劑有英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、維得利珠單抗及烏司奴單抗。其中,烏司奴單抗于2016年被FDA批準(zhǔn)用于中重度CD和中重度UC[4-5],2020年在中國(guó)獲批使用。烏司奴單抗作為一種全人源IgG型單克隆抗體,通過作用于白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)-12和IL-23相同的p40亞基,緩解腸道炎癥反應(yīng)。這種雙靶點(diǎn)作用機(jī)制使得烏司奴單抗在其他生物制劑失敗后作為二線或三線治療時(shí),依然具有高效性和安全性。

在過去的幾十年中,已在結(jié)腸組織、血液、糞便、尿液和呼氣分析的有機(jī)物中鑒定出IBD的生物標(biāo)志物[6],然而,并沒有單一的指標(biāo)可作為“金標(biāo)準(zhǔn)”用來(lái)診斷IBD、評(píng)估疾病嚴(yán)重程度或評(píng)估對(duì)治療的反應(yīng)。隨著越來(lái)越多的新療法投入臨床,精準(zhǔn)醫(yī)療將成為IBD治療的重要挑戰(zhàn)[7],在治療早期有效預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)的生物標(biāo)志物尤為重要。雖然在識(shí)別更可能對(duì)抗腫瘤壞死因子(抗-TNF)有反應(yīng)的相關(guān)因素(包括臨床因素、生化標(biāo)志物、藥物基因組學(xué)、微生物組特征、代謝化合物和黏膜標(biāo)志物)方面已取得重大研究進(jìn)展[8-9],對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)也有了更深的理解,但關(guān)于烏司奴單抗治療效果的預(yù)測(cè)因素的研究很少[10]。目前,可用于預(yù)測(cè)烏司奴單抗治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物主要包括細(xì)胞因子、腸道微生物、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及臨床特征等。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀,對(duì)預(yù)測(cè)烏司奴單抗治療評(píng)估有效的指標(biāo)進(jìn)行綜述。

1 細(xì)胞因子

炎性因子在IBD發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用,活化的腸道巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-23和TNF-α等)以及表達(dá)大量T細(xì)胞共刺激分子,在導(dǎo)致IBD發(fā)病中的免疫反應(yīng)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[11]。有報(bào)道,在烏司奴單抗治療的IBD患者中,可通過檢測(cè)IL-6和IL-23預(yù)測(cè)烏司奴單抗治療反應(yīng)[12]。

Caviglia等[13]的研究結(jié)果表明,IL-6與炎癥活動(dòng)度的標(biāo)準(zhǔn)生物標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白(CRP)及糞便鈣衛(wèi)蛋白和疾病持續(xù)時(shí)間呈顯著正相關(guān),并且在生物制劑治療期間明顯下降,IL-6水平從開始治療至第10周的降低是生物制劑治療12個(gè)月時(shí)臨床應(yīng)答的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Nishioka等[14]研究發(fā)現(xiàn),黏膜中IL-23A濃度與IBD患者對(duì)烏司奴單抗治療的效果呈顯著正相關(guān),黏膜IL-23A表達(dá)較高的IBD患者更有可能通過烏司奴單抗獲得緩解,通過分析黏膜中IL-23A基因的表達(dá),可以預(yù)測(cè)IBD患者對(duì)烏司奴單抗治療的反應(yīng)。此外,B細(xì)胞在生發(fā)中心的功能會(huì)受到濾泡型輔助性T淋巴細(xì)胞(TFH)分化的調(diào)節(jié),IL-12和IL-23則可以影響TFH細(xì)胞的分化,因此,烏司奴單抗可能會(huì)影響CD患者的免疫功能,治療有效的患者循環(huán)TFH細(xì)胞濃度降低[15]。研究表明,IBD的腸道組織損傷是由于免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)相互作用,這是由炎癥微環(huán)境中產(chǎn)生的細(xì)胞因子介導(dǎo)的。因此,進(jìn)一步研究可以預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的細(xì)胞因子,不僅能促進(jìn)個(gè)體化治療,同時(shí)能提高治療效果并降低不良反應(yīng)[16]。

2 腸道微生物

腸道微生物群的組成在胃腸道炎癥的發(fā)生和發(fā)展中起核心作用,組成的特征(包括生態(tài)失調(diào)程度)與IBD的各種亞型有關(guān)[17]。有報(bào)道,IBD可能是由持久性病原體(如腸桿菌科)的存在引起的,這些病原體可以適應(yīng)氧化應(yīng)激環(huán)境并影響IBD的發(fā)生和發(fā)展[18]。與健康人群相比,CD患者的大腸桿菌比例通常更高,而鳥分枝桿菌亞種、副結(jié)核、銅綠假單胞菌和梭桿菌是患者腸道中的優(yōu)勢(shì)菌群,因此也是潛在的致病菌[19]。

有研究顯示,腸道微生物群組成可以預(yù)測(cè)烏司奴單抗治療IBD患者的反應(yīng),確認(rèn)哪些患者在烏司奴單抗治療后更有可能產(chǎn)生反應(yīng)并實(shí)現(xiàn)緩解[20]。相比于無(wú)效患者,接受烏司奴單抗治療6周后達(dá)到更高緩解率的患者的腸道微生物多樣性更高,其中以糞桿菌屬、大腸桿菌和志賀氏菌屬占優(yōu)勢(shì),并可作為預(yù)測(cè)22周烏司奴單抗治療反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。然而,目前關(guān)于腸道微生物對(duì)烏司奴單抗治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)作用尚需更多研究探索。

3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

目前公認(rèn)的實(shí)驗(yàn)室炎癥活動(dòng)評(píng)估指標(biāo)主要包括CRP和糞便鈣衛(wèi)蛋白。

3.1 CRP 既往研究顯示,CRP≥10 mg/L的患者往往具有較好的烏司奴單抗治療反應(yīng),即CRP值越高所表現(xiàn)的全身炎癥反應(yīng)越強(qiáng),烏司奴單抗的治療效果越好,既往抗-TNF治療失敗的患者更為明顯[22]。一項(xiàng)新的研究中納入了401例既往接受過抗-TNF治療失敗的患者,結(jié)果顯示,對(duì)于CRP水平較高的患者,治療后第6周白蛋白/CRP是烏司奴單抗治療期間生物緩解的潛在預(yù)測(cè)因素,即在第6周具有較高該比值的患者更有可能實(shí)現(xiàn)生物緩解[23]。對(duì)比兩項(xiàng)研究結(jié)果,治療6周后的白蛋白/CRP的預(yù)測(cè)效果更好。

3.2 糞便鈣衛(wèi)蛋白 研究顯示,糞便鈣衛(wèi)蛋白是IBD疾病活動(dòng)度的內(nèi)鏡替代標(biāo)志物[24-26],可預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)和治療反應(yīng)。研究表明,糞便鈣衛(wèi)蛋白與克羅恩病簡(jiǎn)單內(nèi)鏡評(píng)分(SES-CD)及潰瘍性結(jié)腸炎的內(nèi)鏡嚴(yán)重程度指數(shù)均具有較強(qiáng)的相關(guān)性[27]。在國(guó)際炎癥性腸病研究組織(IOIBD)發(fā)表的炎癥性腸病治療靶點(diǎn)選擇(STRIDE-II)建議中宣布糞便鈣衛(wèi)蛋白值<150 mg/kg為反映緩解的目標(biāo)[28]。有研究表明,糞便鈣衛(wèi)蛋白是疾病緩解和藥物治療有效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,即糞便鈣衛(wèi)蛋白水平越高,疾病緩解率越低[29]。而Narula等[30]研究表明,烏司奴單抗治療第6周時(shí)糞便鈣衛(wèi)蛋白<250 mg/kg可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)第52周的內(nèi)鏡愈合情況,并且比臨床癥狀的改善更具有可信度[30]。盡管糞便鈣衛(wèi)蛋白與IBD治療反應(yīng)密切相關(guān),但其預(yù)測(cè)烏司奴單抗療效的作用仍待進(jìn)一步證實(shí)。

4 其他

4.1 臨床特征 UNITI實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,低體重與年輕患者治療后的臨床緩解率更高[31]。有研究表明,年齡<40歲的患者與烏司奴單抗治療反應(yīng)較好相關(guān)[32],這一結(jié)果仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。多項(xiàng)研究結(jié)果提示,既往使用過1種抗-TNF藥物治療失敗的患者在轉(zhuǎn)換為烏司奴單抗時(shí)往往反應(yīng)更好,但是如果換用烏司奴單抗前嘗試過2種及2種以上不同抗-TNF藥物再使用烏司奴單抗,則反應(yīng)較差[33-35]。預(yù)測(cè)治療反應(yīng)不良的因素中,除煙草外[32],既往腸切除手術(shù)史也是烏司奴單抗治療反應(yīng)的負(fù)相關(guān)預(yù)測(cè)因素[36],但有待更多研究證實(shí)[37]。另一個(gè)可以顯著影響治療反應(yīng)的因素是存在穿透或狹窄并發(fā)癥,當(dāng)CD患者出現(xiàn)狹窄性并發(fā)癥時(shí),烏司奴單抗效果較差,穿透性并發(fā)癥同樣與第48周的臨床和生化緩解率較低有關(guān)[38-39]。

4.2 疾病位置 隊(duì)列研究結(jié)果表明,孤立的回腸病變位置是與抗-TNF治療反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)的預(yù)測(cè)因子[40]。相對(duì)于結(jié)腸CD,孤立性回腸病變的CD患者在生物制劑干預(yù)下獲得臨床緩解的效果顯著降低[41]。然而,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的局限性限制了這一結(jié)果的直接應(yīng)用,未來(lái)仍需更多研究確認(rèn)孤立回腸病變對(duì)生物制劑的預(yù)測(cè)作用。此外,有文獻(xiàn)報(bào)道,黏膜生物標(biāo)志物回腸微絨毛長(zhǎng)度(MVL)在活動(dòng)性CD患者中降低,在使用烏司奴單抗治療有效后會(huì)增加[42]。有研究表明,回腸MVL可作為克羅恩病對(duì)于烏司奴單抗治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子[43]。

4.3 藥物濃度 Battat等[33]評(píng)估了抗-TNF難治或不耐受的CD患者使用烏司奴單抗維持治療第26周及之后的臨床反應(yīng)情況,研究顯示,血清烏司奴單抗最佳閾值濃度為4.5 μg/ml,高于這一閾值水平的患者內(nèi)鏡反應(yīng)更好,平均CRP水平更低。而2021年一項(xiàng)使用烏司奴單抗治療CD患者的隨機(jī)試驗(yàn)表明,烏司奴單抗的濃度與內(nèi)鏡指標(biāo)緩解呈正相關(guān);維持治療期間,烏司奴單抗谷濃度最低閾值0.8 μg/ml,與臨床緩解相關(guān)[44]。另外一項(xiàng)研究認(rèn)為,烏司奴單抗的最佳谷濃度為1.12 μg/ml,烏司奴單抗?jié)舛却笥?.12 μg/ml的CD患者,內(nèi)鏡指標(biāo)緩解率顯著高于藥物濃度低于此值的患者(70.0%vs.11.1%,P=0.02)[45]。目前關(guān)于烏司奴單抗藥物濃度的研究少,UNITI試驗(yàn)的一項(xiàng)分析報(bào)告顯示,烏司奴單抗?jié)舛扰c療效呈正相關(guān),維持治療期間臨床緩解的谷濃度目標(biāo)范圍為0.8～1.4 μg/ml[46-47]。

5 總結(jié)

綜上所述,患者存在既往腸切除手術(shù)史、孤立回腸病變、出現(xiàn)狹窄或穿透并發(fā)癥以及既往應(yīng)用2種及2種以上不同抗-TNF藥物治療等臨床特征的炎癥性腸病,往往預(yù)示著應(yīng)用烏司奴單抗的治療反應(yīng)不佳,細(xì)胞因子、腸道菌群、實(shí)驗(yàn)室檢查及藥物濃度則能夠預(yù)測(cè)臨床應(yīng)答情況(見表1)。

抗IL-12/23單克隆抗體在治療IBD方面取得巨大成功。盡管目前應(yīng)用烏司奴單抗后產(chǎn)生耐藥抗體的CD患者比例較低[26],但產(chǎn)生抗體仍然是影響療效的原因之一[27]。目前,IBD患者必須定期進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查,通過生物標(biāo)志物來(lái)識(shí)別和監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展,從而提高治療效果,減輕患者的負(fù)擔(dān)[48]。在治療開始前及治療過程中采用生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)治療反應(yīng),不僅可以降低醫(yī)療成本,更能避免不必要的治療,從而為患者選擇最適宜的治療方案。結(jié)合臨床應(yīng)用,細(xì)胞因子、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、臨床特征及藥物濃度對(duì)于烏司奴單抗療效的預(yù)測(cè)實(shí)用性更佳,而腸道微生物檢測(cè)尚未廣泛應(yīng)用于臨床治療當(dāng)中。這些生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性和應(yīng)用價(jià)值仍需未來(lái)進(jìn)一步研究證實(shí),從而為IBD患者提供個(gè)體化臨床治療,達(dá)到更好的治療效果。