李 遠(yuǎn),嚴(yán)思敏,葛衛(wèi)紅

0 引言

低密度脂蛋白膽固醇(L-膽固醇)是心血管疾病的一個(gè)公認(rèn)的并且能夠調(diào)節(jié)的危險(xiǎn)因素。2003年,編碼原蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌素/kexin9型(PCSK9)的基因突變被確定為常染色體顯性家族性高膽固醇血癥的重要遺傳因素,PCSK9抑制劑成為一種能有效降低L-膽固醇的新型藥物[1-3]。但是在臨床使用過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)患者對(duì)PCSK9抑制劑異常應(yīng)答的現(xiàn)象。本文報(bào)道了1例高血脂癥患者,在降脂治療期間出現(xiàn)他汀類藥物不耐受和PCSK9抑制劑無(wú)應(yīng)答現(xiàn)象,臨床藥師配合臨床醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行及時(shí)處理和降脂方案的調(diào)整,使患者的不良反應(yīng)癥狀得到緩解,通過(guò)分析PCSK9抑制劑無(wú)應(yīng)答的發(fā)生機(jī)制及臨床特點(diǎn),結(jié)合患者實(shí)際情況,制定了下一步治療方案。

1 病例資料

患者,女,59歲。既往無(wú)高血壓、糖尿病等慢病病史,無(wú)吸煙、飲酒不良嗜好,否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。6個(gè)月前體檢發(fā)現(xiàn)血脂偏高,近2個(gè)月加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度與飲食控制,2022年6月1日于我院心血管內(nèi)科門診就診,當(dāng)日完善相關(guān)檢查:血壓127/80 mmHg,心率78次/min,身高158 cm,體重45 kg,無(wú)頭暈、胸悶、胸痛、嘔吐癥狀,此前3個(gè)月內(nèi)未服用任何藥物;我院門診檢驗(yàn)科復(fù)查生化全套:TG 0.6 mmol/L,TC 7.48 mmol/L↑,H-膽固醇2.3 mmol/L↑,L-膽固醇4.78 mmol/L↑,其余指標(biāo)在正常范圍內(nèi)。雙側(cè)頸動(dòng)脈彩超顯示:雙側(cè)頸動(dòng)脈管徑對(duì)稱,內(nèi)-中膜不厚(右側(cè)IMT:0.07 cm,左側(cè)IMT:0.06 cm),多普勒血流頻譜未見(jiàn)異常。根據(jù)《中國(guó)高血壓患者血壓血脂綜合管理的專家共識(shí)》[4]標(biāo)準(zhǔn),該患者心腦血管病10年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為低危。疾病診斷:高血脂癥。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

2022年6月1日門診就診后,由于我院相關(guān)B超檢查需要預(yù)約或者當(dāng)日無(wú)法出結(jié)果和患者非本地居住等客觀原因,患者無(wú)法及時(shí)來(lái)院就診。臨床醫(yī)生于7月2日復(fù)診患者,給予辛伐他汀片(商品名:舒降之 批號(hào):W028599)40 mg降脂治療,療程1個(gè)月。8月2日,患者主訴服藥期間出現(xiàn)雙腿肌肉酸痛,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶64.5 U/L↑,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶62.9 U/L↑,堿性磷酸酶70.5 U/L,谷酰轉(zhuǎn)肽酶14 U/L,乳酸脫氫酶333 U/L↑,肌酸激酶833 U/L↑,TG 0.65 mmol/L,TC 4.95 mmol/L,H-膽固醇2.29 mmol/L,L-膽固醇2.32 mmol/L。臨床醫(yī)生遂咨詢門診臨床藥師:患者出現(xiàn)肌損癥狀是否與降脂藥物相關(guān)。臨床藥師對(duì)患者治療方案和用藥前后血液指標(biāo)變化進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估,并對(duì)患者日常飲食以及近期活動(dòng)情況進(jìn)行詳細(xì)問(wèn)診,同時(shí)利用Morisky量表進(jìn)行用藥依從性評(píng)分,評(píng)分8分,依從性高,查閱相關(guān)文獻(xiàn),最終判斷患者出現(xiàn)肌肉損傷癥狀與辛伐他汀相關(guān),建議停服辛伐他汀。醫(yī)生接受建議停用辛伐他汀,繼續(xù)觀察,1個(gè)月后復(fù)診。

患者9月2日復(fù)診,訴停藥后肌肉酸痛的癥狀消失。TG 0.51 mmol/L,TC 6.03 mmol/L↑,H-膽固醇2.21 mmol/L,L-膽固醇3.7 mmol/L↑,其余指標(biāo)在正常范圍內(nèi)。臨床醫(yī)生遂咨詢門診臨床藥師后續(xù)降脂方案如何調(diào)整。由于患者1個(gè)月前出現(xiàn)藥物不良反應(yīng),遂咨詢臨床藥師是否有無(wú)肌損發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的降脂藥物可供選擇,臨床藥師建議患者他汀類藥物不耐受后改用PCSK9抑制劑繼續(xù)降脂治療。醫(yī)生接受建議,改用依洛尤單抗注射液(商品名:瑞百安,批號(hào):1152194)140 mg,Q2W皮下注射給藥,1個(gè)月后復(fù)查。10月14日復(fù)診,TG 0.62 mmol/L,TC 6.47 mmol/L↑,H-膽固醇2.5 mmol/L↑,L-膽固醇3.55 mmol/L↑,其余指標(biāo)在正常范圍內(nèi)。臨床醫(yī)生遂咨詢門診臨床藥師:患者改用PCSK9抑制劑后血脂無(wú)明顯改善,請(qǐng)查找具體原因,后續(xù)降脂方案如何調(diào)整。臨床藥師對(duì)患者近期生活方式(飲食狀況)、用藥依從性和注射技術(shù)進(jìn)行評(píng)估,并查閱相關(guān)文獻(xiàn),由于患者僅應(yīng)用PCSK9抑制劑1個(gè)月,所以建議臨床可以繼續(xù)該降脂方案治療并觀察療效。醫(yī)生采納建議繼續(xù)開(kāi)具依洛尤單抗注射液Q2W皮下注射給藥,且均由我院門診注射室護(hù)士注射給藥,1個(gè)月后復(fù)查。11月24日復(fù)診,TG 0.58 mmol/L,TC 6.21 mmol/L↑,H-膽固醇2.31 mmol/L↑,L-膽固醇3.56 mmol/L↑,其余指標(biāo)在正常范圍。臨床藥師通過(guò)對(duì)患者近期生活方式(飲食狀況)評(píng)估,并查閱相關(guān)文獻(xiàn),判斷患者應(yīng)用PCSK9抑制劑無(wú)應(yīng)答,建議停用瑞百安,鑒于患者有辛伐他汀肌損史,改用瑞舒伐他汀(商品名:可定 批號(hào):504347)和依折麥布(商品名:益適純 批號(hào):W027857)降脂治療,瑞舒伐他汀10 mg/d,依折麥布10 mg/d,醫(yī)生采納建議。

12月22日復(fù)診,患者主訴服藥期間無(wú)任何不適感,藥師利用Morisky量表進(jìn)行用藥依從性評(píng)分,評(píng)分為8分,用藥依從性高。TG 0.42 mmol/L,TC 3.41 mmol/L,H-膽固醇2 mmol/L,L-膽固醇1.13 mmol/L,血脂達(dá)標(biāo),其余指標(biāo)也均在正常范圍內(nèi)。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 他汀類藥物不良反應(yīng)的識(shí)別和相關(guān)性評(píng)價(jià) 臨床藥師根據(jù)患者的治療方案和治療前后肌酸激酶指標(biāo)變化,結(jié)合患者自身的情況和臨床癥狀進(jìn)行綜合評(píng)估,最終評(píng)估肌肉損傷與辛伐他汀相關(guān)。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),該患者的肌肉損傷與辛伐他汀的關(guān)聯(lián)性為很可能,具體依據(jù)如下:①合理的時(shí)間關(guān)系:患者治療前無(wú)明顯肌肉酸痛癥狀,肌酸激酶指標(biāo)在正常范圍內(nèi),且治療1個(gè)月后肌酸激酶上升至大約正常值的8倍,臨床藥師利用Morisky量表對(duì)患者進(jìn)行用藥依從性評(píng)估,評(píng)分為8分,依從性高,同時(shí)排除患者近期劇烈活動(dòng)、外傷、自行服用其他藥物和食物等其他可能致肌酸激酶升高的因素;②肌肉不良反應(yīng)事件為他汀類藥物不耐受的原因之一,辛伐他汀說(shuō)明書(shū)中指出其導(dǎo)致的骨骼肌肉疼痛的發(fā)生率≥1%,該患者為59歲女性,體重指數(shù)為18 kg/m2,偏瘦,臨床相關(guān)研究顯示,體型瘦小的老年女性患者發(fā)生他汀類藥物相關(guān)肌肉損傷的風(fēng)險(xiǎn)更高[5];③停藥后反應(yīng)消失,患者停服辛伐他汀后1個(gè)月,肌肉酸痛癥狀消失,且肌酸激酶指標(biāo)恢復(fù)正常;④沒(méi)有再次使用該藥;⑤排除疾病的影響,患者服用辛伐他汀1個(gè)月后,TC、TG、H-膽固醇、L-膽固醇等指標(biāo)降至控制目標(biāo)之內(nèi),且服藥期間并未罹患新的疾病。

3.2 藥物性肌肉損傷的臨床特點(diǎn)、潛在機(jī)制及替代藥物的選擇 臨床上約29%服用他汀類藥物的患者出現(xiàn)肌肉不良反應(yīng),而且出現(xiàn)的時(shí)間一般是服藥1個(gè)月[6-7]。他汀類藥物導(dǎo)致肌肉相關(guān)不良事件可能存在以下機(jī)制:①他汀類藥物抑制HMG-CoA還原酶,從而減少下游中介體,這導(dǎo)致了參與細(xì)胞生長(zhǎng)的相關(guān)蛋白的異丙基化作用的減少[8];②他汀類藥物可能影響線粒體的抗氧化功能[9];③他汀類藥物可能具有促凋亡作用,并通過(guò)上調(diào)相關(guān)基因來(lái)誘導(dǎo)骨骼肌萎縮[10];④在一項(xiàng)研究中,在他汀類相關(guān)肌肉損傷患者中發(fā)現(xiàn)了RyR受體的異常表達(dá),這表明他汀類藥物可能存在改變鈣穩(wěn)態(tài)的作用[11]?！?019年他汀類不耐受的專家共識(shí)》建議,一旦患者出現(xiàn)肌肉損傷癥狀并且肌酸激酶水平升高到正常值的3～10倍,應(yīng)立即停用他汀類藥物[12]。研究表明,超過(guò)90%的患者停止他汀類藥物治療后1個(gè)月,肌酸激酶可恢復(fù)至正常范圍內(nèi)[13]。因此,當(dāng)使用某一種他汀類藥物出現(xiàn)肌病癥狀時(shí),可暫時(shí)停藥或換PCSK9抑制劑或另一種如瑞舒伐他汀等較少出現(xiàn)肌肉毒性的水溶性他汀類藥物替代治療[14]。

3.3 PCSK9抑制劑異常應(yīng)答的臨床特點(diǎn)與潛在機(jī)制 PCSK9抑制劑的藥效學(xué)研究顯示,L-膽固醇在第1次劑量后7 d內(nèi)出現(xiàn)降低,在2～3次劑量后達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)[15-16]。因此,PCSK9抑制劑開(kāi)始治療后第1個(gè)月,是首次評(píng)估治療反應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)。參照Qamar等[17]的研究,將PCSK9抑制劑治療的異常應(yīng)答定義為患者的L-膽固醇降低<30%。臨床上PCSK9抑制劑異常應(yīng)答分為以下4種情形:①無(wú)應(yīng)答:在治療第1個(gè)月、第6個(gè)月及第12個(gè)月L-膽固醇無(wú)明顯降低;②延遲應(yīng)答:PCSK9抑制劑治療后第1個(gè)月 L-膽固醇未能降低30%,但在第3劑注射后達(dá)到或超過(guò)此目標(biāo)值;③應(yīng)答降低:在治療每個(gè)月的時(shí)間點(diǎn)L-膽固醇降低均<30%;④失去應(yīng)答:在第1個(gè)月實(shí)現(xiàn)L-膽固醇降低30%,但隨著治療持續(xù),L-膽固醇降低<30%。本案例中患者注射依洛尤單抗注射液后第1個(gè)月L-膽固醇下降4.1%,第2個(gè)月較第1個(gè)月略有升高,相關(guān)血脂指標(biāo)具體見(jiàn)圖1,屬于PCSK9抑制劑無(wú)應(yīng)答。當(dāng)臨床出現(xiàn)PCSK9抑制劑異常應(yīng)答時(shí),臨床藥師應(yīng)首先針對(duì)患者用藥依從性、近期生活方式習(xí)慣和注射技術(shù)進(jìn)行評(píng)估。由于PCSK9抑制劑最常見(jiàn)的異常應(yīng)答類型是延遲應(yīng)答,所以在治療過(guò)程的第1個(gè)月出現(xiàn)無(wú)應(yīng)答或低應(yīng)答,應(yīng)建議繼續(xù)PCSK9抑制劑的治療并監(jiān)測(cè)血脂,另外臨床觀察發(fā)現(xiàn),更換PCSK9抑制劑品種并沒(méi)有益處[18]。

圖1 患者治療期間相關(guān)血脂指標(biāo)變化及藥物調(diào)整

美國(guó)的一項(xiàng)研究顯示,在PCSK9抑制劑異常應(yīng)答者中,71%有家族性高膽固醇血癥(Familial hypercholesterolemia,FH),與正常應(yīng)答組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示FH患者發(fā)生PCSK抑制劑異常應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)可能更高[18]。中國(guó)人群FH患病率為0.28%[19],由于目前國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一的FH診斷標(biāo)準(zhǔn),其診斷率很低。檢測(cè)致病性基因突變是診斷FH的金標(biāo)準(zhǔn),但本案例中的患者拒絕做相關(guān)基因檢測(cè),臨床藥師在對(duì)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)中發(fā)現(xiàn)其直系親屬中有早發(fā)冠心病患者;其治療前的血清L-膽固醇≥4.7 mmol/L。臨床藥師最終將結(jié)果提供給醫(yī)生,臨床醫(yī)生根據(jù)《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國(guó)專家共識(shí)》[20]的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)最后確診該患者為FH。本案例提示臨床應(yīng)對(duì)FH患者的PCSK9抑制劑使用進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)跟蹤管理,并對(duì)兩者的相關(guān)性進(jìn)行深入研究。

PCSK9抑制劑異常應(yīng)答的潛在機(jī)制:①單克隆抗體進(jìn)入體循環(huán)時(shí)功能受損[21];②單克隆抗體在體循環(huán)中的藥效降低[2]。單克隆抗體進(jìn)入循環(huán)的減少可能與以下任何一種情況有關(guān):①治療依從性差;②不適當(dāng)?shù)慕o藥技術(shù);③影響全身藥物吸收的皮膚因素[22]。因此,臨床藥師應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估,排除以上可能。另外,相關(guān)基因突變導(dǎo)致PCSK9功能喪失,體內(nèi)產(chǎn)生針對(duì)性的抗藥物抗體,L-膽固醇受體或其配體的突變使其對(duì)PCSK9抑制的影響減小[23],這些都可能會(huì)導(dǎo)致患者對(duì)PCSK9抑制劑異常應(yīng)答。

4 小結(jié)

評(píng)估不良反應(yīng)與他汀類藥物的相關(guān)性,臨床藥師應(yīng)識(shí)別和消除潛在的誘發(fā)因素,在重新評(píng)估個(gè)人的風(fēng)險(xiǎn)后,進(jìn)一步?jīng)Q定是否繼續(xù)使用他汀類藥物。PCSK9抑制劑治療異常應(yīng)答在臨床上較為常見(jiàn),其中近一半是由于患者對(duì)藥物治療依從性較差,其余則存在生物學(xué)相關(guān)因素[18]。本案例中臨床藥師參與了高血脂癥患者的個(gè)體化藥物治療方案的制定,針對(duì)他汀類藥物不耐受和PCSK9抑制劑治療無(wú)應(yīng)答提出合理的建議,并開(kāi)展相應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù),減少患者用藥風(fēng)險(xiǎn),促進(jìn)臨床合理用藥。