王元昊,李 寧,祝興旺,王羿翔,劉屹立

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院泌尿外科,沈陽 110033;*通訊作者,E-mail:cmu4h-lyl@126.com)

膀胱癌是一種常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤,其發(fā)病率在全球各地有所差異,但總體呈上升趨勢。膀胱癌的組織學(xué)類型多樣,其中以尿路上皮癌最為常見,占90%以上[1]。尿路上皮癌又可分為移行細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌和腺癌等亞型[2]。除了尿路上皮癌外,膀胱還可發(fā)生其他類型的腫瘤,如神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、肉瘤、淋巴瘤等,但這些腫瘤相對罕見,且臨床表現(xiàn)和治療方式與尿路上皮癌有所不同[3]。本文報道了1例原發(fā)性膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌混合腫瘤的病例,該腫瘤由小細(xì)胞癌和高級別尿路上皮癌兩個組成部分構(gòu)成,具有高度侵襲性和惡性程度。本文介紹了該患者的臨床表現(xiàn)、診斷過程、治療方案和預(yù)后情況,并對相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行了綜述,旨在提高對這種罕見腫瘤的認(rèn)識和關(guān)注。

1 病例介紹

患者,男,61歲,因無痛性全程肉眼血尿1月余入院?；颊邿o其他疾病史及手術(shù)史,無吸煙史,但有長期染發(fā)史。入院前外院膀胱鏡檢查示膀胱左側(cè)壁有一菜花樣腫物。入院時體溫36.6 ℃,脈搏75次/min,血壓135/75 mmHg。實驗室檢查:尿常規(guī)紅細(xì)胞135.3/HP,白細(xì)胞4.1/HP;血鈣2.31 mmol/L;其余檢查未見異常。泌尿系CTU示膀胱左后壁軟組織密度結(jié)節(jié)影向腔內(nèi)突出,其內(nèi)可見條狀鈣化影,病灶范圍約2.9 cm×1.2 cm,CT值約41 HU,增強(qiáng)掃描可見明顯強(qiáng)化(見圖1)。胸部和腹部CT未見其他器官原發(fā)腫瘤及膀胱腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。2022年1月25日行經(jīng)尿道腫瘤切除術(shù)(TURBT),術(shù)中發(fā)現(xiàn)膀胱左壁周圍有一菜花狀腫塊,大小約3.5 cm×2.0 cm,基底較寬。使用2 μm激光將腫瘤切除到肌層,并用激光切割腫瘤周圍的可疑黏膜,通過置入雙J輸尿管支架以防止輸尿管梗阻,并將切除的腫瘤送往病理科。手術(shù)標(biāo)本經(jīng)福爾馬林固定、石蠟包埋、蘇木精-伊紅染色后進(jìn)行組織學(xué)檢查。組織學(xué)檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤由神經(jīng)內(nèi)分泌癌和高級別尿路上皮癌兩個部分構(gòu)成,其中小細(xì)胞癌占70%,尿路上皮癌占30%。免疫組化結(jié)果顯示,腫瘤細(xì)胞CK7(腺樣區(qū)+)、CK20(腺樣區(qū)部分+)、GATA3(+)、P40(腺樣區(qū)+)、P63(腺樣區(qū)+)、S100P(腺樣區(qū)+)、CK(+)、Syn(實性區(qū)+)、CgA(實性區(qū)+)、CD56(實性區(qū)+)、CDX2(部分+)、MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)、NSE(+),Vimentin(-)、SATB-2(-)、PSA(-)(見圖2)。Ki-67染色顯示高增殖指數(shù)(腺樣體面積60%,實體面積80%,見圖2)。最終診斷為膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌混合腫瘤?；颊咴诘谝淮问中g(shù)后1個月行根治性膀胱切除(見圖3)。術(shù)后病理結(jié)果:結(jié)合臨床符合神經(jīng)內(nèi)分泌癌(小細(xì)胞癌),侵襲至深肌層;前列腺、尿道切緣、右輸尿管切緣及雙側(cè)精囊腺均未見瘤組織;左輸尿管切緣尿路上皮輕度增生;淋巴結(jié)未見瘤組織0/21(左盆腔淋巴結(jié)0/11,右盆腔淋巴結(jié)0/10)。術(shù)后恢復(fù)良好,囑患者術(shù)后1周出院并規(guī)律復(fù)查。為了防止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,患者返回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)進(jìn)行順鉑+依托泊苷的輔助治療。2022年10月患者復(fù)查發(fā)現(xiàn)腫瘤出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移,2023年3月患者因腫瘤的全身多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡。

A. HE染色:小細(xì)胞癌與尿路上皮癌混合 (×200);B.切除的全部膀胱組織

2 討論

膀胱癌是一種常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤,其發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢[1]。膀胱癌的發(fā)生與多種遺傳和環(huán)境因素有關(guān),其中一些已經(jīng)被國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)確定為致癌物,這些因素包括吸煙、職業(yè)暴露(鋁生產(chǎn)、橡膠生產(chǎn)、油漆、消防、染料或染料中間體如4-氨基聯(lián)苯等)、環(huán)境暴露(X射線或伽馬射線和砷等)、藥物(環(huán)磷酰胺等)、鴉片和血吸蟲感染等[4]。此外,個人染發(fā)劑的使用也被懷疑與膀胱癌的發(fā)生有關(guān),但目前的證據(jù)并不一致。Hartge等[5]的病例對照研究發(fā)現(xiàn),使用黑色染發(fā)劑與膀胱癌的風(fēng)險增加有關(guān);而Zhang等[6]的前瞻性研究則認(rèn)為個人使用染發(fā)劑與大多數(shù)癌癥風(fēng)險和癌癥相關(guān)死亡率之間沒有發(fā)現(xiàn)正相關(guān)。因此,個人染發(fā)劑使用是否是膀胱癌發(fā)生的一個重要風(fēng)險因素,仍然有待進(jìn)一步的研究。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤幾乎可以發(fā)生在任何解剖部位,根據(jù)2022年發(fā)布的WHO內(nèi)分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類,將上皮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)和低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC),神經(jīng)內(nèi)分泌癌又可以分為小細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌,形態(tài)學(xué)是這種分類的主要基礎(chǔ);基于通過有絲分裂率和Ki-67標(biāo)記指數(shù)評估的增殖分級系統(tǒng)將NET分為1級(G1)、2級(G2)或3級(G3),對應(yīng)于低級、中級和高級類別[7]。原發(fā)性膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種高度侵襲性的散發(fā)性惡性腫瘤[8],膀胱小細(xì)胞癌發(fā)病率占所有膀胱癌的0.5%～1%,而大細(xì)胞癌則更為少見[1,9]。Koay等[10]對美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫中的膀胱小細(xì)胞癌患者進(jìn)行了回顧性分析,發(fā)現(xiàn)該類型癌癥的發(fā)病率占所有膀胱癌的0.7%,其中老年男性更為多見,男性患者發(fā)病率大約為女性的3倍[8]。膀胱小細(xì)胞癌可以表現(xiàn)為純小細(xì)胞癌,也可以表現(xiàn)為小細(xì)胞癌與其他成分的混合性腫瘤,大約50%的膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤含有非神經(jīng)內(nèi)分泌成分[9]。Cheng等[2]調(diào)查了64名診斷為膀胱小細(xì)胞癌的患者,其中20名患者(32%)為純小細(xì)胞癌,而35名(55%)患者患有混合性尿路上皮癌,剩余患者為小細(xì)胞癌與非尿路上皮癌混合。

膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌癌多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時已處于晚期或轉(zhuǎn)移狀態(tài)[11]。在一項對157例膀胱小細(xì)胞癌患者的回顧性研究中,141例(89.8%)患者有轉(zhuǎn)移情況,16例(10.2%)患者未提及轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移部位以區(qū)域淋巴結(jié)(55.6%)、骨(44.3%)、肝(32.9%)和肺(20.2%)為主[1]。膀胱小細(xì)胞癌所有階段患者的平均總生存期為19.6個月,患者5年生存的百分比為8.1%,并且純小細(xì)胞癌的預(yù)后較混合型更差[12]。神經(jīng)內(nèi)分泌成分的含量對預(yù)后有重要影響,若使用“小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌”一詞,則大部分腫瘤應(yīng)表現(xiàn)為小細(xì)胞形態(tài),若小細(xì)胞癌含量較少,則應(yīng)視為混合性腫瘤,并在病理報告中描述神經(jīng)內(nèi)分泌成分及其比例[13]。

血尿是膀胱小細(xì)胞癌最常見的癥狀,Choong等[14]研究的44例患者中有30例(68.2%)是以血尿為主要癥狀發(fā)現(xiàn)的,其他癥狀包括排尿困難和體重減輕等,副瘤綜合征及高鈣血癥則相對少見。

膀胱小細(xì)胞癌主要是通過膀胱鏡檢查和經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBT)獲得的標(biāo)本的組織病理學(xué)檢查來完成診斷[15]。小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的鏡下特點(diǎn)表現(xiàn)為由小或中等大小的癌細(xì)胞構(gòu)成,胞漿少,彌漫性或呈巢狀生長,細(xì)胞成型,核仁不明顯,有絲分裂活動通常很活躍,常見壞死和血管侵犯[16]。免疫組化在膀胱小細(xì)胞癌的診斷中起著核心作用,通過針對以下抗原的抗體標(biāo)記對腫瘤成分進(jìn)行染色:NSE、CgA、Syn、CK、S-100、TTF1、EGFR和C-KIT[17]。在大多數(shù)膀胱小細(xì)胞癌中,至少存在兩種陽性神經(jīng)標(biāo)記物[18]。盡管膀胱小細(xì)胞癌的起源尚不明確,但目前已有3種假說來解釋神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞的發(fā)生:來源于尿路上皮干細(xì)胞、正?；蚧蚵飞掀ぶ械纳窠?jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞或是尿路上皮癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[19]。

膀胱小細(xì)胞癌的治療通常涉及多模式聯(lián)合,治療方案根據(jù)診斷時疾病的分期而定,總體來講可分為4種:TURBT、TURBT加放療或化療、根治性膀胱切除術(shù)和根治性膀胱切除術(shù)聯(lián)合放療或化療[20],據(jù)報道,患者單獨(dú)接受根治性膀胱切除術(shù)生存效果較差[21],而且僅行TURBT術(shù)則無法控制疾病進(jìn)展[22]。Lynch等[23]對95例接受根治性膀胱切除術(shù)的cT4aN0M0期膀胱小細(xì)胞癌患者進(jìn)行了回顧性分析,發(fā)現(xiàn)術(shù)前新輔助治療可以顯著提高患者的總生存率(中位總生存期:159.5個月vs18.3個月,P<0.001);因此,術(shù)前新輔助治療聯(lián)合根治性膀胱切除術(shù)是目前最為推薦的治療方案,EAU指南也建議對含有小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌變異的膀胱尿路上皮癌采用新輔助化療后行根治性膀胱切除術(shù)或放化療;對未進(jìn)行新輔助治療的高危肌層浸潤性膀胱癌,則應(yīng)在根治性膀胱切除術(shù)后行以鉑類為基礎(chǔ)的化療[24,25]。本例患者確診時臨床分期為T2bN0M0,治療方式應(yīng)以膀胱根治性切除術(shù)為主,盡管接受了手術(shù)治療,但由于腫瘤的高度惡性,該患者預(yù)后仍然不佳。

膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌混合腫瘤是一種罕見并且侵襲性很高的腫瘤,對于其治療方式以多模式協(xié)作為主,目前尚無統(tǒng)一的治療指南。對于可接受手術(shù)治療的患者,新輔助化療之后聯(lián)合手術(shù)切除和輔助化療的治療方式在提高總生存率和無進(jìn)展生存率方面有較好的效果;對于轉(zhuǎn)移性和晚期疾病的治療則依賴于全身化療。純小細(xì)胞癌的預(yù)后通常不如混合性小細(xì)胞癌,因此在臨床中需要進(jìn)一步的研究來提高泌尿外科醫(yī)生對這種罕見疾病的診斷和治療的認(rèn)識。