易林,熱米拉·艾買提,張文豪,向文遠,鄧迎杰,方銳

(新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院,新疆 烏魯木齊 830000)

骨關節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是一種以軟骨退化、軟骨下骨硬化、滑膜炎癥、韌帶鈣化和關節(jié)邊緣骨質增生等為主要病理特點的骨關節(jié)疾病[1]。目前,臨床上多采用口服非甾體抗炎藥或關節(jié)腔注射玻璃酸鈉、糖皮質激素、醫(yī)用臭氧等藥物治療OA[2]。盡管這些方法能夠緩解臨床癥狀,但均不能有效遏制或逆轉OA的進展。OA的發(fā)生發(fā)展與軟骨細胞的合成分解代謝失衡導致關節(jié)軟骨進行性破壞密切相關[3]。核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號通路參與機體的免疫應答、炎癥反應、細胞分化、細胞凋亡等多種生物過程,與OA的發(fā)生發(fā)展關系密切[4]。相關研究表明,中藥能夠通過調控NF-κB信號通路發(fā)揮治療OA的作用[5]。本文概述了NF-κB信號通路,探討了NF-κB信號通路與OA的關系,對中藥基于NF-κB信號通路治療OA作用機制的研究進展進行了綜述。

1 NF-κB信號通路概述

NF-κB是細胞內重要的核轉錄因子,在機體新陳代謝、免疫應答、細胞凋亡等生物過程中發(fā)揮重要作用[6]。NF-κB家族成員包括p50、p52、p65、c-Rel和RelB,這些家族成員以二聚體的形式發(fā)揮激活相關靶基因轉錄的作用。在靜息狀態(tài)下,NF-κB與核因子-κB抑制蛋白(inhibitor of nuclear factor-κB,IκB)在細胞質中結合,處于抑制狀態(tài)。當細胞接收到化學或機械刺激信號時,IκB被IκB激酶磷酸化,并通過泛素蛋白酶體系統(tǒng)降解;游離NF-κB數量顯著增加,并從細胞質轉移至細胞核中,進而調控調節(jié)多種生長因子、趨化因子、促炎性細胞因子和免疫調節(jié)因子的轉錄[7-9]。

2 NF-κB信號通路與OA的關系

2.1 NF-κB信號通路與關節(jié)軟骨破壞關節(jié)軟骨由軟骨細胞及細胞外基質組成[10]。軟骨細胞合成并分泌Ⅱ型膠原、蛋白聚糖等物質,維持細胞外基質的穩(wěn)定,進而維持軟骨正常的結構和功能[11]。OA患者軟骨細胞中炎癥因子表達量增加,進而激活NF-κB信號通路[12];而NF-κB信號通路的激活能夠引起基質金屬蛋白酶(matrix metallo proteinase,MMP)等表達上調,引起軟骨細胞外基質分解,加重軟骨破壞[13]。

2.2 NF-κB信號通路與軟骨下骨硬化軟骨下骨為軟骨提供機械支撐和營養(yǎng)供給。OA早期,破骨細胞活性增加,導致骨吸收和骨形成之間的平衡被打破,軟骨下骨微結構改變,進而對軟骨造成不利影響[14-17]。炎癥因子會刺激成骨細胞,促使成骨細胞過量表達并分泌核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL),RANKL與破骨細胞表面的核因子-κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)受體結合,激活破骨細胞NF-κB信號通路,導致骨吸收異常,引起軟骨下骨硬化[18]。

2.3 NF-κB信號通路與滑膜炎癥OA滑膜炎癥與NF-κB信號通路激活密切相關[19]。OA滑膜細胞中的細胞因子和細胞外基質降解產物通過Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)和趨化因子表面受體激活NF-κB信號通路[20]。NF-κB信號通路激活后,NF-κB進入細胞核促使相關趨化因子、炎癥因子的表達,進而增加滑膜炎癥[21-23]。因此,NF-κB信號通路的激活在加重滑膜炎癥中扮演重要角色。

3 中藥基于NF-κB信號通路治療OA的作用機制

中醫(yī)學認為OA的病因為肝腎虧虛、經絡痹阻。因此,臨床上治療OA多以補肝腎、強筋骨、通經絡、止痹痛為基本治則,用藥也多以補肝腎、通經絡藥物為主。中藥制劑成分復雜,治療OA具有多靶點、多途徑的特點,而NF-κB信號通路是中藥治療OA的重要靶向通路。

3.1 中藥復方右歸丸出自《景岳全書》,是治療OA的常用方劑。安方玉等[24]研究發(fā)現,采用右歸丸干預大鼠OA模型能夠降低大鼠軟骨組織中炎癥因子、MMP的表達,進而緩解大鼠炎癥反應、抑制軟骨降解,且其作用機制與抑制NF-κB通路相關蛋白的表達有關。金連峰等[25]研究發(fā)現,右歸丸能夠下調OA模型大鼠TLR4、IκB激酶、白細胞介素(interleukin,IL)-1β的蛋白表達,提示其可能通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號通路發(fā)揮保護軟骨、抑制炎癥反應的作用。劉海龍等[26]研究發(fā)現,補腎通絡方可降低OA大鼠血清中IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α的含量,上調滑膜組織中骨保護素的蛋白表達,下調p65、RANKL、RANK的蛋白表達,提示補腎通絡方可能通過抑制NF-κB/RANK/RANKL信號通路來抑制炎癥因子的表達,進而緩解大鼠關節(jié)炎癥。壯骨健膝方能夠有效緩解OA患者關節(jié)疼痛、腫脹等癥狀[27]。陳鵬等[28]采用壯骨健膝方含藥血清干預脂多糖誘導的A型滑膜細胞,結果顯示干預組A型滑膜細胞中p50、p65蛋白表達量下調,而肝X受體(liver X receptor,LXR)α和核受體輔助抑制因子(nuclear receptor co-repressor,N-CoR)的蛋白表達上調,提示壯骨健膝方能夠通過激活LXRα和N-CoR來抑制NF-κB信號通路,進而抑制OA滑膜炎癥反應。錢佳佳等[29]研究發(fā)現,溫經通絡湯能夠減少OA模型小鼠軟骨組織誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)陽性細胞,上調Ⅱ型膠原的蛋白表達,減輕炎癥反應,其作用機制可能與抑制NF-κB信號通路有關。錢凱等[30-31]采用甘草附子湯干預OA模型小鼠,能夠減輕關節(jié)軟骨破壞,并下調p65的蛋白表達,提示其可能通過干預NF-κB信號通路發(fā)揮治療OA的作用。三仁湯出自《溫病條辨》,是治療濕溫的代表方。胡鋒等[32]研究發(fā)現,三仁湯緩解OA大鼠關節(jié)疼痛和減輕軟骨損傷的作用機制與抑制NF-κB信號通路相關蛋白的表達關系密切。

3.2 中藥單體中藥成分復雜,中藥治療OA的作用機制研究困難重重。探究中藥有效成分治療OA的作用機制對于逐步揭示中藥治療OA的作用機制意義重大。丹參酮Ⅰ是中藥丹參的重要有效成分,具有抗炎、改善微循環(huán)的作用。Wang等[33]研究發(fā)現,采用丹參酮Ⅰ干預IL-1β誘導的軟骨細胞,能夠緩解甚至逆轉Ⅱ型膠原、聚集蛋白聚糖的降解,其作用機制與抑制NF-κB信號通路有關。丹參酮ⅡA具有改善血液循環(huán)的功效,能夠抑制OA大鼠的軟骨退變,改善大鼠膝關節(jié)功能,且其可能通過抑制TLR4/Myd88/NF-κB信號通路相關蛋白表達發(fā)揮作用[34]。芍藥苷是從赤芍、白芍中提取的具有抗炎鎮(zhèn)痛功效的中藥單體。陳譜等[35]研究發(fā)現,芍藥苷能夠通過抑制IL-6、TNF-α及MMP13的表達水平,發(fā)揮延緩關節(jié)軟骨退變的作用,且與抑制NF-κB信號通路相關蛋白表達關系密切。杜仲多糖是杜仲的主要藥效成分。李寧博等[36]研究發(fā)現,杜仲多糖能夠通過抑制NF-κB通路的激活抑制IL-1β誘導的小鼠軟骨細胞的凋亡和炎癥反應。矢車菊素具有抗炎、抗氧化的作用。Jiang等[37]研究發(fā)現,其能有效抑制TNF-α、iNOS的表達,抑制損傷軟骨細胞中聚集蛋白聚糖和Ⅱ型膠原的降解;作用機制分析發(fā)現,矢車菊素通過抑制NF-κB信號通路發(fā)揮上述作用,且與沉默信息調節(jié)因子(silence information regulator,SIRT)6的激活有關,提示矢車菊素可能通過調控SIRT6/NF-κB信號通路發(fā)揮保護軟骨細胞的作用。連翹苷元是從連翹中提取的糖苷類化合物,具有抗氧化應激及抗炎的作用。胡芯源等[38]研究發(fā)現,連翹苷元能有效減輕OA大鼠軟骨組織損傷,抑制軟骨細胞外基質的降解,其作用機制與抑制TLR4介導的NF-κB信號通路激活有關。

4 小 結

OA的發(fā)病機制復雜,涉及多條信號通路,其中NF-κB信號通路與OA關系密切。NF-κB信號通路的異常激活與軟骨破壞、軟骨下骨硬化及滑膜炎癥等密切相關。多種中藥復方和中藥單體能夠發(fā)揮治療OA的作用,而其作用機制多為靶向抑制NF-κB信號通路的異常激活。中藥通過調控NF-κB信號通路發(fā)揮了減輕炎癥反應、抑制細胞凋亡、抑制骨吸收、抗氧化等作用,進而改善OA癥狀,發(fā)揮治療OA的作用。關于中藥治療OA的作用機制研究雖然取得了一定的成果,但仍存在以下兩方面問題:一方面,目前關于中藥治療OA的作用機制多通過細胞實驗、動物實驗等基礎研究進行,缺少相關的臨床試驗研究,而中藥在人體內發(fā)揮治療OA的作用機制與基礎研究的結論是否一致,尚需進一步驗證;另一方面,目前的研究多針對單一信號通路,缺少多條信號通路共同參與治療OA的研究,且對信號通路的傳導途徑及調控靶點的探索也不夠深入。因此,仍需要開展更多的高質量基礎研究和臨床研究進一步深入探索。