郭蓉 衛(wèi)家樂 李瑋馨 蘇日古嘎 于天為△

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特 010000；2.北京大學腫瘤醫(yī)院內(nèi)蒙古醫(yī)院)

隨著國內(nèi)外生物醫(yī)療界的高速發(fā)展，免疫治療已逐漸成為腫瘤患者在放化療失去療效后的主要救治手段，但是在患者免疫功能低下的狀態(tài)下，免疫治療仍然存在較高的安全性風險，比如嵌合反應(yīng)，細胞因子風暴則是最為常見且具有潛在致命風險的不良反應(yīng)。 細胞因子風暴(cytokine storm，CS)是指機體由于外界刺激及藥物出現(xiàn)過激免疫反應(yīng)導致短時間內(nèi)多種細胞因子TNF-ɑ、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-β、IFN-?等大量釋放的現(xiàn)象，是1 種累及全身的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，可由多種誘因?qū)е?，由其發(fā)展的疾病包括細胞因子風暴綜合征(cytokine storm syndrome，CSS)和細胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome.CRS)，其中有研究表明，CRS 與腫瘤免疫治療的不良反應(yīng)有關(guān)，并且隨著腫瘤免疫檢查點抑制劑和免疫細胞治療的廣泛應(yīng)用，CRS 在臨床上越來越常見[1]。CRS 是由于患者自身的免疫細胞激活進而釋放大量細胞因子而導致的急性全身性炎癥反應(yīng)，其主要臨床表現(xiàn)為細胞因子水平升高、急性全身炎癥反應(yīng)甚至發(fā)生繼發(fā)性的多器官衰竭[2-3]。 盡管隨著腫瘤免疫治療的廣泛應(yīng)用，細胞因子釋放綜合征在臨床上越來越多見，但其尚缺乏統(tǒng)一且廣泛認可的定義，目前也無規(guī)范的治療方案可供借鑒，患者死亡率極高。2023 年5—6 月本院收治2 例在腫瘤放化療、免疫治療后發(fā)生CRS 患者，采用血漿置換(therapeutic plasma exchange，TPE)及輸血治療，患者轉(zhuǎn)歸，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

本研究獲北京大學腫瘤醫(yī)院內(nèi)蒙古醫(yī)院，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準【第(WZ202311)號】。

1.1 病例1

1.1.1 入院基本情況 患者，男性，68 歲，主因“確診縱隔惡性腫瘤2 月，伴手足腫痛、出血、脫皮3 d”入院。 入院查體:體溫37.1℃，脈搏:73 次/min，呼吸:20 次/min，血壓:137/87 mmHg。 一般情況可，神志清楚，語言流利，手足腫脹，散在出血點，可見脫皮，壓痛陽性，心率73 次/min，律不齊，肺未及異常，腹平軟，未及壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，脊柱未見異常，左臂上可見PICC 管，生理反射存在，病理反射未引出，?？魄闆r:心律不齊，雙肺呼吸音清，未及明顯干濕啰音。

1.1.2 輔助檢查 2023 年2 月20 日行后縱隔腫物穿刺活檢病理示:(后縱隔腫物)纖維結(jié)締組織內(nèi)可見腫瘤組織增生及浸潤，結(jié)合免疫組化染色結(jié)果神經(jīng)內(nèi)分泌標記無陽性，診斷為小細胞癌，免疫組化結(jié)果:CD56(＋)，Syn(＋)，CgA(＋)，NSE(＋)，CK(核旁點狀＋)，TNSMI(＋)。 生化全項(2023 年5 月12 日)結(jié)果:白蛋白:40.00 g/L；羥丁酸脫氫酶:112.8 U/L；超敏C 反應(yīng)蛋白:27.56 mg/L；低密度脂蛋白:2.17 mmol/L；淀粉酶:33.0U/L；谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶:45.7U/L；谷丙轉(zhuǎn)氨酶:10.8U/L；谷草轉(zhuǎn)氨酶:14.5U/L；磷:0.84 mmol/L；氯:101.4 mmol/L；鎂:0.77 mmol/L；鈉:135 mmol/L；血清鈣:2.14 mmol/L；脂肪酶:17.6 U/L；細胞因子檢測(2023 年5 月12日)結(jié)果:白介素-10(IL-10):10.864 pg/mL；白介素-17(IL-17):8.794 pg/mL；白介素-2(IL-2): 5.682 pg/mL；腫瘤壞死因子-α(TNF-α):7.372 pg/mL；白介素-6(IL-6):340.957 pg/mL；干 擾 素-γ(IFN-γ):40.679 pg/mL；白 介 素-4(IL-4):10.892 pg/mL；凝血五項(2023 年5 月12 日)結(jié)果:D-二聚體測定(D-Di):506.00 ng/mL；凝血酶原時間(PT):13.70 s；PT活動度(PT%)67.00%；國際標準化比值(INR):1.26；纖維蛋白原(FIB):2.31 g/L；凝血酶時間(TT):15.50 s；活化部分凝血活酶時間(APTT):25.50 s。 初步診斷:患者手、足，前胸，后背，脫皮，紅腫，發(fā)熱，有嚴重滲出，病情進展較快，考慮既往替雷利珠單抗免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)，在完善細胞因子檢測后，考慮為放化療及免疫治療所致的細胞因子釋放綜合征。

1.2 病例2

1.2.1 入院基本情況 患者，女性，61 歲，主因“確診左肺中央型肺癌2 月余，周身皮疹1 月余，意識障礙1 d”入院。 入院查體:體溫36℃，脈搏:92 次/min，呼吸:20 次/min，血壓:143/89 mmHg。 ?？魄闆r:ECOG 4 級，周身皮膚見表皮剝脫，以臀部嚴重，糜爛面較干燥，無膿性分泌物，背部、肩、上肢、臀部紅腫明顯，腰背部、臀部等多處陳舊紗布覆蓋，淺表淋巴結(jié)未及腫大，雙肺呼吸音粗，無明顯干濕啰音，腹平坦，腹軟，無壓痛，移動性濁音陰性，腸鳴音減弱。 雙下肢無水腫。

1.2.2 輔助檢查 病理(2023 年3 月20 日，北京京西腫瘤醫(yī)院)示:浸潤性癌，結(jié)合免疫組化，符合鱗狀細胞癌轉(zhuǎn)移，免疫組化結(jié)果:CK(＋)，TTF-1(-)，P40(＋)。 行基因檢測(2023年3 月21 日)提示EGFR 19 外顯子突變。 尿液分析(2023年6 月7 日，尿化學分析＋尿有形成分)結(jié)果:尿蛋白:＋-g/L；尿葡萄糖:4＋mmol/L；隱血:2＋cells/μL；尿微量蛋白/尿肌酐(2023 年6 月7 日)結(jié)果:尿微量蛋白/尿肌酐:52.12 mg/g；肺腫標6 項(2023 年6 月7 日)結(jié)果:鱗狀上皮細胞抗原:2.84 ng/mL；細胞角蛋白19 片段測定:5.72 ng/mL；全血細胞分析(2023 年6 月7 日)結(jié)果:白細胞:3.05×109/L；中性粒細胞計數(shù):2.73×109/L；紅細胞:2.76×1012/L；血紅蛋白:80 g/L；血小板:45.00×109/L；凝血全項(2023 年6 月7 日)結(jié)果:D-二聚體測定(D-Di):4.619 ng/mL；生化全項(2023 年6 月7日)結(jié)果:白蛋白:25.1 g/L；超敏C 反應(yīng)蛋白:66.80 mg/L；谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶:61.20 U/L；谷丙轉(zhuǎn)氨酶:71.7 U/L；谷草轉(zhuǎn)氨酶:109.7 U/L；肌酸激酶同工酶:31 U/L；鉀:3.30 mmol/L；堿性磷酸酶:155.0 U/L；葡萄糖:14.18 mmol/L；球蛋白:18.70 g/L；乳酸脫氫酶:348 U/L；血清鈣:1.88 mmol/L；總蛋白:43.80 g/L；細胞因子檢測(2023 年6 月7 日)結(jié)果:白介素-10(IL-10):38.052 pg/mL；白介素-6(IL-6):38.908 pg/mL。 初步診斷:患者周身可見表皮剝脫，患者于4 月28 日行化療聯(lián)合免疫治療，于4 月30 日出現(xiàn)皮膚損害，考慮為卡瑞利珠單抗所致免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)，已于外院行大劑量激素沖擊、免疫球蛋白及局部治療，目前患者周身仍可見表皮剝脫，新生皮膚紅腫，以臀部及雙上臂為著，伴明顯疼痛，在完善細胞因子檢測后，考慮為放化療及免疫治療所致的CRS。

2 治療經(jīng)過

2.1 病例1 明確診斷后，患者手、足脫皮，考慮既往替雷利珠單抗免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)，在完善細胞因子檢測后考慮放化療及免疫治療所致，該患者目前凝血功能處于紊亂狀態(tài)，血小板及纖維蛋白原功能降低，血小板數(shù)量降低，細胞因子結(jié)果呈現(xiàn)炎性因子大部分升高狀態(tài)，由于該患者處于免疫功能低下狀態(tài)，抗炎因子無法調(diào)節(jié)促炎因子，造成放化療及免疫治療后發(fā)生CRS，與家屬溝通后決定盡快進行TPE 治療，并在置換后進一步補充凝血因子及局部積極換藥治療，同時繼續(xù)進行抗炎、抗組胺、抗過敏等對癥治療。 在治療期間，該患者共進行了4 次TPE，在第4 次TPE 治療后，細胞因子檢查結(jié)果:白介素-6(IL-6):56.908 pg/mL；白介素-10(IL-10):7.501 pg/mL，與置換前相比，患者體內(nèi)的IL-6、IL-10 明顯下降(表1)，手足紅腫、皮疹較前明顯緩解，背部、臀部基本傷口愈合(圖1)，局部無滲液，無發(fā)熱，進食佳，夜間睡眠好，大小便正常，生命體征平穩(wěn)，經(jīng)請示上級醫(yī)師并告知患者家屬注意事項后辦理出院。

圖1 病例1 TPE 前后對比

表1 病例1TPE 前后細胞因子檢測結(jié)果

2.2 病例2 明確診斷后，患者周身仍可見表皮脫落及紅腫皮膚，可見臀部、雙上臂、右側(cè)大腿內(nèi)側(cè)、雙膝關(guān)節(jié)皮膚破潰嚴重，考慮為免疫治療所致皮膚毒性，化驗提示患者處于免疫功能低下狀態(tài)，促炎因子IL-6 及抗炎IL-10 增高，抗炎因子無法調(diào)節(jié)促炎因子，患者全身非菌性炎癥反應(yīng)明顯，造成放化療及免疫治療后發(fā)生細胞因子釋放綜合征，與家屬溝通后決定盡快進行TPE 治療，并在置換后進一步補充凝血因子及局部積極換藥治療，同時繼續(xù)進行抗炎、抗組胺、抗過敏等對癥治療。 在治療期間，該患者共進行5 次TPE，在第5 次TPE 后，細胞因子檢查結(jié)果:白介素-6(IL-6):17.741 pg/mL；白介素-10(IL-10):9.262 pg/mL，與置換前相比，患者體內(nèi)的IL-6、IL-10 明顯下降(表2)，并且患者皮損已基本痊愈，僅遺留臀部少許已結(jié)痂(圖2)，未述特殊不適，經(jīng)請示上級醫(yī)師并告知患者家屬注意事項后辦理出院。

圖2 病例2 TPE 前后對比

表2 病例2TPE 前后細胞因子檢測結(jié)果

3 討論

兩患者均以“化療及免疫治療后出現(xiàn)皮膚破潰、紅腫，IL-6 顯著增高”為主要臨床表現(xiàn)，兩患者均處于免疫功能低下狀態(tài)，抗炎因子無法調(diào)節(jié)促炎因子，造成放化療及免疫治療后發(fā)生細胞因子釋放綜合征，在進行多次TPE、補充凝血因子及局部積極換藥治療后，患者體內(nèi)促炎因子IL-6 及抗炎因子IL-10 明顯下降，恢復正常，并且可見之前的皮膚破潰、紅腫癥狀均好轉(zhuǎn)并逐漸恢復正常。

有研究指出細胞因子釋放綜合征(CRS)是免疫治療過程中發(fā)生常見的、嚴重危及生命的毒性作用，細胞分泌大量細胞因子，以IL-6、IL-10 升高最為明顯，主要由于抗炎因子無法調(diào)節(jié)促炎因子而導致的全身炎癥反應(yīng)[4]，但目前CRS并沒有1 個統(tǒng)一且得到廣泛認可的定義及治療手段，有研究將其定為“任何免疫治療后導致內(nèi)源性或注入的T 細胞和/或其他免疫效應(yīng)細胞激活或參與的超生理反應(yīng)”[5]。 由此可見，2 例患者均在化療及免疫治療后出現(xiàn)皮膚破潰、紅腫，且細胞因子檢測提示，IL-6、IL-10 均顯著升高，故CRS 診斷成立。

TPE 是指在分離裝置中進行的體外技術(shù)，將患者的血漿從全血中分離出來并去除，同時將血細胞與替代液體一起輸回患者體內(nèi)[6]。 有研究指出，近年來TPE 作為1 種廣譜且非特異性的方法，在治療細胞因子風暴方面效果顯著[7-8]，并且TPE 具有調(diào)節(jié)全身炎癥和凝血功能，其可以非靶向地去除血液中的細胞因子，調(diào)節(jié)患者體內(nèi)過度激活的免疫反應(yīng)，促進患者免疫重建[9-10]，同時在TPE 過程中，輸入大量冰凍血漿，為患者補充了體內(nèi)所缺乏的白蛋白、凝血因子等，在一定程度也可以促進患者的恢復[11]。 通過TPE 治療，2 例患者疾病均已好轉(zhuǎn)，傷口基本愈合，局部無滲出，無發(fā)熱，故對于由放化療及免疫治療引發(fā)的細胞因子釋放綜合征患者，可以嘗試進行TPE 治療。 我們后繼將進行此類病例收集，進一步研究總結(jié)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。