倪訓(xùn)慶 劉姿杉 鄭翠娟 張清華 張 睿*

（1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部中西醫(yī)結(jié)合中心，山東 青島， 266021；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科監(jiān)護(hù)室，山東 青島， 266003；3.山東省第二人民醫(yī)院神經(jīng)科，山東大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心，山東 濟(jì)南， 250000）

糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic Retinopathy，DR）屬于2 型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）比較常見的微血管并發(fā)癥，能引起患者的視力下降甚至失明，可分為增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（Proliferative Diabetic Rretinopathy，PDR）和非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（Non-proliferative Diabetic Rretinopathy，NPDR）?，F(xiàn)有治療方法只針對(duì)DR 后期，其一些病理變化為不可逆改變，因此，探討DR 的有效生物標(biāo)志物對(duì)DR 的早期預(yù)防是十分必要的[1-2]。肥胖與T2DM 和DR 的發(fā)生有關(guān)，是二者的危險(xiǎn)因素[3-4]。既往研究顯示，肥胖會(huì)引起瘦素（Leptin）、鳶尾素（Irisin）及脂聯(lián)素（Adiponectin，ADPN）等脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子紊亂，這些因子與DR 的發(fā)生有關(guān)[5-10]。因此，研究這三種脂肪因子與DR 發(fā)病的關(guān)系對(duì)進(jìn)一步闡明肥胖與DR 的關(guān)系十分必要，探討三者以及其聯(lián)合效能對(duì)DR 發(fā)病的預(yù)測(cè)價(jià)值以及DR 病情的早期預(yù)防和控制也具有一定的臨床意義。目前，關(guān)于鳶尾素與DR 發(fā)生的研究較少，且研究結(jié)果尚存在一定的爭(zhēng)議，三者聯(lián)合用于診斷DR的研究尚未見報(bào)道，為此，本研究旨在探討并評(píng)估這三種脂肪因子及三者聯(lián)合對(duì)DR 的診斷價(jià)值，為DR 的防治提供新的思路，同時(shí)有助于進(jìn)一步探討肥胖與DR 之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年10 月—2021 年10 月青島大學(xué)附屬醫(yī)院收治的224 例T2DM 男性患者。所有入選參與者均經(jīng)過眼科專業(yè)醫(yī)師的遴選和分類。根據(jù)眼底檢查結(jié)果和納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選79 例T2DM 合并DR 患者為觀察組。145 例單純T2DM患者為對(duì)照組，根據(jù)檢查結(jié)果進(jìn)一步分為NPDR 亞組和PDR亞組。本研究已通過青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（QDYXB-WZLL20230419），所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2017 年版）[11]；DR 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014 年）[12]；②年齡＞18 歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他T2DM 并發(fā)癥可能會(huì)影響相關(guān)研究因子水平的參與者；②患有其他可引起視網(wǎng)膜病變者；③合并其他眼部疾病的患者；④合并其他嚴(yán)重疾病患者；⑤精神異?；蛑w殘疾無法參與本研究的患者。

1.3 資料收集

記錄所有患者入組時(shí)的年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）、血壓、眼底檢查、吸煙史、飲酒史等資料。應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀（HITACHI 7600 型，日本）檢測(cè)患者血糖、血脂、血尿酸；糖化血紅蛋白儀（Bio-Rad D-10 型，美國(guó)）檢測(cè)糖化血紅蛋白；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（Therom-MK3 型，美國(guó)）檢測(cè)血清脂聯(lián)素、瘦素、鳶尾素水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行上述數(shù)據(jù)的分析，觀察組和對(duì)照組以及兩亞組之間數(shù)據(jù)根據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)結(jié)果，計(jì)量資料以（±s）/M（25，75）表示，采用t檢驗(yàn)/秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；單因素Logistics 回歸分析篩選DR 與DR 的相關(guān)的因子，根據(jù)單因素Logistics 回歸分析結(jié)果進(jìn)行多因素Logistics 回歸分析。使用MedCalc 20.0統(tǒng)計(jì)軟件通過ROC 曲線（ROC）評(píng)估三種脂肪因子血清脂聯(lián)素、瘦素、鳶尾素對(duì)DR 的診斷預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對(duì)照組基本資料比較

觀察組和對(duì)照組基本資料比較，顯示兩組患者的病程、血清鳶尾素、脂聯(lián)素、瘦素和尿酸之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 觀察組和對(duì)照組基本資料比較 [（±s）/M（25，75）]

表1 觀察組和對(duì)照組基本資料比較 [（±s）/M（25，75）]

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續(xù)表1 觀察組和對(duì)照組基本資料比較 [（±s）/M（25，75）]

注：BMI：身體質(zhì)量指數(shù)；TC：血清中膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL：高密度脂蛋白膽固醇；HbA1c：糖化血紅蛋白；1 mm Hg≈0.133 kPa。

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兩亞組之間比較，NPDR 組BM 和血清鳶尾素水平顯著高于PDR 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩亞組基本資料比較 [（±s）/M（25,75）/n（%）]

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續(xù)表2 兩亞組基本資料比較 [（±s）/M（25,75）/n（%）]

表2 兩亞組基本資料比較 [（±s）/M（25,75）/n（%）]

注：BMI：身體質(zhì)量指數(shù)；TC：血清中膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL：高密度脂蛋白膽固醇；HbA1c：糖化血紅蛋白。

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2.2 T2DM 患者DR 發(fā)生的Logistics 回歸分析結(jié)果

以DR 是否發(fā)生為因變量（0= 否，1= 是），將年齡、病程、BMI、吸煙史（0= 無，1= 有）、飲酒史（0= 無，1= 有）、血糖、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、血清鳶尾素、瘦素、脂聯(lián)素、尿酸、收縮壓、舒張壓和C 肽等作為自變量進(jìn)行單因素Logistics 回歸分析，結(jié)果顯示病程、HbA1c、血清鳶尾素、瘦素、脂聯(lián)素、尿酸與DR 的發(fā)生具有相關(guān)性，見表3。

表3 T2DM 患者DR 的單因素Logistic 回歸分析

以DR 是否發(fā)生為因變量（0= 否，1= 是），將病程、HbA1c、血清鳶尾素、瘦素、脂聯(lián)素、尿酸作為自變量進(jìn)行多因素Logistics 回歸分析，結(jié)果顯示病程、血清鳶尾素、瘦素、脂聯(lián)素是DR 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，見表4。

表4 T2DM 患者DR 的多因素Logistic 回歸分析

2.3 三種因子對(duì)DR 及PDR 發(fā)生預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC 曲線結(jié)果

ROC 曲線顯示，血清鳶尾素、脂聯(lián)素和瘦素均對(duì)T2DM患者DR 的發(fā)生有一定的診斷價(jià)值，而三者聯(lián)合的診斷價(jià)值顯著高于血清鳶尾素、脂聯(lián)素和瘦素。進(jìn)一步的ROC 曲線分析結(jié)果顯示，三者聯(lián)合對(duì)于PDR 的診斷也有較好的效能，三者聯(lián)合的診斷價(jià)值顯著高于血清鳶尾素、脂聯(lián)素和瘦素。ROC 曲線顯示，血清鳶尾素、脂聯(lián)素和瘦素聯(lián)合對(duì)DR（AUC=0.85）和PDR（AUC=0.82）具有較高的診斷價(jià)值，見表5、圖1。

圖1 三種因子及三種因子聯(lián)合血漿DR 和PDR 預(yù)測(cè)的ROC 曲線結(jié)果

表5 三種因子對(duì)DR 及PDR 預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC 曲線結(jié)果

3 討論

DR 作為糖尿病的一種微血管并發(fā)癥，已成為全球失明的主要原因之一，嚴(yán)重影響T2DM 患者的生活和健康，由于很多患者未及時(shí)進(jìn)行視網(wǎng)膜篩查，導(dǎo)致許多患者的DR 未及早發(fā)現(xiàn)，因此，早期篩查DR 對(duì)降低T2DM 患者的失明發(fā)生率十分必要[13-14]。肥胖可能在DR 的發(fā)生過程中起到一定的作用，其機(jī)制可能為脂肪組織分泌的各種促炎性細(xì)胞因子和瘦素、脂聯(lián)素等脂肪細(xì)胞因子引起的慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)和內(nèi)分泌紊亂，導(dǎo)致胰島素抵抗的加劇和內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而促使糖尿病微血管病變的發(fā)生[15-16]。因此，探討血清鳶尾素、脂聯(lián)素和瘦素與DR 的關(guān)系有助于DR 的早期診斷和預(yù)防，對(duì)研究肥胖與糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)系也具有一定意義。

鳶尾素是含纖連蛋白III 型結(jié)構(gòu)域5 蛋白的裂解形式，參與人體的代謝和炎性反應(yīng)，而T2DM 患者往往伴隨低水平的血清鳶尾素[17-18]。HU J[19]研究發(fā)現(xiàn)，DR 患者的血清鳶尾素水平顯著低于未發(fā)生DR 的T2DM 患者。丁紅萍等[20]研究認(rèn)為，鳶尾素的異常表達(dá)是DR 進(jìn)展至PDR 的影響因素。本研究結(jié)果也顯示DR 患者血清鳶尾素水平顯著低于普通T2DM患者，進(jìn)一步地對(duì)NPDR 和PDR 患者的臨床研究顯示，二者之間的鳶尾素水平也存在差異，DR 患者的血清鳶尾素水平要顯著低于普通T2DM 患者，而且PDR 患者的血清鳶尾素水平要低于NPDR 患者，LOGISTIC 回歸分析顯示血清鳶尾素是DR 的影響因素，與不同程度的DR 有關(guān)[9]。本研究顯示，DR患者的血清鳶尾素水平顯著低于對(duì)照組，而亞組之間比較，PDR 組血清鳶尾素水平顯著低于NPDR 組，多因素Logistics回歸分析顯示低水平的血清鳶尾素與DR 的發(fā)生相關(guān)，ROC曲線結(jié)果顯示血清鳶尾素對(duì)于DR 和PDR 具有一定的預(yù)測(cè)效能，與劉翠明等[21]研究結(jié)果基本一致，但Rasheed 等[22]研究結(jié)果顯示，DR 患者血清中的鳶尾素水平較對(duì)照組的健康人群明顯升高，這可能是由于該研究的樣本量較小，結(jié)果產(chǎn)生一定的偏差。

脂聯(lián)素是一種主要由脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子，具有抑制胰島素抵抗、抗炎性反應(yīng)和緩解動(dòng)脈粥樣硬化的作用[23]。脂聯(lián)素參與了視網(wǎng)膜代謝紊亂、視網(wǎng)膜新生血管和微血管病的形成[24]。郭毅飛等[10]研究顯示，T2DM 組、NPDR 組、PDR組的脂聯(lián)素均顯著低于健康對(duì)照組，NPDR 組血清脂聯(lián)素水平顯著低于T2DM 組，PDR 組的脂聯(lián)素顯著低于T2DM 組和NPDR 組，血清脂聯(lián)素水平與DR 不同分期呈負(fù)相關(guān)。賴玉林等[25]研究也顯示了類似的結(jié)果，且隨著ADPN 水平上升，TNF-α 等炎性因子水平呈下降趨勢(shì)，脂聯(lián)素和炎性因子呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，在DR 的發(fā)生和發(fā)展中可能起到一定的保護(hù)性作用。王秀秀等[26]研究顯示，DR 患者血清脂聯(lián)素水平較低，與未發(fā)生DR 的T2DM 患者存在顯著差異，多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，脂聯(lián)素是影響DR 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究觀察組DR 患者血清脂聯(lián)素顯著低于對(duì)照組，提示患者的ADPN 水平低于非DR 的T2DM 患者，多因素Logistics 回歸結(jié)果顯示，低水平的脂聯(lián)素是DR 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，這與之前的相關(guān)研究結(jié)果一致。但是，與以往結(jié)果不同的是兩亞組患者之間未發(fā)現(xiàn)這種差異，可能因?yàn)锳DPN 會(huì)受到諸如BMI 等多種因素的影響[27]。本研究中NDPR 組患者的BMI 要顯著高于DPR 組，這可能對(duì)研究結(jié)果造成影響。

既往研究顯示，DR 患者較沒有DR 發(fā)生的T2DM 患者有著更高的瘦素水平，PDR 患者的血清瘦素水平也高于NPDR患者，隨著DR 程度的加重，瘦素水平逐漸升高，其是DR 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子，與DR 病變不同分期呈正相關(guān)[28]。本研究結(jié)果顯示，DR 患者較對(duì)照組有著更高水平的血清瘦素，多因素Logistics 回歸分析結(jié)果也顯示高水平的血清瘦素是DR 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素。瘦素是一種脂肪衍生激素，主要通過激活厭食性神經(jīng)元途徑參與能量平衡的調(diào)節(jié)，高濃度瘦素可以導(dǎo)致胰島B 細(xì)胞受體反應(yīng)性下降，引起胰島素抵抗，而DR 的非增殖期是在持續(xù)的瘦素抵抗的狀態(tài)下發(fā)生的；此外，瘦素與慢性炎性反應(yīng)也有相關(guān)性，也是瘦素對(duì)DR 產(chǎn)生影響的機(jī)制之一[23]。

現(xiàn)有研究均針對(duì)三種因子單一指標(biāo)對(duì)DR 的診斷價(jià)值，尚無綜合性評(píng)估三者聯(lián)合診斷價(jià)值的研究。本研究的ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清鳶尾素、脂聯(lián)素和瘦素都對(duì)于DR 和PDR 的發(fā)生有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，三者聯(lián)合對(duì)DR 的診斷價(jià)值要高于單一因素的診斷價(jià)值。雖然三者聯(lián)合對(duì)于DR 的早期診斷以及病情評(píng)估有較好的診斷價(jià)值，但是對(duì)于T2DM 患者積極進(jìn)行視網(wǎng)膜健康篩查仍然是十分必要的檢測(cè)手段。

綜上所述，本研究顯示三種脂肪因子與男性DR 的發(fā)生和病情程度有關(guān)，對(duì)DR 的預(yù)防和病情評(píng)估有一定的價(jià)值。受限于疫情防控因素，本研究未納入足夠量的女性DR 患者，今后將擴(kuò)大樣本量通過多中心隊(duì)列研究，進(jìn)一步確認(rèn)這三種脂肪因子與女性DR 發(fā)生和病情的關(guān)系。