顧芙蓉 范海婷

（1.南京市江寧中醫(yī)院兒科，江蘇 南京， 211100；2.鹽城德馨醫(yī)院藥劑科，江蘇 鹽城， 224001）

慢性咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種特殊類型的哮喘，臨床表現(xiàn)常為反復發(fā)作的慢性干咳，運動或冷氣體刺激后咳嗽癥狀會加重，夜間或清晨發(fā)作概率大于其他時間[1]，就診的33%慢性咳嗽患兒確診為CVA[1-2]。全球哮喘防治創(chuàng)議委員會（Global INitiative for Asthma，GINA）將其定義為沒有急促、胸悶等典型喘息的癥狀，而是以咳嗽為主要臨床表現(xiàn)的特殊類型哮喘。CVA 極大地影響患兒生活與學習，對于生長發(fā)育也有一定的影響，另外遷延難愈的咳嗽、哮喘癥狀及反復就醫(yī)導致的患兒及家屬的心理壓力增大，同時也導致家庭經(jīng)濟成本上升，盡早控制癥狀對患兒有積極意義[3-4]。

CVA 的發(fā)病機制目前尚未完全明確，已有的研究結果顯示CVA 的發(fā)病機制可能與氣道慢性炎性反應以及高反應性有關，氣道炎性反應會導致氣管周圍組織水腫，激發(fā)末梢神經(jīng)誘發(fā)咳嗽，起到氣道廓清作用[5]。目前對于CVA 的治療主要集中在抗感染、抗變態(tài)反應、擴張支氣管、化痰排痰等對癥治療[6]。CVA 需長時間規(guī)律治療，長期的治療不僅增加患兒家庭和社會經(jīng)濟負擔，而且長時間激素治療會降低患兒免疫力。盡快緩解患兒咳嗽癥狀，并能保持長期良好狀態(tài)，對于此類患兒意義十分重大。本研究團隊在臨床工作中采用小兒消積止咳口服液聯(lián)合常規(guī)治療CVA，取得了較好的療效，匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月—2022 年12 月在南京市江寧區(qū)中醫(yī)院兒科門診、住院治療的CVA 患兒共60 例，采用隨機數(shù)表法將患兒分為治療組和對照組，每組30 例。治療組男18 例，女12 例；年齡4～11 歲，平均年齡（7.31±1.48）歲；病程2～11個月，平均病程（6.87±1.36）個月。對照組男17 例，女13例；年齡4～12 歲，平均年齡（8.01±1.56）歲；病程2～10 個月，平均病程（6.78±1.46）個月。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。家屬對本研究內(nèi)容知情并自愿簽署知情同意書，本研究獲得南京市江寧區(qū)中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合診斷標準。按照2013 年中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組發(fā)布的《中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南》[7]標準：咳嗽癥狀持續(xù)8 周以上，夜間刺激性咳嗽為主；支氣管激發(fā)試驗陽性或支氣管舒張試驗陽性；支氣管舒張劑治療有效；排除其他原因?qū)е碌目人?。②患兒年齡3～14 歲。③可配合治療。④患兒辨證屬飲食積滯、痰熱壅肺型，主要臨床癥狀為氣急咳喘、咽癢，久咳可見黃痰胸悶脹滿、咳喘時面紅目赤伴食欲不佳，脘腹脹滿，反酸，舌紅，久病者可見舌紅絳、苔厚膩，脈滑數(shù)[8]。

排除標準：①混雜其他因素導致的慢性咳嗽患兒。②曾有中成藥過敏史患兒。③重大臟器損傷的患兒。④近期使用激素、抗過敏、支氣管擴張等藥物的患兒。

1.3 方法

對照組患兒口服孟魯司特鈉咀嚼片（生產(chǎn)企業(yè)：石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H20203048）5 mg/片和 硫酸特布他林霧化吸入溶液（生產(chǎn)企業(yè)：蘇州弘森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20213435，規(guī)格：2 mL：5 mg/支），孟魯司特鈉咀嚼片每晚咀嚼服用1 片，硫酸特布他林霧化吸入溶液按照患兒體質(zhì)量給藥，20 kg 以上患兒每次經(jīng)霧化器吸入2 mL（5 mg），3 次/d 霧化治療，20 kg 以下患兒每次經(jīng)霧化器吸入1 mL（2.5 mg）。治療組患兒在對照組基礎上增加服用小兒消積止咳口服液（生產(chǎn)企業(yè)：魯南厚普制藥有限公司，國藥準字Z10970022），小兒消積止咳口服液10 mL/支，每1 mL 相當于飲片1.0 g，口服，5 歲以下患兒3 次/d，15 mL/次，5 歲以上患兒，3 次/d，20 mL/次，所有治療持續(xù)14 d。

1.4 觀察指標

①嗜酸性粒細胞（EOS）百分比、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）水平：EOS、hs-CRP 均是變態(tài)炎性反應標志物之一，數(shù)值越高代表變態(tài)炎性反應越嚴重[9-10]。

②患兒咳嗽緩解時間：1 d 咳嗽的頻次較首次治療前減少＞50%。

③臨床療效判斷：臨床癥狀及體征明顯改善，不需再用藥，證候積分減少＞70%為顯效；仍有間斷臨床癥狀發(fā)作，但較治療前好轉(zhuǎn)，肺部聽診仍有少許痰鳴音或哮鳴音，證候積分減少30%～70%為有效；臨床癥狀及體征改善不明顯，證候積分減少＜30%為無效?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

④不良反應發(fā)生情況：記錄患兒治療過程中發(fā)生心悸心慌、惡心嘔吐、腹瀉、胸痛胸悶、食欲不振、精神萎靡等不良事件發(fā)生情況，不良反應發(fā)生率=（心悸心慌+惡心嘔吐+腹瀉+胸痛胸悶+食欲不振+精神萎靡）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料采用夏皮洛-威爾克檢驗（Shapiro-Wilk 檢驗）進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗分析，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗分析；不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組間采用曼-惠特尼秩和檢驗（Mann-Whitney U 檢驗）分析。計數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療前后EOS 百分比比較

經(jīng)過14 d 治療，兩組患兒EOS 百分比數(shù)值均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療組治療后EOS 百分比數(shù)值低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒治療前后EOS 百分比比較 （±s，%）

表1 兩組患兒治療前后EOS 百分比比較 （±s，%）

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2.2 兩組患兒治療前后hs-CRP 水平比較

經(jīng)過14 d 治療，兩組患兒hs-CRP 水平均均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療組治療后hs-CRP 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒治療前后hs-CRP 水平比較 （±s，mg/L）

表2 兩組患兒治療前后hs-CRP 水平比較 （±s，mg/L）

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2.3 兩組患兒治療后咳嗽緩解時間比較

經(jīng)過14 d 治療，治療組患兒咳嗽緩解時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒治療后咳嗽緩解時間比較 （±s，d）

表3 兩組患兒治療后咳嗽緩解時間比較 （±s，d）

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2.4 兩組患兒臨床療效比較

經(jīng)過14 d 治療，治療組臨床癥狀有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒臨床療效比較 [n（%）]

2.5 兩組患兒不良事件發(fā)生率比較

14 d 治療過程中，兩組患兒不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患兒不良事件發(fā)生率比較 [n（%）]

3 討論

CVA 是一種特殊類型的哮喘，主要臨床表現(xiàn)為夜間或凌晨慢性刺激性干咳，呼吸道感染、冷空氣、油煙等因素會加重咳嗽癥狀，CVA 是患兒常見的疾病之一，發(fā)病機制目前尚未完全明確，已有研究結果顯示CVA 的發(fā)病機制主要是慢性的氣道炎性反應和氣道高反應性，氣道炎性反應會導致氣管周圍組織水腫，激發(fā)末梢神經(jīng)誘發(fā)咳嗽，起到氣道廓清作用[5]。同時有研究顯示遺傳、長期咳嗽后導致的氣道末梢感覺神經(jīng)的敏感性提升以及相互作用后導致的變態(tài)反應等也是CVA發(fā)作的重要因素[11]。根據(jù)發(fā)病機制，臨床使用糖皮質(zhì)激素、β2 受體激動劑、白三烯受體拮抗劑等藥物是目前CVA 指南推薦治療方法[7]。本研究對照組按照指南推薦給予了β2 受體激動劑、白三烯受體拮抗劑，分別采用硫酸特布他林霧化吸入、孟魯司特鈉咀嚼片口服，兩種藥物聯(lián)合給藥，可以有效快速緩解氣管痙攣和控制炎性反應，達到緩解CVA 的目的。本研究開始并未使用糖皮質(zhì)激素，主要有以下考慮：一是以往聯(lián)合小兒消積止咳口服液臨床療效較好，可以快速控制患兒咳嗽癥狀；二是糖皮質(zhì)激素可能對患兒生長發(fā)育有一定的影響[12]。

CVA 在中醫(yī)學范疇為“咳嗽、哮癥、喘癥”?！峨s病源流犀燭》曰：“風邪襲人……必內(nèi)歸于肺”，本病的病位在肺，近代有學者根據(jù)CVA 以刺激性咳嗽、突發(fā)驟止的發(fā)病特點，與“風盛則攣急、風勝則動”的特征相符，提出以“風咳”命名，病機為外邪襲肺，內(nèi)風干肺，肺熱壅盛，肺失宣降，氣機上逆，咳嗽不清[13]。治療當以解表清肺止咳平喘之法。小兒消積止咳口服液共由10 味中藥組成，方中蜜枇杷葉和桔梗共為君藥，枇杷葉味苦性寒，入肺經(jīng)，降氣止咳，清熱化痰，蜜枇杷葉對于肺燥咳嗽更適合；桔梗辛苦性平，開宣肺氣，祛痰利咽；二藥配伍，一宣一降，為止咳平喘化痰良配。連翹、炒山楂、萊菔子三藥共為臣藥，連翹寒而不遏，有疏散風熱、清熱解毒、消癰散結之功；炒山楂酸甘微溫，較生山楂消食化痰之功更勝；炒萊菔子辛甘平和，行氣除脹，降氣化痰通便，體現(xiàn)肺與大腸相表兼制，該三種臣藥配合君藥共起行氣消積、化痰消癰之功效。檳榔、枳實、葶藶子、瓜蔞四者共為佐藥，檳榔苦辛而溫，消積導滯，常與萊菔子相配伍，共起行氣導滯的功效；枳實苦辛酸寒，善于行氣消積導滯，化痰祛結；葶藶子辛苦而寒，擅瀉肺中痰火，降氣止咳；瓜蔞甘微苦寒，善于清肺潤燥，另外與葶藶子相配合具有寬胸散結、潤腸瀉熱之功，正是欲宣肺氣，先通胃腸，四藥與君臣六藥共奏宣肺通氣、化痰止咳平喘之效；另少量蟬蛻配伍，進一步疏散風熱，宣肺利咽。上述諸藥配伍，共奏疏風散邪、宣降肺氣、化痰止咳、消積導滯之功。全方藥性平和，臟腑兼調(diào)，輕宣透泄之中寓以導滯下行，令肺中邪氣有外達與下泄之路，祛邪而正氣不傷，對癥改善CVA 臨床癥狀，同時符合小兒臟腑柔弱、不耐攻伐的體質(zhì)特點。目前小兒消積止咳口服液常被用于支氣管哮喘、支原體肺炎等常見小兒疾病，鮮有用于CVA 的治療[8，14]。

基于以上理論，本研究證實β2 受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、小兒消積止咳口服液三者聯(lián)用在降低嗜酸性粒細胞比例、C 反應蛋白以及緩解咳嗽癥狀、提高臨床療效方面明顯優(yōu)于β2 受體激動劑聯(lián)合白三烯受體拮抗劑治療，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），同時兩組患兒反應不良事件發(fā)生率比較無明顯差異。提示小兒消積止咳口服液聯(lián)合常規(guī)西藥治療可以起到快速緩解咳嗽癥狀、改善血清炎性反應、免疫指標，同時未增加不良事件發(fā)生率，臨床可嘗試不使用或少使用糖皮質(zhì)激素，這將是以后科學研究的方向。

本研究仍存在一些不足：樣本量少；未設立雙盲、安慰劑對照試驗；因治療配合需要未納入3 歲以下的患兒；未采用氣道反應性測定作為評價指標[15]。今后研究要進一步擴大樣本，多中心臨床觀察，采用更加客觀的評價治療，得出更客觀的研究結果。

綜上所述，小兒消積止咳口服液聯(lián)合孟魯司特鈉和特布他林可以改善小兒慢性咳嗽變異性哮喘患兒的炎性反應水平，改善臨床癥狀，更快地緩解咳嗽癥狀，值得進一步研究應用。