馮 晨 馮 華 溫宏麗

（1.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院骨外科，黑龍江 牡丹江， 157011；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院病理教研室，黑龍江 牡丹江， 157011；3.牡丹江醫(yī)學(xué)院外語教研部，黑龍江 牡丹江， 157011）

骨肉瘤是臨床常見的原發(fā)性惡性腫瘤之一，好發(fā)于青少年人群，發(fā)病率為（2 ～3）/100 萬，占惡性腫瘤的0.2%，占原發(fā)骨腫瘤的11.7%。骨肉瘤亞型一般分為傳統(tǒng)型骨肉瘤、毛細(xì)血管擴(kuò)張型骨肉瘤、小細(xì)胞骨肉瘤、低度惡性中心骨肉瘤、繼發(fā)性骨肉瘤、骨膜骨肉瘤及高度惡性表面骨肉瘤[1]。其病灶常位于股骨下端、脛骨上端、腓骨上端等，臨床癥狀主要表現(xiàn)為腫脹、局部疼痛、功能障礙等，部分患者會(huì)出現(xiàn)病理性骨折，由于骨肉瘤有著極高惡性程度，因此極易出現(xiàn)預(yù)后不佳的情況，給患者生命安全造成了嚴(yán)重的威脅[2]。既往臨床上常用的治療方案多為截肢手術(shù)，但近年來研究表明，骨肉瘤患者采取截肢手術(shù)治療后，可能由于患者的腫瘤病灶在術(shù)前存在細(xì)微轉(zhuǎn)移，導(dǎo)使其術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，最終導(dǎo)致死亡[3]。隨著醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)展，目前臨床上治療骨肉瘤患者多采取保肢手術(shù)，這對(duì)患者后續(xù)康復(fù)有著重要的臨床意義，但盡管如此，許多學(xué)者也仍然擔(dān)憂患者保肢術(shù)后疾病復(fù)發(fā)。自從新輔助化療開展以來，有效提高了保肢率，研究顯示，新輔助化療雖相較以往輔助化療并不能提高生存率，但至少可使外科手術(shù)更容易進(jìn)行，進(jìn)而提高保肢率，并降低局部復(fù)發(fā)率[4]。本研究旨在進(jìn)一步探究不同新輔助化療方案聯(lián)合保肢手術(shù)對(duì)骨肉瘤患者近期療效及安全性分析，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年1 月—2022 年12 月牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院收治的90 例骨肉瘤患者作為研究對(duì)象，按治療方式不同將其分為A 組、B 組、C 組，每組30 例。三組患者年齡、性別等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性，見表1。在醫(yī)護(hù)人員充分說明研究的目的、方式等內(nèi)容后，由患者及家屬簽訂相關(guān)文書。本研究經(jīng)牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批后正式啟動(dòng)且本研究符合《赫爾辛基宣言》中的倫理準(zhǔn)則[（倫）審202009006]。

表1 兩組患者基線資料比較 [（±s）/n（%）]

表1 兩組患者基線資料比較 [（±s）/n（%）]

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續(xù)表1 兩組患者基線資料比較 [（±s）/n（%）]

表1 兩組患者基線資料比較 [（±s）/n（%）]

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1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《經(jīng)典型骨肉瘤臨床診療專家共識(shí)》[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②各項(xiàng)臨床資料無缺失，且目前機(jī)體狀態(tài)良好，體力狀態(tài)（PS）評(píng)分均在0～3 分；③具有強(qiáng)烈的保肢意愿；④所有的骨缺損重建均采用瘤段骨滅活再植；⑤為原發(fā)性骨肉瘤且均未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑥年齡13～25 歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者伴隨認(rèn)知障礙、精神類疾病或機(jī)體多個(gè)器官衰竭導(dǎo)致無法配合研究進(jìn)行者；②預(yù)計(jì)生存期低于半年；③患者因自身原因或轉(zhuǎn)院治療導(dǎo)致中途退組者；④患者在近3 個(gè)月有過重大手術(shù)史。

1.3 方法

C 組患者給予保肢手術(shù)聯(lián)合DIA 方案治療。DIA 方案具體如下：30 mg/m2鹽酸多柔比星脂質(zhì)體（生產(chǎn)企業(yè)：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163178，規(guī)格：5 mL:10 mg）、100 mg/m2順鉑（生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg/瓶）、10 g/m2異環(huán)磷酰胺（生產(chǎn)企業(yè)：北京斯利安藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066021，規(guī)格：0.5 g、1.0 g）。保肢手術(shù)具體流程如下：①將腫瘤部位的骨段切除：在進(jìn)行手術(shù)前，患者需經(jīng)核磁共振、骨掃描等各項(xiàng)檢查明確病灶位置。在手術(shù)的過程中，主刀醫(yī)師需距離患者腫瘤病灶邊緣4 cm 左右將病灶全部切除，手術(shù)完畢后對(duì)切除的腫瘤標(biāo)本邊緣進(jìn)行病理分析。②骨段移植：在患者進(jìn)行手術(shù)前30 min 將需移植的骨段取出，放置室溫下回溫并采用37℃的乙醇沖洗，隨即將骨段上多余的組織清除，在髓內(nèi)安裝好固定裝置后再用37 ℃的乙醇沖洗松質(zhì)骨部位，采用濃度為3%的氧化氫清洗髓腔。骨骺處采用松質(zhì)骨拉力螺釘與截骨面垂體固定。手術(shù)完畢后，采用石膏將患者患肢固定，持續(xù)固定6 周后，開始進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。術(shù)后采用常規(guī)化療方案治療，1 個(gè)療程為21 d，持續(xù)治療2 個(gè)療程。

B 組患者給予保肢手術(shù)聯(lián)合MAPI 化療方案治療。MAPI方案具體如下：10～12 g/m2甲氨蝶呤（生產(chǎn)企業(yè)：悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113120，規(guī)格：0.1 g/瓶）、30 mg/m2鹽酸多柔比星脂質(zhì)體（生產(chǎn)企業(yè)：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163178，規(guī)格：5 mL:10 mg）、10 g/m2異環(huán)磷酰胺（生產(chǎn)企業(yè)：北京斯利安藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066021，規(guī)格：0.5 g、1.0 g）。保肢手術(shù)同C 組一致。

A 組患者給予保肢手術(shù)聯(lián)合MAP 新輔助化療方案治療。MAP 新輔助化療方案具體如下：10～12 g/m2甲氨蝶呤（生產(chǎn)企業(yè)：悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113120，規(guī)格：0.1 g/瓶)+30 mg/m2鹽酸多柔比星脂質(zhì)體(生產(chǎn)企業(yè)：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163178，規(guī)格：5 mL:10 mg）+100 mg/m2順鉑（生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg/瓶）。其中，在治療過程中給予A、B 組患者持續(xù)靜脈滴注氨甲蝶呤4～6 h，結(jié)束后6 h予以患者15 mg/m2亞葉酸鈣（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32022391，規(guī)格：0.1 g×1 瓶/盒）解救，進(jìn)行肌肉注射，6 h/次，共注射12 次，每支亞葉酸鈣劑量為100 mg，按15 mg/m2計(jì)算后，將剩余的亞葉酸鈣用濃度為0.9%氯化鈉溶液稀釋后漱口。在甲氨蝶呤治療結(jié)束后24、48、72 h 分別對(duì)患者進(jìn)行血藥濃度的監(jiān)測(cè)，并進(jìn)行250 mL 碳酸氫鈉（生產(chǎn)企業(yè)：浙江康恩貝制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057190，規(guī)格：2 mL）靜脈滴注，2 d/次進(jìn)行尿液堿化。每日用pH 試紙測(cè)試尿液，保證患者尿液呈堿性，保持每天2 000～3 000 mL 液體充分水化。以上化療方案1 個(gè)療程為21 d，治療2 個(gè)療程，MAP 新輔助化療方案進(jìn)行2 個(gè)療程后開展保肢手術(shù)，具體手術(shù)過程與C 組一致。

在治療過程中對(duì)三組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)如肝腎損傷、血小板降低等進(jìn)行對(duì)癥處理。

1.4 觀察指標(biāo)

①三組患者采取不同方案治療方式 90 d 后臨床療效比較。目前指南推薦骨肉瘤術(shù)前化療療效評(píng)估主要有5 個(gè)方面：癥狀與體征：肢體疼痛（有無改善）、皮溫（與健側(cè)對(duì)比）、肢體腫脹與表淺靜脈怒張（與化療前對(duì)比）、關(guān)節(jié)活動(dòng)度（與化療前對(duì)比）、 患肢周徑（與化療前對(duì)比）。實(shí)驗(yàn)室檢查：堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶的變化。影像學(xué)檢查：X 線、CT、MRI、發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描（ECT）變化。根據(jù)以上結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)估，評(píng)價(jià)新輔助化療療效。按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.0 版進(jìn)行評(píng)價(jià)。有效：患者腫瘤病灶消失且未出現(xiàn)新的病灶，持續(xù)時(shí)間≥28 d；穩(wěn)定：患者腫瘤病灶直徑減小幅度＞30%，經(jīng)影像學(xué)檢查后未見淋巴結(jié)或其他部位出現(xiàn)腫瘤病灶轉(zhuǎn)移狀況；無效：患者腫瘤病灶直徑增長(zhǎng)＞20%，經(jīng)影像學(xué)檢查后可見淋巴結(jié)或其他部位出現(xiàn)腫瘤病灶轉(zhuǎn)移狀況?？傆行?（有效+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

②三組患者采取不同方案治療方式后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較?；煵涣挤磻?yīng)包括腎功能損害、血小板減少、肝功能損害、白細(xì)胞下降、末梢神經(jīng)毒性及胃腸道反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生率=(腎功能損害+血小板減少+肝功能損害+白細(xì)胞下降+末梢神經(jīng)毒性+胃腸道反應(yīng))例數(shù)/總例數(shù)×100%

③比較三組患者采取不同方案治療方式半年后肢體功能。采用骨與軟組織腫瘤外科治療后功能評(píng)定（Enneking）[5]三組患者治療后肢體功能。共包括6 個(gè)維度：活動(dòng)能力、疼痛情況、運(yùn)動(dòng)情況、肌力、心理承受及肢體穩(wěn)定性。每個(gè)維度為5 分，滿分30 分。功能分級(jí)：患者得分24～30 分為優(yōu)，18～23 分為良，12～17 分為可，＜12 分為差。優(yōu)良率=（優(yōu)+良） 例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 23.0 軟件系統(tǒng)分析處理本研究所有數(shù)據(jù)，計(jì)量資料 用 （±s）表示，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療90 d 后臨床療效比較

治療后，A 組患者臨床總有效率顯著高于B 組、C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B 組、C 組臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 三組患者治療后臨床療效比較 [n（%）]

2.2 三組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療后，A 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于B 組、C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B 組、C 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 三組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n（%）]

2.3 三組患者采取不同方案治療方式半年后肢體功能比較

治療后，A 組Enneking 評(píng)分及優(yōu)良率高于B 組、C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B 組、C 組Enneking 評(píng)分及優(yōu)良率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 三組患者采取不同方案治療方式半年后肢體功能比較 [（±s）/n（%）]

表4 三組患者采取不同方案治療方式半年后肢體功能比較 [（±s）/n（%）]

注：與A 組相比，aP＜0.05。

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3 討論

在過往臨床治療骨肉瘤患者采用的截肢手術(shù)中，雖能將惡性腫瘤病灶部位切除，但對(duì)于患者血液及組織內(nèi)存在的活性腫瘤細(xì)胞卻無法徹底清除，導(dǎo)致疾病在后期仍然會(huì)復(fù)發(fā)，引起患者死亡。有研究顯示，單一使用截肢手術(shù)治療骨肉瘤，患者在5 年內(nèi)的生存率低于20%[6]。而將手術(shù)治療與化療結(jié)合，則能顯著提升患者生存率。近年來，隨著臨床醫(yī)學(xué)飛速發(fā)展，手術(shù)技術(shù)也越來越完善，新輔助化療也開始逐漸應(yīng)用于臨床，這使得患者生活質(zhì)量及生存率得到了極大的改善[7-8]。新輔助化療是在患者進(jìn)行手術(shù)前進(jìn)行短期化療，能將影像學(xué)及其他醫(yī)學(xué)檢查不能顯示的細(xì)微轉(zhuǎn)移腫瘤病灶得以清除，消滅血液及組織內(nèi)的存在的活性腫瘤細(xì)胞。且患者在進(jìn)行新輔助化療的過程中，可減小腫瘤病灶直徑，減輕周圍粘連浸潤(rùn)，利于后續(xù)手術(shù)將病灶切除，進(jìn)一步降低手術(shù)難度[9-10]?；颊咴谶M(jìn)行手術(shù)后，持續(xù)化療還能進(jìn)一步抑制組織內(nèi)殘留的惡性腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而鞏固治療效果，達(dá)到降低疾病復(fù)發(fā)率的目的。有研究表明，在多種惡性腫瘤的治療中，新輔助化療與手術(shù)治療相結(jié)合，其臨床有效率顯著高于單純根治性手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療，其中包含結(jié)直腸惡性腫瘤等[11]。

本研究采用的3 種不同新輔助化療方案作為骨肉瘤患者的化療方案。通過抑制惡性腫瘤細(xì)胞繁殖的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、合成等過程而產(chǎn)生作用，聯(lián)合化療可應(yīng)對(duì)骨肉瘤患者產(chǎn)生的耐藥性，并在術(shù)前進(jìn)行化療，抑制患者惡性腫瘤的生長(zhǎng)，殺死部分惡性腫瘤細(xì)胞，提高手術(shù)成功率。本研究結(jié)果提示MAP 新輔助化療方案聯(lián)合保肢手術(shù)臨床治療療效最為顯著。究其原因可能為，MAP 新輔助化療方案中采用的順鉑藥物為細(xì)胞周期非特異性藥物，該藥對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞具有良好的抑制作用[12-14]。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體能顯著干擾惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄，抑制信使RNA 合成與惡性腫瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。而甲氨蝶呤則是抗葉酸類抗惡性腫瘤藥物，可通過阻止惡性腫瘤細(xì)胞合成來進(jìn)一步抑制其生長(zhǎng)。綜上所述，MAP 方案治療骨肉瘤腫瘤組織壞死率高，有效率高，保肢成功率高，近期療效顯著。與此同時(shí)，臨床極為注重藥物在應(yīng)用過程中的安全性，尤其針對(duì)化療患者所使用的藥物，在選擇的同時(shí)又會(huì)對(duì)有益的細(xì)胞造成一定的傷害，利弊關(guān)系需要權(quán)衡。目前所采用的化療藥物均存在安全系數(shù)低、毒性大等問題，鑒于化療藥物耐藥性的增多，臨床不斷地加大藥物劑量，導(dǎo)致化療不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)增加。本研究所采用的MAP 新輔助化療，通過亞葉酸鈣解救、充分水化及堿化尿液等預(yù)防處理后，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)可耐受，安全性好，值得臨床應(yīng)用[15-16]。

綜上所述，MAP 新輔助化療方案聯(lián)合保肢手術(shù)治療骨肉瘤患者取得了顯著的近期臨床療效，患者不良反應(yīng)發(fā)生率低，聯(lián)合治療安全性良好，本研究為臨床治療骨肉瘤患者提供了新的依據(jù)。