洪峻 鄭波 趙志剛

摘要：為探究抗菌藥物復(fù)方制劑在我國的上市情況以及可及性。本研究對(duì)中國、美國、日本和歐盟地區(qū)抗菌藥物復(fù)方制劑的上市品種、數(shù)量進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，并對(duì)《國家基本藥品目錄（2021版）》（NEML）、《WHO基本藥品目錄（第22版）》（EML）、《WHO兒童基本藥品目錄（第8版）》（EMLc）中抗菌藥物復(fù)方制劑的收錄情況進(jìn)行了對(duì)比。結(jié)果表明：①我國抗菌藥物復(fù)方制劑的種類及數(shù)量位居前列，但其管理有待進(jìn)一步規(guī)范化。②NEML同EML和EMLc相比重合藥物僅占3種，建議收載新型復(fù)方制劑，例如頭孢他啶/阿維巴坦和美羅培南/法硼巴坦，以完善用藥體系。在此基礎(chǔ)上，為提高我國抗菌藥物復(fù)方制劑的研究和規(guī)范管理，需進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞：抗菌藥物；復(fù)方制劑；上市藥物；基本藥物目錄；合理性；對(duì)比分析

中圖分類號(hào)：R979.9 ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Comparative analysis and reflection on listed varieties and related catalogues of antibacterial combination drugs at home and abroad

Hong Jun1，2， Zheng Bo3， and Zhao Zhigang1，2

（1 Department of Pharmacy， Beijing Tiantan Hospital， Capital Medical University， Beijing 100070; 2 College of Pharmacy， Capital Medical University， Beijing 100069; 3 Institute of Clinical Pharmacology， Peking University First Hospital， Beijing 100034）

Abstracts To explore the listing situation and accessibility of antibacterial compound preparations in China. In this study， the listed varieties and quantities of antibacterial compound preparations in China， the United States， Japan， ?and the European Union were counted. The inclusion of antibacterial compound preparations in National Essential Medicines List （2021 edition） （NEML）， WHO Essential Medicines List （22nd edition） （EML）， and WHO Essential Medicines List for Children （8th edition） （EMLc） was compared. The results showed that： ① The types and quantities of antibacterial compound preparations were among the highest in China， but the management needed to be further standardized. ② NEML only has three overlapping drugs compared with EML and EMLc. It is suggested to include new compound preparations， such as ceftazidime/avibactam and meropenem/farborbactam， in order to improve the medication system. On this basis， in order to improve the research and regulation of antibacterial compound preparations， further research was needed.

Key words Antibacterial agents; Combination drugs; Listed drugs; National essential medicines list; Rationality; Comparative analysis

細(xì)菌耐藥的問題已成為世界公共衛(wèi)生事件之一。據(jù)報(bào)道，2019年有127萬人因抗生素耐藥直接死亡，495萬人的死亡與抗生素耐藥性相關(guān)[1]。為積極處理細(xì)菌耐藥問題，世界衛(wèi)生組織（WHO）于2016年建立了全球抗生素研究與研發(fā)伙伴關(guān)系（Global Antibiotic Research and Development Partnership），并于2017年發(fā)布了第一份“重點(diǎn)病原體”耐藥清單，其中耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）、耐碳青霉烯銅綠假單胞菌（CRPA）、耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌（CRE）及產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）腸桿菌被列為重中之重[2]。我國國家衛(wèi)生計(jì)生委等14部門聯(lián)合制定了《遏制細(xì)菌耐藥國家行動(dòng)計(jì)劃（2016—2020年）》，計(jì)劃從國家層面實(shí)施綜合治理策略，對(duì)抗菌藥物的研發(fā)、生產(chǎn)、流通、應(yīng)用等環(huán)節(jié)加強(qiáng)監(jiān)管，應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥帶來的風(fēng)險(xiǎn)。計(jì)劃實(shí)施至2021年間，我國共上市新型抗菌藥物7種。

詹思延等[3]對(duì)1.7億張門急診抗菌藥物處方的研究顯示，中國二、三級(jí)醫(yī)院門急診抗菌藥物處方率為10.9%，其中廣譜抗菌藥物占所有抗菌藥物的80%左右。抗菌藥物復(fù)方制劑是實(shí)現(xiàn)擴(kuò)大抗菌譜的方式之一。自1976年，第一個(gè)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸被發(fā)現(xiàn)以來，β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制劑作為重要的抗菌藥物復(fù)方制劑（后稱復(fù)方制劑）進(jìn)入了抗菌藥物舞臺(tái)，發(fā)揮了抗擊細(xì)菌感染的作用。本文旨在對(duì)國內(nèi)外的抗菌藥物復(fù)方制劑上市產(chǎn)品進(jìn)行梳理和對(duì)比分析，以期為新型抗菌藥物的研發(fā)及臨床合理選用抗菌藥物提供參考。

1 復(fù)方制劑概況

1.1 復(fù)方制劑歷史

20世紀(jì)初期，市場(chǎng)上第一次出現(xiàn)“復(fù)方制劑”的概念。20世紀(jì)中葉，隨著廣譜抗菌藥物需求量的增加，認(rèn)為兩種抗菌藥物的組合可以有效地?cái)U(kuò)大抗菌譜[4]，并得到了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的認(rèn)可，從而掀起了一股復(fù)方抗菌藥物熱潮[5]。這種缺乏理論依據(jù)的復(fù)方制劑藥物最終沒能成為主流，并有部分復(fù)方制劑藥物因出現(xiàn)藥物不良事件而退市。

1971年，F(xiàn)DA制定了更嚴(yán)格的準(zhǔn)入機(jī)制，要求“復(fù)方制劑必須證明其療效優(yōu)于同時(shí)使用組方成分制成的單方制劑”。3年后，復(fù)方磺胺甲惡唑作為第一個(gè)符合上述要求的藥物上市，從此開啟了復(fù)方制劑的新章程。隨著長期的探索和發(fā)展，國際上對(duì)于復(fù)方制劑的相關(guān)概念和注冊(cè)管理辦法開始逐漸明確和完善。

1.2 復(fù)方制劑概念

目前，我國沒有法規(guī)對(duì)復(fù)方制劑的概念作出明確定義。參考WHO及日本定義，復(fù)方制劑（WHO： Fixed-dose combination finished pharmaceutical product，日：配合剤）通常指由兩種或兩種以上藥物組成的制劑[6-7]。FDA對(duì)于組合藥物（combination drugs）的定義為：①聯(lián)合包裝產(chǎn)品：兩種或多種單獨(dú)的藥物包裝在一起；②聯(lián)合用藥：使用兩種藥物治療同種疾病；③固定劑量組合（fixed dose combinations）：兩種或多種藥物組合在制劑中。此外應(yīng)注意將復(fù)方制劑同F(xiàn)DA定義的組合產(chǎn)品（combination products）相區(qū)別，組合產(chǎn)品范圍更加寬泛，包括治療產(chǎn)品及診斷試劑，如：組合藥物、醫(yī)療設(shè)備、生物制劑[7]。

復(fù)方制劑不應(yīng)是單純的多種藥物進(jìn)行組合。復(fù)方制劑需體現(xiàn)復(fù)方組方的必要性并保證藥物質(zhì)量的穩(wěn)定和均一。與單藥相比，復(fù)方制劑使組方藥物產(chǎn)生協(xié)同作用、減少不良反應(yīng)并減少服用藥品的數(shù)量以提高患者治療的依從性。

1.3 復(fù)方制劑分類標(biāo)準(zhǔn)

表1列出了人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）、WHO、FDA、歐洲藥品管理局（EMA）對(duì)于復(fù)方制劑的分類標(biāo)準(zhǔn)，日本目前對(duì)于復(fù)方制劑的分類沒有明確規(guī)定。我國原食品藥品監(jiān)督管理局于2007年制定的《藥品注冊(cè)管理辦法》中，將復(fù)方制劑分為了化學(xué)藥品、中藥天然藥品、生物制劑，但在2020最新版《藥品注冊(cè)管理辦法》中未予以體現(xiàn)。

2 中美日歐抗菌藥物復(fù)方制劑現(xiàn)狀對(duì)比分析

2.1 已上市抗菌藥物復(fù)方制劑

通過在國家藥品批準(zhǔn)目錄[8]、FDA藥品批準(zhǔn)目錄[9]、日本厚生省勞動(dòng)局（PMDA）藥品批準(zhǔn)目錄[10]、歐盟集中審批藥品目錄[11]、歐盟互認(rèn)程序藥品目錄[12]、英國藥品和保健品監(jiān)管局（MHRA）藥品批準(zhǔn)目錄[13]、德國聯(lián)邦和醫(yī)療器械管理局（BfArM）藥品批準(zhǔn)目錄[14]、法國藥品和保健品安全署（ANSM）藥品批準(zhǔn)目錄[15]，查詢抗菌復(fù)方制劑名稱或單方活性成分，得到的相關(guān)抗菌復(fù)方制劑品種及上市時(shí)間，如表2。表2中列出了各國抗菌藥物復(fù)方制劑首次獲批時(shí)間及生產(chǎn)該復(fù)方制劑的企業(yè)數(shù)。

2.2 國內(nèi)外抗菌藥物復(fù)方制劑上市品種對(duì)比分析

國家食品藥品監(jiān)督管理局于2006年頒布《β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復(fù)方制劑指導(dǎo)原則》（后稱《原則》），明確規(guī)定了對(duì)于首次將某抗菌藥物與某酶抑制劑組成的新組方品種、已上市復(fù)方品種基礎(chǔ)上增加新配比品種的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，在一定程度上規(guī)范了我國復(fù)方制劑的研發(fā)。

根據(jù)表2中抗菌藥物復(fù)方制劑的組成類別（將雙抗菌藥物和其他類藥物歸為“其他”），統(tǒng)計(jì)各國家各種類藥物的數(shù)量如圖1。

中、美、日、歐上市的復(fù)方制劑種類分別為45、14、11和24種，我國復(fù)方制劑種類及配比明顯多于其他國家，是日本的4倍，多為已有復(fù)方制劑的不同配比、已上市β-內(nèi)酰胺藥物與β-內(nèi)酰胺抑制劑的組合、兩種抗菌藥物的組合。其中，在美國和日本上市的復(fù)方制劑中，收錄至EML的品種分別占35.7%（5種）、27.3%（3種），且除阿莫西林/克拉維酸以外的其他復(fù)方制劑只存在一種配比。在美國、日本和歐盟，含葉酸抑制劑類復(fù)方制劑僅上市1～2種，我國共上市12種。雙抗菌藥物類復(fù)方制劑僅在日本上市1種，我國上市3種。此外，歐盟由于由多個(gè)成員國組成，其復(fù)方制劑的配比呈現(xiàn)多樣化的特點(diǎn)。在歐盟所上市的25種復(fù)方制劑中，阿莫西林/克拉維酸的配比占9種，但實(shí)際上還存在近似為9：2、7：2等不規(guī)則配比。由于這些配比不具代表意義且僅在某個(gè)成員國上市，筆者將這些種類歸類至配比相近的主流配比進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)。

我國上市的45種復(fù)方制劑中，包括阿莫西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/舒巴坦、阿莫西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/他唑巴坦、頭孢他啶/他唑巴坦的多種配比。其中，阿莫西林/克拉維酸（AC）的配比多達(dá)9種。大量研究表明，不同配比的AC在體內(nèi)代謝過程基本一致，無相互作用[16-20]，其抗菌活性強(qiáng)度和克拉維酸的含量相關(guān)[21-22]。但有文獻(xiàn)報(bào)道，克拉維酸在AC中的含量與肝毒性的發(fā)生率呈正相關(guān)，在AC（7：1）中不良反應(yīng)發(fā)生率約為10/10000[23-24]，且在10歲以下兒童中，3～10歲兒童群體不良反應(yīng)發(fā)生率較高[25]。在FDA批準(zhǔn)的14：1和16：1配比中，通過減少克拉維酸的方式，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率，同時(shí)通過制成緩釋制劑的方式緩解了釋放劑量過高帶來的隱患，并增加了兒科適應(yīng)癥。有試驗(yàn)表明[26]AC7：1和16：1臨床療效對(duì)比無劣效性。綜上，從臨床應(yīng)用的角度分析，目前主流的7：1應(yīng)為最佳配比，14：1、16：1的高劑量配比同樣具有臨床價(jià)值。同理對(duì)比頭孢他啶/他唑巴坦2：1，3：1，5：1的3種配比。有實(shí)驗(yàn)表明，在對(duì)于不同配比（2：1， 4：1， 6：1， 8：1）的頭孢他啶/他唑巴坦的體外抗菌活性比較中，2：1配比較其他配比具有明顯優(yōu)勢(shì)，且2：1的配比長期應(yīng)用毒性較小，且無停藥后遲緩性毒性反應(yīng)[27-28]。一項(xiàng)對(duì)于3：1和5：1配比的藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示3：1配比較5：1具有優(yōu)勢(shì)[29]，即同質(zhì)量下他唑巴坦比例高者殺菌效果明顯，但由于缺乏2：1和3：1配比的毒性及抗菌活性比較，其最佳配比有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

美國抗菌藥物發(fā)展較早，種類十分齊全，其中部分藥物因安全性或有效性問題在步入21世紀(jì)前已宣布退市。美國、歐盟地區(qū)、日本發(fā)達(dá)國家對(duì)于復(fù)方制劑持有相對(duì)謹(jǐn)慎的態(tài)度。FDA特別規(guī)定[30]新開發(fā)的復(fù)方制劑應(yīng)有以下特征：①以治療嚴(yán)重疾病和癥狀為目的；②復(fù)方制劑與單方制劑相比應(yīng)有明確的生物活性優(yōu)勢(shì)；③復(fù)方制劑的優(yōu)勢(shì)應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)在該藥能在臨床上體現(xiàn)“協(xié)同”作用或延長作用時(shí)間，而非簡單的單方組分“加和”效應(yīng)；④復(fù)方制劑的安全性以及可能產(chǎn)生的副作用、單藥生物活性的有限性等因素必須嚴(yán)格考慮。美國學(xué)者認(rèn)為[31]，在開復(fù)方藥物處方之前，最重要的是考慮患者是否需要特定組合中的每種藥物，或者使用單獨(dú)一種成分是否足夠。發(fā)達(dá)國家的政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)正試圖遏制復(fù)方藥物的使用，復(fù)方制劑的研發(fā)變得更加嚴(yán)格。

2.3 抗菌藥物復(fù)方制劑在相關(guān)目錄收載情況對(duì)比

2.3.1 各目錄中重合藥品情況

表3種列出了各在《國家基本藥品目錄（2021版）》（NEML）、《WHO基本藥品目錄（第22版）》（EML）、《WHO兒童基本藥品目錄（第8版）》（EMLc）中抗菌藥物復(fù)方制劑的收錄情況。

為應(yīng)對(duì)多種臨床狀況NEML、EML、EMLc中包含了多種藥物的不同配比。其中，重合的抗菌藥物復(fù)方制劑品種有阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦及磺胺甲惡唑/TMP。其中，NEML中收錄的阿莫西林/克拉維酸的規(guī)格較EML及EMLc相比，劑量偏小，在使用上更加靈活。EML及EMLc中磺胺甲惡唑/TMP的收錄情況相較于NEML，規(guī)格更多，下限更低。但并無文獻(xiàn)報(bào)道磺胺甲惡唑/TMP 80 mg + 16 mg的不可替代性。NEML中收錄的兩種規(guī)格已足以應(yīng)對(duì)多數(shù)臨床應(yīng)用場(chǎng)景，無需在此基礎(chǔ)上增加規(guī)格。

2.3.2 各目錄中獨(dú)有藥品情況

EML中收錄的獨(dú)有藥品包括頭孢他啶/阿維巴坦及美羅培南/法硼巴坦。頭孢他啶/阿維巴坦已在我國上市。頭孢他啶/阿維巴坦對(duì)大部分產(chǎn)絲氨酸酶對(duì)碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細(xì)菌有較強(qiáng)抗菌活性，目前廣泛用于碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染的治療。頭孢他啶/阿維巴坦與碳青霉烯類相比，用于治療由革蘭陰性菌引起的復(fù)雜性腹腔感染（cIAIs）、復(fù)雜性尿路感染（cUTIs）及醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（HAP/VAP）時(shí)，兩者臨床治愈率相當(dāng)（P＞0.05）。對(duì)于患有cUTIs的患者，頭孢他啶/阿維巴坦具有更高的細(xì)菌清除率[RR=1.14， 95%CI（1.02～1.27）， P=0.02]。表現(xiàn)出較好的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性[32-33]。美羅培南/法硼巴坦于2017年被FDA批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)雜性尿路感染及急性腎盂腎炎[34]，其用于治療CRE感染的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示臨床治愈率高、死亡率低以及腎毒性低等優(yōu)點(diǎn)[35]。目前有關(guān)其臨床研究已相對(duì)成熟，有望在我國上市。

3 對(duì)我國抗菌藥物復(fù)方制劑思考與建議

結(jié)合上述對(duì)于各國抗菌藥物復(fù)方制劑的分析，對(duì)我國抗菌藥物復(fù)方制劑有以下幾點(diǎn)思考與建議。

第一，國家食品藥品監(jiān)督管理局于2006年頒布《β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復(fù)方制劑指導(dǎo)原則》規(guī)定，對(duì)于已上市復(fù)方品種基礎(chǔ)上增加新配比應(yīng)有充分理由說明其的合理性，主要體現(xiàn)在：①必要性（新配比有特殊適應(yīng)證范圍、現(xiàn)配比不能完全滿足臨床需要等）；②藥效學(xué)優(yōu)勢(shì)性；③安全性；④臨床試驗(yàn)需與老配比進(jìn)行比較充分體現(xiàn)其優(yōu)越性。對(duì)比其他發(fā)展國家的抗菌藥物復(fù)方制劑上市情況，我國復(fù)方制劑上市種類偏多，以β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類為主。結(jié)合現(xiàn)有的相關(guān)資料可以得知部分復(fù)方制劑的最佳配比，例如：阿莫西林/克拉維酸（7：1）、頭孢哌酮/他唑巴坦（4：1，8：1）等[36]。但對(duì)于其他復(fù)方制劑的合理性和必要性仍需作出進(jìn)一步評(píng)價(jià)，規(guī)范藥品種類和配比，對(duì)于應(yīng)用價(jià)值低的藥物進(jìn)行刪減，保證抗菌活性、安全性、耐藥控制三者間的最佳平衡。

第二，2018年國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于完善國家基本藥物制度的意見》中提到對(duì)基本藥物目錄定期評(píng)估、動(dòng)態(tài)調(diào)整。在下一版國家基本藥物目錄更新之際，建議對(duì)于新型復(fù)方制劑應(yīng)加強(qiáng)綜合評(píng)估，在保留現(xiàn)有品種的基礎(chǔ)上，考慮國際認(rèn)可、WHO目錄收載的新型復(fù)方制劑。建議補(bǔ)充頭孢他啶/阿維巴坦和美羅培南/法硼巴坦。此外，推進(jìn)基本藥物目錄結(jié)構(gòu)優(yōu)化，減少無效和低端供給，擴(kuò)大有效和中高端供給，提升供給體系對(duì)國內(nèi)需求的適配性，實(shí)現(xiàn)低水平供需平衡向高水平供需平衡的躍升，以更好地服務(wù)于大眾。

4 結(jié)語

前我國的抗菌藥物復(fù)方制劑的種類和數(shù)量雖然位居前列，但其規(guī)范化仍有待進(jìn)一步管理。例如：頭孢曲松/舒巴坦、頭孢噻肟/舒巴坦是否有必要制成復(fù)方制劑；雙抗菌藥物類復(fù)方制劑是否有必要保留；頭孢哌酮/舒巴坦等多配比藥物的最佳配比是否必要明確。上述問題有待進(jìn)一步的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)資料和藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)加以佐證。

參 考 文 獻(xiàn)

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