蔣慶佳 楊放 楊安迪 武英 盧文婷 雷詩(shī)懿 吳小林

摘要：由于抗生素的廣泛使用，細(xì)菌耐藥性問(wèn)題日趨嚴(yán)重，常用抗生素的局限性不斷顯露。近年來(lái)研究表明中藥有效成分具有一定的抑菌效果且不易產(chǎn)生耐藥性的特點(diǎn)，在臨床上廣泛用于呼吸道、消化道等多種感染性疾病的治療。但由于中藥具有多成分、多靶點(diǎn)特點(diǎn)，其細(xì)菌作用特點(diǎn)機(jī)制可能并不單一，不同的藥物抑菌作用也存在差異。本文對(duì)近年來(lái)中藥抗菌的主要成分對(duì)其抑菌機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，同時(shí)對(duì)中藥逆轉(zhuǎn)耐藥性機(jī)制討論，為中藥抗菌研究提供參考。

關(guān)鍵詞：抑菌活性；抗生素；抑菌機(jī)制；耐藥性；中藥

中圖分類(lèi)號(hào)：R978.1 ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

Research progress of bacteriostatic mechanism of traditional Chinese medicine based on chemical components

Jiang Qingjia1， Yang Fang2， Yang Andi3， Wu Ying4， Lu Wenting5， Lei Shiyi1， and Wu Xiaolin4

（1 Chengdu University School of Pharmacy， Chengdu 610106; 2 Chengdu Tianhe Chinese and Western Medicine Conservation Co.， Ltd.， Chengdu 610000; 3 College of Food and Bioengineering， Chengdu University， Chengdu 610106; 4 Chengdu University Journal Center， Chengdu 610106; 5 College of Pharmacy， Guangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanning 530200）

Abstract ? ?Due to the widespread use of antibiotics， the problem of bacterial drug resistance is becoming increasingly serious， and the limitations of commonly used antibiotics are constantly exposed. In recent years， studies have shown that the active ingredients of traditional Chinese medicine have certain bacteriostatic effect and are not easy to produce drug resistance. They are widely used in the treatment of respiratory tract， digestive tract and other infectious diseases in clinic. However， due to the multi-component and multi-target characteristics of traditional Chinese medicine， the mechanism of its bacterial action may not be single， and the bacteriostatic effect of different drugs may also be different. In this paper， the main components of traditional Chinese medicine in recent years and their antibacterial mechanisms were summarized， and the mechanism of reversal of drug resistance of traditional Chinese medicine was discussed to provide reference for the antibacterial research of traditional Chinese medicine.

Key words ? ?Bacteriostatic activity; Antibiotic; Bacteriostatic mechanism; Drug resistance; Traditional

Chinese medicine

1940年科學(xué)家成功提煉出青霉素結(jié)晶用于細(xì)菌感染性疾病治療，由此開(kāi)創(chuàng)了抗生素的“黃金年代”。近百年來(lái)，抗生素廣泛應(yīng)用于傳染性疾病的治療，還用于外科手術(shù)、器官移植等臨床應(yīng)用，救治了數(shù)以萬(wàn)計(jì)的生命，抗生素的發(fā)現(xiàn)也被稱(chēng)為20世紀(jì)人類(lèi)有史以來(lái)最偉大的發(fā)明之一[1]。

全球每年約有50%的抗生素被濫用、誤用，導(dǎo)致病菌產(chǎn)生較強(qiáng)的耐藥性，并隨著病菌適應(yīng)各種強(qiáng)效抗生素，超級(jí)細(xì)菌也相繼產(chǎn)生。為避免細(xì)菌耐藥性進(jìn)一步威脅人民的健康生活，除加強(qiáng)對(duì)抗生素的合理應(yīng)用，尋找更加安全有效的優(yōu)質(zhì)抗生素迫在眉睫。而現(xiàn)代研究表明，中草藥有效活性成分具有一定的抑菌效果，且不易產(chǎn)生耐藥性，甚至還存在逆轉(zhuǎn)耐藥菌的療效[2]，在臨床及科學(xué)研究中得到越來(lái)越多的重視。單味中藥的組分復(fù)雜多樣，其主要活性成分可大致分為黃酮類(lèi)、生物堿類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)、萜類(lèi)和揮發(fā)油類(lèi)等[3]，都具有一定的抑菌活性，其抑菌活性不同，作用機(jī)制有異，圖1?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為藥物主要從細(xì)胞壁合成、細(xì)胞膜通透性以及干擾核酸蛋白質(zhì)合成等途徑影響細(xì)菌的生長(zhǎng)，本文就中藥中有效成分對(duì)細(xì)菌的作用機(jī)制及其耐藥性消除機(jī)制進(jìn)行討論，為日后研究提供參考。

1 中藥抑菌特點(diǎn)

抗生素產(chǎn)生耐藥性，其主要原因來(lái)自于其抑菌特點(diǎn)?？股爻Ｒ?jiàn)的作用機(jī)理主要是[4]：①阻止糖肽交聯(lián)， 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成；②引起菌體合成異常的蛋白質(zhì)， 改變細(xì)胞膜通透性；③阻止病菌DNA、RNA或者蛋白質(zhì)的合成。另外抗生素作用機(jī)制包括4點(diǎn)：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成；使細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變；抑制或干擾細(xì)菌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成；抑制細(xì)菌核酸轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。而在長(zhǎng)期使用抗生素后，敏感菌株不能被殺滅，產(chǎn)生耐藥性。細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性原因與抗生素抑菌機(jī)制相關(guān)，細(xì)菌能夠產(chǎn)生水解酶或者鈍化酶，改變抗生素結(jié)構(gòu)，使其喪失抗菌活性，還可以降低細(xì)菌外膜通透性或者細(xì)菌細(xì)胞壁增厚，減少藥物進(jìn)入。除此之外，細(xì)菌在受到抗菌藥物作用時(shí)能夠增加主動(dòng)外排系統(tǒng)或形成生物膜抵御抗生素對(duì)細(xì)菌的損害[5]。

由于中藥組成是多成分，多靶點(diǎn)，多通路， 綜合發(fā)揮協(xié)同的抗菌效應(yīng)，體現(xiàn)出全方位抗菌效果的優(yōu)勢(shì)。趙妍等[6]研究中藥提取物與單體藥代動(dòng)力學(xué)差異發(fā)現(xiàn)，中藥中復(fù)雜的成分能夠影響其有效成分在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為，增加口服利用度。姚姍姍等[7]借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中藥黃連抗菌機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其發(fā)揮抗菌作用的活性成分多達(dá)11種，對(duì)應(yīng)270個(gè)作用靶點(diǎn)涉及蛋白、酶、轉(zhuǎn)錄因子和受體等，并且對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行KEGG通路分析發(fā)現(xiàn)黃連抗菌對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)不僅能夠影響蛋白質(zhì)合成，還可以間接抑制細(xì)菌核酸復(fù)制轉(zhuǎn)錄、影響酶的合成及外排泵的功能，促進(jìn)細(xì)菌凋亡，提高機(jī)體免疫力等多條通路達(dá)到抗菌的目的，即中藥多成分、多靶點(diǎn)、多通路和相互協(xié)同的抗菌作用特點(diǎn)。趙治偉等[8]臨床上采用中藥外洗輔助治療，發(fā)現(xiàn)中藥不但能夠抑制傷口細(xì)菌生長(zhǎng)，還能夠促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)、提高機(jī)體免疫力，其治療率高達(dá)90%。

2 中藥抑菌活性成分

大部分中藥屬于廣譜抗菌藥物，具有高質(zhì)量的抑菌活性。中藥成分繁多復(fù)雜，隨著現(xiàn)代研究水平的深入，中藥中的活性成分被不斷提取分離，主要發(fā)揮抗菌作用的活性成分可大致分為黃酮類(lèi)、生物堿類(lèi)和有機(jī)酸類(lèi)等。

2.1 黃酮類(lèi)

黃酮類(lèi)（圖2）化合物是廣泛存在于自然界的一大類(lèi)由2個(gè)苯環(huán)通過(guò)3個(gè)碳原子連接而成的化合物。黃酮類(lèi)化合物具有較好的生理活性，已經(jīng)被用于治療人類(lèi)心血管疾病、抗炎、抗病毒、抗氧化、抗菌和抗腫瘤[9]。黃芩中的黃芩苷、黃芩素等豐富的黃酮類(lèi)化合物具有較好的抑菌效果，臨床上主要用于肺結(jié)核、細(xì)菌性痢疾病，還用于調(diào)節(jié)腸道菌群[10-11]。槐米中的黃酮類(lèi)化合物蘆丁對(duì)枯草芽胞桿菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌具有抑菌活性，且MIC值呈現(xiàn)高敏性[12]。此外，大豆苷、橙皮苷、槲皮素和葛根素等黃酮類(lèi)化合物都具有一定的抑菌活性。

2.2 生物堿類(lèi)

生物堿（圖3）是一類(lèi)含氮的有機(jī)化合物，是中藥發(fā)揮藥理作用的重要成分之一，鎮(zhèn)痛、抗菌、止咳平喘、抗癌等作用均與藥物中生物堿類(lèi)物質(zhì)有關(guān)[13]。根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可分為數(shù)多種類(lèi)型，如異喹啉類(lèi)、咪唑類(lèi)、吲哚類(lèi)等。現(xiàn)有研究表明，絕大多數(shù)生物堿具有抑菌活性，馬爽等[14]研究顯示有機(jī)胺類(lèi)生物堿麻黃堿對(duì)大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌都有較好的抑菌活性。生物堿中鹽酸小檗堿對(duì)大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌和枯草芽胞桿菌等多種細(xì)菌有較好的抑菌活性，臨床上用于細(xì)菌性痢疾等細(xì)菌感染類(lèi)疾病治療[15]?？鄥ⅰ⒎兰?、黃柏、麻黃、烏頭和貝母等中藥中的生物堿同樣具有廣泛的抑菌活性。

2.3 天然有機(jī)酸類(lèi)

天然有機(jī)酸（圖4）是從植物中提取分離得到的具有生理活性的一類(lèi)化學(xué)物質(zhì)，中草藥中含有豐富的有機(jī)酸類(lèi)物質(zhì)，如檸檬酸、阿魏酸和綠原酸等。天然有機(jī)酸具有抗氧化、抗炎、抗菌和抗腫瘤的作用，并且天然有機(jī)酸還可控制血脂異常，治療代謝性疾病[16]。研究表示，熊果酸、阿魏酸、延胡索酸、琥珀酸、甘草酸、沒(méi)食子酸、奎尼酸、綠原酸和咖啡酸等多種有機(jī)酸具有廣譜抗菌作用，且綠原酸在低于MIC濃度下仍然能夠有效降低細(xì)菌毒性，利于機(jī)體免疫功能清除細(xì)菌[17]。

2.4 萜類(lèi)

萜類(lèi)（圖5）物質(zhì)是所有異戊二烯的聚合物以及它們衍生物的總稱(chēng)，廣泛存在于高等植物中，是次生代謝物中種類(lèi)最多的一類(lèi)[18]。沈思等[19]研究表明，茯苓皮中的三萜類(lèi)化合物對(duì)大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌等多種細(xì)菌有較好抑菌活性。郭映雪等[20]確定核桃楸外果皮三萜類(lèi)物質(zhì)的最佳提取工藝，并確定該三萜類(lèi)物質(zhì)具有較強(qiáng)的抑菌活性。研究表明，益母草二萜類(lèi)化合物能夠顯著抑制金黃色葡萄球菌，且其抑菌效果與青霉素相接近[21]。萜類(lèi)物質(zhì)中的二萜化合物，對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、枯草芽胞桿菌、肺炎鏈球菌和芽胞桿菌等多種細(xì)菌具有較好的抑菌活性[22]。

2.5 揮發(fā)油類(lèi)

中藥揮發(fā)油又稱(chēng)精油，是一類(lèi)隨水蒸氣蒸餾的揮發(fā)性油狀液體總稱(chēng)，具有芳香、矯味、發(fā)汗、安神、抗焦慮和抗抑郁等藥理活性[23]，是芳香中藥中的典型成分。羅勒和紫蘇揮發(fā)油對(duì)多種霉菌具有良好的熏蒸抑制作用[24]；丁香揮發(fā)油草果揮發(fā)油、鬼針草揮發(fā)油等對(duì)細(xì)菌也有顯著的抑制作用。

3 抑菌作用機(jī)制

中藥化學(xué)成分多樣，都具有較好的抑菌活性，但其作用機(jī)制可能并不單一。明確中藥發(fā)揮抗菌活性的作用機(jī)制，能夠?yàn)榕R床治療感染性疾病的用藥提供更廣闊的選擇空間，更好地幫助臨床用藥。

3.1 破壞細(xì)菌細(xì)胞壁和細(xì)胞膜的完整性

中藥中有效成分接觸細(xì)菌后，能誘導(dǎo)菌體產(chǎn)生降解細(xì)胞壁和細(xì)胞膜的酶類(lèi)，影響細(xì)菌滲透壓，導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)部電解質(zhì)不斷滲出， 引起菌體固縮、塌陷，甚至是死亡[25-26]。劉昊等[27]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可以通過(guò)對(duì)大腸埃希菌細(xì)胞膜造成損傷而增加其通透性，使菌體物質(zhì)大量外滲，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)其抗菌活性。潘旭遲等[28]研究發(fā)現(xiàn)檸檬花、茶樹(shù)葉和留蘭香葉揮發(fā)油具有較好的抑菌活性，并借助測(cè)定電導(dǎo)率與掃描電子顯微鏡觀察法發(fā)現(xiàn)上述3種植物揮發(fā)油中有效成分檸檬烯、1，8-桉葉素和左旋香芹酮主要通過(guò)破壞細(xì)胞壁和細(xì)胞膜，使細(xì)胞膜通透性增加，引起胞內(nèi)核酸與蛋白質(zhì)泄漏，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖， 最終可以導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞死亡。郭俸鈺等[29]研究發(fā)現(xiàn)芳樟醇由于疏水作用，聚集在細(xì)胞膜上，造成細(xì)胞膜表面皺縮，引起細(xì)胞膜、細(xì)胞壁形成孔洞，導(dǎo)致小分子物泄漏，從而干擾細(xì)菌內(nèi)部ATP生成系統(tǒng)的正常運(yùn)行，破壞質(zhì)子動(dòng)力，抑制細(xì)胞功能特性，并且隨著作用時(shí)間的延長(zhǎng)，其破壞程度隨藥物濃度的增加而增加。

3.2 抑制蛋白質(zhì)核酸合成

蛋白質(zhì)和核酸是細(xì)菌結(jié)構(gòu)的重要組成部分，與細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖密切相關(guān)。婁在祥等[30]對(duì)香豆酸和綠原酸的抑菌機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，香豆素與綠原酸可以結(jié)合到細(xì)菌DNA的鏈上以后，使其雙螺旋結(jié)構(gòu)變得松散，造成了細(xì)菌DNA構(gòu)象的改變，從而改變了細(xì)菌的各種生理功能，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。李兆亭等[31]采用iTRAQ法測(cè)定胡椒單萜類(lèi)化合物與細(xì)菌接觸后一段時(shí)間內(nèi)蛋白質(zhì)的變化，發(fā)現(xiàn)胡椒單帖化合物可使維持單增李斯特菌正常生命活動(dòng)的ATP和蛋白質(zhì)不能及時(shí)合成， 從而導(dǎo)致菌體衰亡，并且隨著時(shí)間的增加，細(xì)菌體內(nèi)差異蛋白質(zhì)數(shù)量逐漸顯著。云寶儀等[32]采用SDS-PAGE電泳法測(cè)定結(jié)果顯示在一定時(shí)間范圍內(nèi)，可溶性蛋白總量隨著黃芩素作用持續(xù)時(shí)間而減少，表明黃芩素可通過(guò)影響金黃色葡萄球菌菌體內(nèi)的蛋白表達(dá)，發(fā)揮其抑菌作用。

3.3 抑制細(xì)菌酶活性

酶是一類(lèi)重要的生物催化劑，主導(dǎo)著各種生命活動(dòng)。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶是核酸代謝的關(guān)鍵酶之一，參與DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等過(guò)程。大部分化學(xué)物質(zhì)通過(guò)影響DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性進(jìn)而影響細(xì)菌的生理活性。云寶儀等[32]通過(guò)紫外吸收光譜對(duì)黃芩素作用于金黃色葡萄球菌測(cè)定結(jié)果顯示DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性被受到抑制，并推斷黃芩素作用機(jī)制可能是與阻止了DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶催化DNA斷鏈的再連接，導(dǎo)致核酸合成受阻有關(guān)。汪葉菊等[33]通過(guò)瓊脂糖凝膠電泳法研究秦皮素對(duì)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性的影響，發(fā)現(xiàn)藥物對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ均具有明顯的抑制作用。大豆異黃酮能明顯抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ介導(dǎo)的DNA解旋，且在大豆異黃酮濃度為6.4 ?mg/mL時(shí)，可完全抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性[34]。

研究表示，部分中藥中有效成分還可作用于ATP相關(guān)酶類(lèi)活性，通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)能量代謝、氧代謝和糖代謝等生命活動(dòng)，從而對(duì)菌體造成損傷，達(dá)到抑菌作用[35]。目前研究顯示，絕大多數(shù)化學(xué)成分都是通過(guò)影響酶的活性，從而對(duì)細(xì)菌能量代謝產(chǎn)生影響。小檗堿通過(guò)上調(diào)與碳水化合物攝取有關(guān)酶系統(tǒng)，干擾細(xì)菌的能量代謝來(lái)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，發(fā)揮抑菌作用[36]。有機(jī)酸化合物多呈弱酸性，Kpa較小，在細(xì)菌內(nèi)部可水解出H+離子，改變細(xì)菌內(nèi)部pH，從而使得細(xì)菌體內(nèi)酶活性下降，生命活動(dòng)受到抑制，同時(shí)迫使細(xì)菌主動(dòng)釋放氫離子，消耗部分ATP，減緩其生長(zhǎng)速度[37]。

3.4 提高機(jī)體免疫力

免疫調(diào)節(jié)是體內(nèi)免疫細(xì)胞與免疫分子之間，與其他各系統(tǒng)相互協(xié)同調(diào)節(jié)，使機(jī)體免疫應(yīng)答處于穩(wěn)定合適狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體受到外來(lái)病菌感染時(shí)，會(huì)同時(shí)使得機(jī)體識(shí)別、清除外來(lái)抗原性異物的能力下降，損害機(jī)體免疫力。中藥普遍具有抗病毒、抗腫瘤等多種功效，能夠?qū)w內(nèi)的各種因素產(chǎn)生不同的免疫應(yīng)答，對(duì)機(jī)體精確地完成免疫調(diào)節(jié)，維持體內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定，從而產(chǎn)生保護(hù)作用，提高機(jī)體免疫力。同時(shí)，中藥成分作用于細(xì)菌時(shí)，還可以減少毒性因子釋放，更好地保護(hù)機(jī)體。

4 中藥逆轉(zhuǎn)耐藥機(jī)制研究

中藥具有良好的抑菌活性，并且難以產(chǎn)生耐藥性。目前不斷將中藥與抗生素聯(lián)合使用，不但可以達(dá)到更好的療效，還可以避免細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。

4.1 抑制細(xì)菌酶活性

細(xì)菌可產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類(lèi)鈍化酶等水解酶或鈍化酶，使抗生素中具有抑菌活性的成分無(wú)效。張娟等[38]對(duì)多種中藥作用于產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌耐藥性消除研究顯示，五倍子、烏梅和黃芩等多味對(duì)大腸埃希菌的耐藥消除效果較好，且耐藥性消除后，敏感性顯著提高，具有穩(wěn)定遺傳特性。曹敏等[39]研究發(fā)現(xiàn)，蘆薈大黃素、苦參堿、克拉維酸和木犀草素等7種中藥化學(xué)成分對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有明顯的抑制作用，其抑制效果隨濃度的增加而增加。7種單體分別聯(lián)合頭孢他啶、頭孢噻肟等5種常用抗菌藥物聯(lián)用時(shí)，能夠抑制β-內(nèi)酰胺酶活性，增加抗菌藥物活性。

4.2 消除耐藥質(zhì)粒

細(xì)菌的耐藥性主要是由耐藥質(zhì)粒上的耐藥基因控制，消除耐藥質(zhì)粒，能夠提高耐藥菌對(duì)抗生素的敏感性[40]。汪東海等[41]采用堿裂解法檢測(cè)黃芩苷作用后質(zhì)粒消除率維持在37.5%，能夠恢復(fù)菌株對(duì)慶大霉素和環(huán)丙沙星的敏感性。鹽酸小檗堿、蘆薈大黃素和姜黃素等多種中藥對(duì)耐藥質(zhì)粒都具有消除的作用[42]。

利用外部途徑對(duì)耐藥質(zhì)粒的消除是現(xiàn)階段主要的控制途徑。目前消除耐藥質(zhì)粒的方法較多，包括物理消質(zhì)法、化學(xué)消質(zhì)法等，但采用中藥消除耐藥質(zhì)粒的方法安全性更高，能夠用于人體，且可供選擇的中藥種類(lèi)多，經(jīng)濟(jì)實(shí)惠[43]。

4.3 影響細(xì)胞膜通透性

現(xiàn)有研究表示，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性后，細(xì)菌外膜通透性降低或是細(xì)胞壁增厚，從而減少抗菌藥物的進(jìn)入，降低細(xì)菌敏感性。張凱睿等[44]以AKP活性作為檢測(cè)細(xì)胞壁完整性的指標(biāo)，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示地榆正丁醇部位提取物可破壞多重耐藥大腸埃希菌的細(xì)胞壁，提高菌體細(xì)胞膜的通透性?？镄闳A等[45]研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)測(cè)定電導(dǎo)率發(fā)現(xiàn)，黃藤素能使細(xì)菌細(xì)胞壁變薄細(xì)胞膜通透性增大。

4.4 抑制耐藥菌外排泵

外排泵是細(xì)菌細(xì)胞膜上的一類(lèi)蛋白質(zhì)，能夠?qū)⒖咕幬锉贸霭猓?xì)菌存在著天然的外排系統(tǒng)，與耐藥性形成密切相關(guān)。周帆等[46]研究表示黃連素可能通過(guò)下調(diào)外排泵基因的表達(dá)量抑制細(xì)菌多重耐藥性。潘夕春等[47]研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯能夠抑制多藥外排泵轉(zhuǎn)運(yùn)子AcrB的表達(dá)，減少藥物外排，增加抗菌藥物在細(xì)菌體內(nèi)積聚。研究表明，黃芩苷能夠結(jié)合大腸埃希菌多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白AcrB抑制其外排活性，并且與其他外排抑制劑相比，黃芩苷具有天然價(jià)廉和來(lái)源廣泛等優(yōu)勢(shì)，有望成為新的AcrB外排泵抑制劑，對(duì)于治療耐藥菌引起的疾病有著重大意義[48]。

4.5 抑制生物被膜形成

生物被膜是多細(xì)菌在生長(zhǎng)過(guò)程中附著于固體表面而形成的特殊生物結(jié)構(gòu)[49]。生物被膜能夠阻止抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)，從而導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。張凱等[50]研究表示，和厚樸酚能夠影響生物被膜形成的相關(guān)基因表達(dá)量來(lái)抑制大腸埃希菌生物被膜的形成，且其不同濃度下對(duì)于生物被膜的影響途徑不同。宮海燕等[51]研究表示長(zhǎng)葉薄荷酮能夠下調(diào)LuxS基因，從而影響耐藥大腸埃希菌的生長(zhǎng)與生物被膜的形成。解光艷等[52]利用i TRAQ技術(shù)測(cè)定結(jié)果顯示1/2×MIC抑菌濃度黃芩苷通過(guò)對(duì)細(xì)菌蛋白表達(dá)產(chǎn)生影響來(lái)干預(yù)大腸埃希菌生物被膜的形成。黃芩苷和鹽酸小檗堿等常見(jiàn)中藥有效成分都能夠通過(guò)下調(diào)相關(guān)基因從而阻止細(xì)菌產(chǎn)生生物被膜[53-54]。

5 討論

20世紀(jì)抗生素的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用使得人們?cè)诟腥绢?lèi)疾病的治療上取得了質(zhì)的突破。而由于耐藥菌株的出現(xiàn)，有效抑菌率不斷下降，甚至衍生了超級(jí)細(xì)菌，加大了治療難度?，F(xiàn)代研究不斷明確中藥抗菌機(jī)制，并且其抗菌機(jī)制也并不單一，能夠通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)協(xié)同發(fā)揮抗菌作用。目前研究顯示，中藥主要通過(guò)影響細(xì)胞膜與細(xì)胞壁完整性、抑制核酸蛋白質(zhì)合成、影響酶活性多種途徑達(dá)到抑菌效果。相較于常用抗生素，中藥有效成分具有廣譜抗菌、高質(zhì)量抑菌活性、難以出現(xiàn)耐藥性，甚至可以逆轉(zhuǎn)某些耐藥現(xiàn)象等多項(xiàng)優(yōu)勢(shì)。中藥活性成分在發(fā)揮抑菌活性的同時(shí)，還能夠有效對(duì)細(xì)菌外排泵、耐藥質(zhì)粒等結(jié)構(gòu)發(fā)揮作用，減少細(xì)菌耐藥性，增強(qiáng)抑菌率。面對(duì)抗菌藥物對(duì)耐藥菌治療難度增大，開(kāi)發(fā)全新抑菌藥物周期長(zhǎng)的背景下，加強(qiáng)中藥對(duì)耐藥菌作用機(jī)制的研究，推動(dòng)臨床中藥與抗生素聯(lián)用，對(duì)于細(xì)菌感染性疾病的治療具有重大意義。除此之外，現(xiàn)有研究多為體外抑菌，目前雖已有借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)搭建“疾病-基因-靶點(diǎn)”通路模型，來(lái)探求中藥在機(jī)體內(nèi)的作用機(jī)制和途徑，但對(duì)于藥物或者單體在消化道內(nèi)抑菌活性強(qiáng)度是否發(fā)生變化等情況仍存在疑問(wèn)，值得進(jìn)一步地思考。

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