摘要：目的 分析膿毒性心肌?。⊿C）的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建與評價(jià)SC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。方法 從MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫中提取膿毒癥患者的臨床數(shù)據(jù)，按7∶3比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集。根據(jù)是否患有SC，分為SC組和非SC組。通過單因素和多因素Logistic回歸分析篩選SC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，并繪制列線圖。采用受試者工作特征曲線下面積（AUC）評估模型的區(qū)分度，校正曲線評估模型的校準(zhǔn)度，決策曲線分析（DCA）評估模型的臨床適用度。結(jié)果 共納入2628例膿毒癥患者，其中訓(xùn)練集1865例，驗(yàn)證集763例。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集SC發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（58.98%比62.25%，P=0.120）。除慢性阻塞性肺疾?。≒=0.015）和重癥監(jiān)護(hù)室住院時(shí)長（P=0.016），其余臨床指標(biāo)兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，既往患有冠心?。≒=0.028）、心力衰竭（Plt;0.001）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高（P=0.001）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（P=0.036）、肌酸激酶同工酶升高（Plt;0.001）、尿素氮升高（P=0.042）是SC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。訓(xùn)練集列線圖預(yù)測模型的AUC為0.759（95% CI=0.732～0.785），驗(yàn)證集列線圖預(yù)測模型的AUC為0.765（95% CI=0.723～0.807）；兩個(gè)數(shù)據(jù)集擬合度較好（訓(xùn)練集P=0.075，驗(yàn)證集P=0.067）；DCA結(jié)果顯示列線圖預(yù)測模型具有良好的臨床適用度。結(jié)論 基于基礎(chǔ)疾病及臨床生化指標(biāo)構(gòu)建的列線圖預(yù)測模型能夠較好地預(yù)測SC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞：MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫；膿毒癥；膿毒性心肌病；預(yù)測模型

中圖分類號(hào)： R541.9；R631+.2" 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A" 文章編號(hào)：1000-503X（2024）05-0671-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.16031

Construction and Evaluation of a Risk Prediction Model for Septic Cardiomyopathy Based on MIMIC-Ⅳ Database

XIONG Bin，LIU Yinzhou，ZHANG An

Department of Critical Care Medicine，The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China

Corresponding author：ZHANG An Tel：023-6369345 E-mail：zhangan@hospital.cqmu.edu.cn

ABSTRACT：Objective To analyze the risk factors of septic cardiomyopathy （SC），and to construct and evaluate the risk prediction model of SC.Methods The clinical data of patients with sepsis were extracted from MIMIC-Ⅳ database and randomized into a training set and a validation set at a ratio of 7 to 3.According to the presence or absence of SC，the patients were assigned into SC and non-SC groups.The independent risk factors of SC were determined by univariate and multivariate Logistic regression analysis，and a risk prediction model and a nomogram were established.The area under the receiver operating characteristic curve （AUC），calibration curve，and decision curve analysis （DCA） were employed to evaluate the distinguishing degree，calibration，and clinical applicability of the model，respectively.Results A total of 2628 sepsis patients were enrolled in this study，including 1865 patients in the training set and 763 patients in the validation set.There was no significant difference in the incidence of SC between the training set and the validation set （58.98% vs. 62.25%，P=0.120）.Except chronic obstructive pulmonary disease （P=0.015） and length of stay in intensive care unit （P=0.016），there was no significant difference in other clinical indicators between the two groups （all Pgt;0.05）.Logistic regression analysis showed that coronary heart disease （P=0.028），heart failure （Plt;0.001），increased neutrophil count （P=0.001），decreased lymphocyte count （P=0.036），increased creatine kinase isoenzyme （Plt;0.001），and increased blood urea nitrogen （P=0.042） were independent risk factors for SC.The AUC of the nomogram prediction model in the training set and validation set was 0.759 （95% CI=0.732-0.785） and 0.765 （95% CI=0.723-0.807），respectively.The established model showcased good fitting degrees in both data sets （training set：P=0.075；validation set：P=0.067）.The DCA results showed that the nomogram prediction model had good clinical applicability.Conclusion The nomogram prediction model based on basic diseases and clinical biochemical indicators can effectively predict the risk of SC occurrence.

Key words：MIMIC-Ⅳ database；sepsis；septic cardiomyopathy；prediction model

Acta Acad Med Sin，2024，46（5）：671-677

膿毒癥是一種因感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)的嚴(yán)重全身性疾病，可導(dǎo)致患者器官功能障礙、殘疾甚至死亡，其發(fā)病率為（300～400）/10萬，病死率高達(dá)20%～50%［1-3］。膿毒癥通常表現(xiàn)為一個(gè)或多個(gè)器官功能障礙，心臟是最常累及的器官，并出現(xiàn)不同程度的心功能障礙，導(dǎo)致血液動(dòng)力學(xué)紊亂。膿毒性心肌?。╯eptic cardiomyopathy，SC）是指在發(fā)生膿毒癥時(shí)，心肌由于炎癥細(xì)胞或因子的作用而出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和/或功能障礙，臨床表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)降低（lt;50％）、左心室擴(kuò)張及早期（7～10 d）可逆性3個(gè)特點(diǎn)［ 4-7］。相關(guān)研究顯示，SC發(fā)生率在10%～70%［8-9］，病死率高達(dá)70%～90%［8-10］。SC治療費(fèi)用昂貴，醫(yī)療資源消耗大，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，威脅患者生命安全。目前，針對膿毒癥患者發(fā)生SC的風(fēng)險(xiǎn)評估及預(yù)測研究較少，且缺乏特異性及針對性的評估工具。因此，本研究采用MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫的臨床病例資料，構(gòu)建膿毒癥患者發(fā)生SC的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，并對模型的性能進(jìn)行驗(yàn)證及評價(jià)。

1 資料和方法

1.1 資料來源

從MIMIC-Ⅳ 2.0數(shù)據(jù)庫提取臨床診斷為膿毒癥并入住重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）的患者數(shù)據(jù)［11］，膿毒癥提取依據(jù)國際疾病分類代碼。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡lt;18歲；（2）患有擴(kuò)張型心肌病、急性冠脈綜合征、急性或慢性心臟瓣膜病變、失血性休克、其他原因?qū)е碌男募p傷（如胸外按壓、電除顫、胸部創(chuàng)傷、心臟手術(shù)等）；（3）入院48 h內(nèi)死亡者；（4）未入住ICU或入住ICU前已患膿毒癥；（5）臨床數(shù)據(jù)缺失。將納入患者按7∶3比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集。根據(jù)是否患有SC，分為SC組和非SC組。本研究通過重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（倫理審查編號(hào)：科倫預(yù)審第〔2022〕731號(hào)）。

1.2 數(shù)據(jù)處理

收集數(shù)據(jù)包括患者人口學(xué)資料（性別、年齡、體重、吸煙史）、呼吸機(jī)使用情況、去甲腎上腺素當(dāng)量［12-13］、生命體征（心率、呼吸、平均動(dòng)脈壓、血氧飽和度）、合并癥（高血壓、冠心病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、腎臟疾病、腦血管疾病、外周血管疾病、惡性腫瘤、肝臟疾?。?shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白、N末端B型鈉尿肽前體、白蛋白、尿素氮、肌酐、血?dú)夥治?、乳酸）、序貫器官衰竭估?jì)（sequential organ failure assessment，SOFA）評分、簡明急性生理學(xué)評分Ⅱ（simplified acute physiology score Ⅱ，SAPS Ⅱ）等。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)將部分?jǐn)?shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為二分類變量。對于多次入院的患者，使用首次住院數(shù)據(jù)。多次檢查的數(shù)據(jù)采用入院24 h內(nèi)第1次檢查的數(shù)據(jù)。為了防止反向因果關(guān)系，患者發(fā)生膿毒癥后的手術(shù)操作和用藥信息未納入分析。膿毒癥的診斷根據(jù)膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)［14］。本研究數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)使用已獲得美國麻省理工學(xué)院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)和貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的批準(zhǔn)（編號(hào)：46337840）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用State 17.0和SPSS 26.0軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用單因素Logistic回歸分析篩選SC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量及臨床綜合考慮的因素納入多因素Logistic回歸分析構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，并繪制列線圖。采用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線下面積（area under the curve，AUC）評估模型的區(qū)分度，采用最大約登指數(shù)（約登指數(shù)=敏感度+特異度-1）計(jì)算最佳截?cái)嘀?。采用校正曲線和 Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評估模型的校準(zhǔn)度，采用決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評估模型的臨床適用度。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入2628例膿毒癥患者，其中訓(xùn)練集1865例，驗(yàn)證集763例。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集SC發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（58.98%比62.25%，P=0.120）。除慢性阻塞性肺疾?。≒=0.015）和ICU住院時(shí)長（P=0.016），其余臨床指標(biāo)兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均gt;0.05）（表1）。SC組患者去甲腎上腺素當(dāng)量（Plt;0.001）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（P=0.002）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（Plt;0.001）、肌酐（Plt;0.001）、肌酸激酶同工酶（P=0.019）、乳酸水平（Plt;0.001）、SOFA評分（Plt;0.001）顯著高于非SC組，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低于非SC組（P=0.007）；SC組男性（P=0.002）、吸煙（Plt;0.001）、使用呼吸機(jī)（Plt;0.001）、冠心?。≒lt;0.001）、心力衰竭（Plt;0.001）、外周血管疾?。≒=0.049）占比較非SC組增高。

2.2 SC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的構(gòu)建

以是否發(fā)生SC為因變量，臨床指標(biāo)為自變量，進(jìn)行單因素及多因素Logistic回歸分析，并結(jié)合臨床綜合考慮，采用向后逐步回歸分析法篩選SC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示既往患有冠心病（OR=1.57 95%CI=1.051～2.349，P=0.028）、心力衰竭（OR=1.70 95%CI=1.305～2.219，Plt;0.001）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞6.3×109/L（OR=1.794，95%CI=1.275～2.525，P=0.001）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)lt;1.1×109/L（OR=0.780，95%CI=0.601～1.01 P=0.036）、肌酸激酶同工酶＞10 ng/mL（OR=7.709，95%CI=5.358～9.35 Plt;0.001）、尿素氮＞20 mg/dL（OR=1.226，95%CI=0.896～1.677，P=0.042）是膿毒癥患者發(fā)生SC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建回歸方程，Logit（P）=0.452×冠心病+0.531×心力衰竭+0.584×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)+0.248×淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)+1.957×肌酸激酶同工酶+0.203×尿素氮-1.146。并根據(jù)預(yù)測變量繪制列線圖（圖1），預(yù)測膿毒癥患者發(fā)生SC的概率。

2.3 列線圖預(yù)測模型的驗(yàn)證

ROC曲線分析顯示，訓(xùn)練集列線圖預(yù)測模型的AUC為0.759（95% CI=0.732～0.785），最佳截?cái)嘀禐?.683；驗(yàn)證集列線圖預(yù)測模型的AUC為0.765（95% CI=0.723～0.807）；最佳截?cái)嘀禐?.656（圖2）。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示，兩個(gè)數(shù)據(jù)集擬合度較好（訓(xùn)練集P=0.075，驗(yàn)證集P=0.067），校正曲線具有中度的一致性（圖3）。

2.4 預(yù)測模型臨床適用度的評估

DCA結(jié)果顯示，當(dāng)膿毒癥患者發(fā)生SC的閾值概率處于0.37～0.70時(shí)，使用此列線圖的凈獲益水平明顯高于全陰性和全陽性方案，提示列線圖具有較好的臨床適用性（圖4）。

3 討論

膿毒癥患者病死率高，其原因可能與并發(fā)多臟器功能障礙綜合征有關(guān)，而心臟是最常見的受累器官。據(jù)報(bào)道SC病死率高達(dá)70%～90%［8-9］，這可能與患者的基礎(chǔ)疾病、疾病誘因、合并癥、疾病嚴(yán)重程度以及治療手段的差異有關(guān)。因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)SC的危險(xiǎn)因素，并采取針對性措施，對于改善SC患者預(yù)后具有重要意義。既往研究表明，SC危險(xiǎn)因素包括高齡、心力衰竭、冠心病、糖尿病、高SAPS Ⅱ評分、電解質(zhì)紊亂、乳酸大于4 mmol/L等［15-17］。近年來，多項(xiàng)研究探討了新型生物標(biāo)志物對SC的潛在診斷價(jià)值［18-19］，但目前尚無統(tǒng)一定論。

列線圖已被廣泛用于多種疾病的臨床預(yù)測，其通過整合不同的預(yù)后和決定變量，生成臨床事件的個(gè)體發(fā)生概率［20］。本研究通過單因素及多因素Logistic回歸分析篩選出6個(gè)危險(xiǎn)因素：既往患有冠心病、心力衰竭、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、肌酸激酶同工酶升高和尿素氮升高，隨后根據(jù)這6個(gè)危險(xiǎn)因素建立列線圖。ICU重癥患者常出現(xiàn)心臟功能障礙，尤其是存在冠心病、心力衰竭等基礎(chǔ)心臟疾病的患者更易發(fā)生，這可能與心肌氧供需失衡，導(dǎo)致心肌缺血事件發(fā)生有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，患者既往患有冠心病、心力衰竭是膿毒癥患者發(fā)生SC的危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果相似［17，21］。因此，早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者心臟基礎(chǔ)疾病并進(jìn)行有效干預(yù)，可能會(huì)降低SC病死率，從而獲得較好的臨床預(yù)后。

在膿毒癥患者和動(dòng)物模型中均可見廣泛的淋巴細(xì)胞凋亡。有研究表明，淋巴細(xì)胞顯著降低導(dǎo)致的免疫抑制可能是膿毒癥患者死亡的關(guān)鍵因素之一［22］。既往認(rèn)為淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)變化通常與病毒感染密切相關(guān)，但近年來研究發(fā)現(xiàn)，某些細(xì)菌感染亦能損害宿主淋巴細(xì)胞DNA，從而影響淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)［23］。付曉穎等［24］和Tang等［25］研究顯示膿毒癥患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低于非膿毒癥患者，且與臨床預(yù)后相關(guān)。因此，早期識(shí)別淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（lt;1.1×109/L）的膿毒癥患者，并給予積極的免疫調(diào)節(jié)治療［26］，顯得尤為重要。

本研究列線圖預(yù)測模型的ROC曲線分析顯示，訓(xùn)練集AUC為0.759，驗(yàn)證集AUC為0.765，表明該預(yù)測模型具有較好的判別能力。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)也顯示出較好的擬合度，表明該模型的預(yù)測概率與實(shí)際概率基本一致，具有較好的校準(zhǔn)度。此外，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的校正曲線顯示具有中度的一致性，提示該預(yù)測模型的校正能力良好。

本研究存在一定的局限性。首先，研究數(shù)據(jù)均來自MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫，納入對象為非亞洲人群，國內(nèi)應(yīng)用可能存在一定的局限性。其次，由于考慮模型的普適性，只納入了部分常用生化指標(biāo)，未充分使用臨床檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。后續(xù)將繼續(xù)優(yōu)化模型，以更好地指導(dǎo)臨床制訂個(gè)性化的治療方案。

綜上，本研究結(jié)果顯示，既往患有冠心病、心力衰竭、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞6.3×109/L、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)lt;1.1×109/L、肌酸激酶同工酶＞10 ng/mL、尿素氮＞20 mg/dL是膿毒癥患者發(fā)生SC的危險(xiǎn)因素。本研究基于基礎(chǔ)疾病及臨床生化指標(biāo)構(gòu)建的列線圖預(yù)測模型能夠較好地預(yù)測SC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 熊斌：研究選題與設(shè)計(jì)、論文寫作及數(shù)據(jù)分析；劉銀洲：論文數(shù)據(jù)提取；張安：指導(dǎo)研究選題、論文審核與修改

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2024-02-04）