摘要：鐵死亡是一種依賴于鐵和活性氧的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式，主要特征是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物堆積，與細(xì)胞凋亡、壞死和自噬不同。研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可以通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡來提高治療藥物對腫瘤的抑制效果。本文就鐵死亡的發(fā)生機制以及鐵死亡與腫瘤相關(guān)研究的最新進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，以期為深入理解鐵死亡與腫瘤之間的作用機制提供參考，并為腫瘤治療策略提供新的思路和潛在靶點。

關(guān)鍵詞：鐵死亡；腫瘤細(xì)胞；機制；應(yīng)用

中圖分類號： R114" 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A" 文章編號：1000-503X（2024）05-0732-08

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15881

Ferroptosis：Mechanisms and Application in Tumor Treatment

SHAO Shihan QIU Shuting LI Yu ZHANG Yingying CAO Yuejia DI Chunhong TAN Xiaohua1

1School of Public Health，Hangzhou Normal University，Hangzhou 31112 China

2Department of Clinical Laboratory，Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University，Hangzhou 310015，China

Corresponding author：TAN Xiaohua Tel：13989864087，E-mail：xiaohuatan@hznu.edu.cn

ABSTRACT：Ferroptosis is a form of regulated cell death that depends on iron and reactive oxygen species.Different from apoptosis，necrosis，and autophagy，ferroptosis is characterized by the accumulation of lipid peroxides in cells.Studies have discovered that ferroptosis is closely associated with the occurrence and development of tumors and inducing ferroptosis in tumor cells can enhance the therapeutic effects of drugs on tumors.This article summarizes the latest research progress in ferroptosis regarding its mechanisms and associations with tumors，aiming to provide a reference for further understanding the interaction mechanisms between ferroptosis and tumors and offering new insights and targets for the treatment of tumors.

Key words：ferroptosis；tumor cells；mechanism；application

Acta Acad Med Sin，2024，46（5）：732-739

癌癥是全球范圍內(nèi)亟待解決的公共衛(wèi)生難題，嚴(yán)重威脅人類的生命健康［1-2］。近年研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。鐵死亡是一種不同于細(xì)胞凋亡、壞死和自噬等的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式，主要特征是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物堆積［3］。靶向鐵死亡相關(guān)通路可以有效抑制腫瘤的進(jìn)展，有望成為治療腫瘤的新途徑。本文對鐵死亡的發(fā)生機制以及鐵死亡與腫瘤相關(guān)研究的最新進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，以期為深入理解鐵死亡與腫瘤之間的作用機制提供參考，并為腫瘤治療策略提供新的思路和潛在靶點。

1 鐵死亡概念

2012年Dixon等［4］首次提出鐵死亡的概念，其是一種由鐵依賴的脂質(zhì)過氧化物過量積累引起的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式。鐵死亡在細(xì)胞形態(tài)和功能上明顯不同于壞死性凋亡、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡和自噬，它缺乏典型壞死的形態(tài)學(xué)特征，如細(xì)胞器腫脹和細(xì)胞膜破裂；也不具有傳統(tǒng)細(xì)胞凋亡的改變，如細(xì)胞皺縮、染色質(zhì)凝聚、核仁消失、凋亡小體的形成和細(xì)胞骨架的分解；與細(xì)胞焦亡不同，鐵死亡不會形成炎癥小體；與自噬過程相反，鐵死亡不會形成經(jīng)典的封閉雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬體［4-6］。

1.1 形態(tài)特點

在形態(tài)學(xué)上，鐵死亡主要發(fā)生在線粒體中，表現(xiàn)為線粒體明顯萎縮、雙層膜密度增加、外膜破裂以及線粒體嵴減少或消失［4，7］，但細(xì)胞膜保持完整，細(xì)胞核大小正常，染色質(zhì)無凝聚［4，8-9］。

1.2 生化特征

鐵死亡主要生化特征是細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)的失衡和脂質(zhì)過氧化物的堆積。細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（glutathione，GSH）耗竭和/或谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）活性降低，脂質(zhì)過氧化物不能通過GPX4催化還原為脂質(zhì)醇而降低毒性；Fe2+以芬頓反應(yīng)方式氧化脂質(zhì)，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物積累，產(chǎn)生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），增加細(xì)胞的氧化損傷，導(dǎo)致鐵死亡［4，7，9］。丙二醛（malondialdehyde，MDA）和4-羥基壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE）是脂質(zhì)過氧化的主要副產(chǎn)物，可作為檢測脂質(zhì)過氧化程度的關(guān)鍵指標(biāo)［10］。

1.3 遺傳特征

從遺傳學(xué)上講，鐵死亡是由多個基因調(diào)控的生物學(xué)過程。Dixon等［4］通過定制陣列短發(fā)夾RNA文庫干擾線粒體基因，發(fā)現(xiàn)6個高置信度基因在發(fā)生鐵死亡時有顯著變化。一些參與脂質(zhì)代謝的基因也被認(rèn)為是鐵死亡的生物標(biāo)志物，例如前列腺素過氧化物合酶2是前列腺素生物合成的關(guān)鍵酶［11］，長鏈脂酰輔酶A合成酶4（long-chain acyl-CoA synthetase 4，ACSL4）是一種增強膜磷脂中多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）含量的酶，磷脂易發(fā)生氧化反應(yīng)導(dǎo)致鐵死亡［12］。

2 鐵死亡相關(guān)分子機制

2.1 鐵過載與鐵死亡

鐵是生物體中不可或缺的重要元素，對于維持正常細(xì)胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。它在許多生化過程中扮演著輔助因子的角色，并參與了多個生理過程，包括氧運輸、電子傳遞、DNA合成和細(xì)胞增殖所需的酶促反應(yīng)等［13］。鐵離子一般以亞鐵（Fe2+）或三價鐵（Fe3+）的氧化形式存在，缺鐵會導(dǎo)致細(xì)胞生長停滯和死亡，而鐵過量或游離活性鐵具有毒性［14］。研究發(fā)現(xiàn)，在鐵過量的情況下，游離鐵會通過鈣通道進(jìn)入心肌細(xì)胞，增加ROS水平，誘發(fā)鐵超負(fù)荷心肌病［15］。另有研究證實，心肌細(xì)胞中過量的鐵可通過細(xì)胞膜中磷脂過氧化物（phospholipid hydroperoxides，PLOOH）的積累進(jìn)而誘導(dǎo)鐵死亡［16］。

過量的鐵可通過兩種機制促進(jìn)脂質(zhì)過氧化的積累：一種是通過鐵依賴的芬頓反應(yīng)促進(jìn)ROS過量產(chǎn)生，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化物的生成；另一種是通過激活鐵依賴的酶，如脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）和細(xì)胞色素P450還原酶（cytochrome P450 reductase，POR）。LOX作為一種含鐵酶，可以促進(jìn)脂質(zhì)過氧化物的生成，從而誘發(fā)鐵死亡［17-18］。POR介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化的具體機制目前尚不清楚，但有研究表明POR可能會促進(jìn)Fe2+和Fe3+之間的循環(huán)轉(zhuǎn)化［19-20］。因此，使用鐵螯合劑（去鐵胺）［21］和抗氧化劑（α-生育酚、丁基化羥基甲苯和β-胡蘿卜素）［22］可以有效減少細(xì)胞內(nèi)游離鐵，抑制鐵死亡。

2.2 脂質(zhì)過氧化與鐵死亡

PUFA是膜脂質(zhì)過氧化的主要底物，其豐度和定位決定細(xì)胞中發(fā)生的脂質(zhì)過氧化程度，從而影響鐵死亡的嚴(yán)重性。游離PUFA必須酯化成磷脂并通過ROS氧化為脂質(zhì)過氧化物，才能傳遞鐵死亡信號，花生四烯酸（arachidonic acid，AA）和腎上腺酸（adrenic acid，AdA）最容易發(fā)生過氧化，破壞脂質(zhì)雙層從而影響細(xì)胞膜的功能。脂質(zhì)組學(xué)研究表明，含有AA或AdA的磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）是誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡的關(guān)鍵磷脂。

ACSL4和溶血磷脂?；D(zhuǎn)移酶3（lysophosphatidylcholine acyltransferase" LPCAT3）是參與PE生物合成和重塑的兩種關(guān)鍵酶［23］，影響PUFA的跨膜特性。ACSL4可導(dǎo)致細(xì)胞膜中PUFA的富集，催化游離的AA/AdA與輔酶（coenzyme，Co）A發(fā)生反應(yīng)，形成AA/AdA-CoA［24］。LPCAT3促進(jìn)PUFA與磷脂結(jié)合，催化AA/AdA-CoA和膜PE的生物合成，形成AA/AdA-PE，最后由LOX催化氧化為脂質(zhì)過氧化物。因此，抑制ACSL4和LPCAT3會耗盡脂質(zhì)過氧化的底物，在一定程度上抑制鐵死亡［1 5］；而補充AA/AdA或其他PUFA會增加細(xì)胞鐵死亡的敏感性。在LOX催化下，PUFA-PE作為鐵死亡信號，進(jìn)一步發(fā)揮氧化作用，并最終誘導(dǎo)鐵死亡。氧化攻擊作用于AA/AdA-PE，而不是通過預(yù)氧化的游離脂肪酸重新酯化成磷脂，僅外源的AA/AdA-PE-OOH才會導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡［18］。

減少細(xì)胞內(nèi)LOX的含量能夠抑制PUFA的堆積，進(jìn)而抑制鐵死亡。不同的LOX在介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)以及產(chǎn)生AA/AdA-PE-OOH的過程中，具有環(huán)境依賴性作用。在不同腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮主要作用的LOX亞型也不同，ALOX5、ALOXE3、ALOX15和ALOX15B誘導(dǎo)BJeLR、HT1080和PANC1等腫瘤細(xì)胞系發(fā)生鐵死亡［18，26-27］，而ALOX15和ALOX12在非小細(xì)胞肺癌H1299細(xì)胞中通過p53通路誘導(dǎo)鐵死亡［28］。

2.3 抗氧化防御與鐵死亡

發(fā)生鐵死亡的細(xì)胞具有多重維度的抗氧化保護(hù)機制，形成一個全面的抗氧化防御網(wǎng)絡(luò)，包括過氧化物還原酶家族［29］，硫氧還蛋白［30］等抗氧化蛋白以及多種信號通路。氧化損傷和抗氧化保護(hù)的平衡是調(diào)控鐵死亡機制的核心。

2.3.1 溶質(zhì)載體家族7成員11/GSH/GPX4途徑

Xc-系統(tǒng)是存在于細(xì)胞膜上的Na+依賴性胱氨酸-谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運體，廣泛分布于磷脂雙分子層中。胱氨酸和谷氨酸通過Xc-系統(tǒng)以1∶1的比例交換進(jìn)出細(xì)胞，進(jìn)入細(xì)胞的胱氨酸被還原為半胱氨酸，生成GSH，GPX4將GSH轉(zhuǎn)化為氧化型谷胱甘肽（oxidized glutathione，GSSG），并將PLOOH還原為相應(yīng)的磷脂醇，抑制GPX4活性會導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物的積累，造成鐵死亡。Xc-系統(tǒng)由溶質(zhì)載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 1 SLC7A11）和溶質(zhì)載體家族3成員2（solute carrier family 3 member" SLC3A2）兩個亞基組成，其中SLC7A11的功能是導(dǎo)入胱氨酸［31］。SLC7A11的表達(dá)或活性受多種因素調(diào)節(jié)，如核因子E2相關(guān)因子2 （nuclear factor-erythroid 2-related factor" Nrf2）的正調(diào)控［32］和p53的負(fù)調(diào)控［33］。Xc-系統(tǒng)抑制劑如Erastin、柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine，SAS）、索拉非尼（sorafenib，SRF）等可誘導(dǎo)鐵死亡［34］。

GSH是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通過肽鍵縮合形成的活性三肽，作為重要的抗氧化劑，可以用于治療肝臟疾病、腫瘤、白內(nèi)障和衰老等疾病，抑制GSH合成和利用是誘導(dǎo)鐵死亡的經(jīng)典方法［19］。丁硫氨酸硫酸亞胺通過抑制谷氨酸-半胱氨酸連接酶引起鐵死亡［35］。

GPX4的表達(dá)或活性受硒和GSH的調(diào)控，硒可以通過硒半胱氨酸殘基提高GPX4的抗鐵死亡能力，在轉(zhuǎn)錄水平上，硒通過轉(zhuǎn)錄因子AP-2和特異性蛋白1誘導(dǎo)GPX4表達(dá)上調(diào)，可預(yù)防與鐵死亡相關(guān)的腦出血［36］。GPX4的主要抑制劑RSL3、FIN56和DP12等可誘導(dǎo)鐵死亡［4］。

2.3.2 鐵死亡抑制蛋白1/CoQ途徑

為了探尋不依賴SLC7A11/GSH/GPX4途徑的鐵死亡抑制因子，Doll等［37］從MCF7抗鐵細(xì)胞系中生成一個互補DNA表達(dá)庫，利用單細(xì)胞克隆測序技術(shù)從GPX4缺失細(xì)胞中篩選抗鐵死亡的基因，發(fā)現(xiàn)黃素蛋白凋亡誘導(dǎo)因子線粒體相關(guān)2過表達(dá)可以顯著減弱抑制GPX4誘導(dǎo)的鐵死亡，并將其更名為鐵死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein" FSP1）［38］。研究發(fā)現(xiàn)FSP1作為一種新型鐵死亡抑制因子，通過GPX4非依賴性機制發(fā)揮其作用。FSP1是還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的依賴性氧化還原酶，可將CoQ10轉(zhuǎn)化為還原型CoQ10（CoQ10-H2），通過抗氧化作用清除自由基以阻止脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而抑制鐵死亡［39］。最新研究表明，與靶向FSP1抑制劑iFSP1不同，小分子化合物icFSP1不是通過競爭性抑制酶活性，而是通過促使FSP1在細(xì)胞膜中重新定位和形成FSP1凝聚體的方式誘導(dǎo)鐵死亡［40］。

2.3.3 三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶1/四氫生物蝶呤途徑

四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）具有抗氧化特性［41］，是產(chǎn)生一氧化氮、神經(jīng)遞質(zhì)和芳香族氨基酸的重要輔助因子［42-43］。三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶1（GTP cyclohydrolase" GCH1）是催化BH4合成的限速酶。Kraft等［44］發(fā)現(xiàn)GCH1過表達(dá)會選擇性阻止脂質(zhì)過氧化過程，從而抑制鐵死亡，其對鐵死亡的保護(hù)機制與已知的鐵死亡其他途徑無直接關(guān)聯(lián)。此外，過表達(dá)GCH1的細(xì)胞似乎富含CoQ10，這也增強了GCH1調(diào)節(jié)鐵死亡的敏感性。在鐵死亡誘導(dǎo)劑處理的細(xì)胞中添加BH2或BH4，由于其潛在的抗氧化清除活性，可以抑制鐵死亡［44-45］。

2.3.4 二氫乳清酸脫氫酶/CoQ途徑

線粒體是細(xì)胞內(nèi)必不可少的代謝細(xì)胞器，通過提供能量和其他代謝中間體來維持細(xì)胞的正常生長與功能。最新研究結(jié)果揭示了二氫乳清酸脫氫酶（dihydroorate dehydrogenase，DHODH）在介導(dǎo)線粒體鐵死亡防御機制中的關(guān)鍵作用，并提出了一種靶向鐵死亡的癌癥治療策略［46］。DHODH是一種線粒體酶，對線粒體脂質(zhì)過氧化和鐵死亡的調(diào)節(jié)依賴于CoQ10，其可將二氫乳清酸（DHODH底物）氧化為乳清酸，同時將CoQ10還原為CoQ10-H 這兩個過程都發(fā)生在線粒體內(nèi)膜上［47］。抑制DHODH可以顯著增加GPX4低表達(dá)癌細(xì)胞的線粒體脂質(zhì)過氧化水平和誘導(dǎo)鐵死亡，但在GPX4高表達(dá)癌細(xì)胞中僅增加對鐵死亡的敏感性［39，46，48］。

總之，F(xiàn)SP1/CoQ、GCH1/BH4和DHODH/CoQ途徑都是獨立于SLC7A11/GSH/GPX4經(jīng)典途徑之外的，但目前針對這3條途徑的研究相對較少，還有待進(jìn)一步探索。

3 鐵死亡與腫瘤細(xì)胞

研究發(fā)現(xiàn)，多種惡性腫瘤細(xì)胞對鐵死亡化學(xué)誘導(dǎo)劑所觸發(fā)的鐵死亡高度敏感［8，49］。腫瘤細(xì)胞通常對鐵的需求更高，更容易受到鐵死亡的影響。越來越多的證據(jù)表明鐵死亡在腫瘤發(fā)生和治療中的機制復(fù)雜，總結(jié)鐵死亡對腫瘤的影響可為腫瘤治療提供新的潛在靶點。

3.1 鐵死亡影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展

細(xì)胞生長和發(fā)育的全過程都會發(fā)生細(xì)胞分裂和細(xì)胞死亡，腫瘤細(xì)胞的特點是兩者的異常調(diào)節(jié)，導(dǎo)致不受控制的增殖和復(fù)制［50］。研究表明，腫瘤轉(zhuǎn)移過程中調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡受到抑制，而局部或全身治療引起的細(xì)胞死亡可有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移［51］。

研究顯示，鐵死亡在不同腫瘤細(xì)胞模型中可能抑制或促進(jìn)腫瘤發(fā)生。在胰腺導(dǎo)管腺癌模型中，半胱氨酸耗竭可以誘導(dǎo)KRAS/p53突變小鼠的鐵死亡，從而抑制腫瘤生長［52］。然而，鐵死亡介導(dǎo)的KRASG12D蛋白通過維持腫瘤細(xì)胞的炎癥微環(huán)境促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，且KRASG12D的表達(dá)水平與胰腺癌患者的不良生存率相關(guān)［53］。有研究顯示GPX4抑制劑的敏感性因癌細(xì)胞系的不同而有差別，GPX4的高表達(dá)水平與乳腺癌患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，但在胰腺癌患者中具有良好的生存結(jié)果［54］，因此，腫瘤細(xì)胞對鐵死亡的敏感性或耐藥性依賴于其特定的遺傳背景或其他潛在機制。

3.2 鐵死亡在腫瘤治療中的應(yīng)用

3.2.1 化療與鐵死亡

化療是惡性腫瘤的主要治療方法，但腫瘤耐藥問題嚴(yán)重影響療效。SRF是治療晚期肝細(xì)胞癌的一線藥物，但耐藥性限制了其應(yīng)用。金屬硫蛋白-IG（metallothionein-IG，MT-IG）在氧化應(yīng)激中發(fā)揮作用，MT-IG可抑制SRF誘導(dǎo)的鐵死亡，且Nrf2的激活對SRF誘導(dǎo)MT-IG的表達(dá)至關(guān)重要，因此，激活Nrf2和MT-IG會減弱SRF耐藥性［55-56］。SAS作為Xc-系統(tǒng)抑制劑可誘導(dǎo)鐵死亡，有助于癌癥治療。在頭頸腫瘤中，抑制CDGSH鐵硫結(jié)構(gòu)域2可增加線粒體Fe2+和ROS積累，使腫瘤細(xì)胞更易受到SAS誘導(dǎo)的鐵死亡影響［57］。此外，SAS能使順鉑耐藥的頭頸腫瘤細(xì)胞對順鉑敏感。鐵死亡可增強化療藥物對化療耐藥腫瘤細(xì)胞的毒性效應(yīng)，提高癌癥對放療的敏感性［58］。

3.2.2 免疫療法與鐵死亡

免疫療法通過活化免疫系統(tǒng)和增強自我抗癌能力實現(xiàn)抗腫瘤效果。研究發(fā)現(xiàn)，免疫療法激活的CD8+ T細(xì)胞能增強腫瘤細(xì)胞中的鐵死亡特異性脂質(zhì)過氧化，而鐵死亡的增加又有助于免疫療法的抗腫瘤療效。CD8+ T細(xì)胞通過分泌干擾素γ和抑制細(xì)胞膜上的Xc-系統(tǒng)來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡［59］。此外，在小鼠B16F10腫瘤模型中，放療、免疫療法或聯(lián)合治療均可控制腫瘤生長，但雙重治療效果優(yōu)于單一療法，顯示出更強的抗腫瘤效果［60］。

3.2.3 放療與鐵死亡

放療通過電離輻射產(chǎn)生ROS和自由基破壞化學(xué)鍵，導(dǎo)致DNA損傷，從而發(fā)揮療效。缺氧微環(huán)境是實體惡性腫瘤的重要特征，缺氧導(dǎo)致的輻射抗性是其放療效果不佳的主要原因［61-62］，此外，缺氧引起的缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）上調(diào)和抗氧化系統(tǒng)活性增強也是耐輻射的重要因素［63-64］。HIF-1α介導(dǎo)的鐵死亡抑制與缺氧腫瘤的不良預(yù)后和治療耐受性密切相關(guān)［65］。因此，調(diào)節(jié)鐵死亡以降低HIF-1α誘導(dǎo)的輻射抗性可能是一個有效策略。放療顯著增加腫瘤細(xì)胞和樣本中的MDA和4-HNE含量，表明放療可誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，引發(fā)鐵死亡，輻照細(xì)胞會使鐵死亡標(biāo)志基因前列腺素過氧化物合酶2表達(dá)增加，并伴隨線粒體收縮和膜密度增加等形態(tài)特征變化［66］。全乳鐵蛋白能下調(diào)HIF-1α的表達(dá)，改善皮下乳腺癌的缺氧微環(huán)境，并促進(jìn)輻照誘導(dǎo)的DNA損傷，從而提高乳腺癌放療效果［67］。在臨床上，放療通常結(jié)合化療、靶向治療或免疫治療，以增強對腫瘤細(xì)胞的清除效果。

3.2.4 中醫(yī)療法與鐵死亡

中藥具有多靶點、多通道、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、安全性高等優(yōu)點，許多基于中藥的天然分子（青蒿素、黃芩素和丹參）可通過干預(yù)鐵死亡進(jìn)行抗腫瘤治療［68］。青蒿素的衍生物雙氫青蒿素可通過激活未折疊蛋白反應(yīng)并上調(diào)特異性γ-谷氨酰環(huán)基轉(zhuǎn)移酶1的表達(dá)，誘導(dǎo)原發(fā)性肝癌的鐵死亡［68］。因此，中藥可能通過調(diào)節(jié)鐵死亡相關(guān)途徑發(fā)揮獨特作用，為腫瘤治療提供新思路。

3.2.5 納米醫(yī)學(xué)與鐵死亡

納米材料具備促進(jìn)藥物溶解、改善吸收和精準(zhǔn)靶向等優(yōu)勢，將其與鐵死亡結(jié)合用于癌癥治療展現(xiàn)出廣闊前景。Guan等［69］基于超順磁性氧化鐵（superparamagnetic iron oxide，SPIO）構(gòu)建SRF@MPDA-SPIO納米顆粒，具有誘導(dǎo)鐵死亡和光熱療法（photothermal therapy，PTT）的功能，SPIO作為鐵死亡的鐵來源，SRF能以低鐵劑量誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡；同時，介孔聚多巴胺納米粒子在激光發(fā)射下形成的熱量可與鐵躍遷效應(yīng)協(xié)同作用，形成自適應(yīng)PTT，該系統(tǒng)具有良好生物相容性，相較簡單的鐵死亡治療策略更為先進(jìn)。

4 總結(jié)與展望

靶向細(xì)胞死亡機制是常用的癌癥治療策略，鐵死亡被視為關(guān)鍵環(huán)節(jié)，調(diào)節(jié)鐵死亡可能提高抗癌療效，展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。然而，現(xiàn)階段仍面臨許多挑戰(zhàn)，如不同腫瘤治療方法與鐵死亡的關(guān)系尚不清楚、難以確定鐵死亡誘導(dǎo)劑對不同類型腫瘤的反應(yīng)等，因此，需要明確可能從鐵死亡治療中受益的目標(biāo)人群，并深入探討鐵死亡和耐藥性的相關(guān)機制。從毒性角度考慮，鐵死亡抑制劑是否能夠保護(hù)非惡性細(xì)胞免受癌癥治療損傷，需更多體內(nèi)研究來驗證其安全性和有效性，以便選擇合適的鐵死亡誘導(dǎo)劑。此外，在臨床腫瘤治療時，經(jīng)常需要聯(lián)合用藥，但很多藥物間的拮抗或協(xié)同作用尚不明確，仍需大量理論研究支撐，以便全面評估治療策略。因此，未來研究的關(guān)鍵在于更高效且特異地調(diào)控腫瘤細(xì)胞的鐵死亡過程，以期實現(xiàn)腫瘤患者的精準(zhǔn)治療。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 邵詩涵：提出研究方向、查找文獻(xiàn)、設(shè)計論文框架、文章撰寫和修訂論文；邱暑婷、李愉：進(jìn)行文獻(xiàn)查找、采集整理數(shù)據(jù)；張盈盈、曹月佳：參與設(shè)計論文框架、查找文獻(xiàn)；狄春紅、譚曉華：提供技術(shù)和材料支持、指導(dǎo)性支持

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-10-11）