摘 要：目的 探討支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）患兒中miR-146b和炎性因子表達(dá)水平的臨床價(jià)值和意義。方法 收集邵陽學(xué)院附屬第一醫(yī)院新生兒科2022年期間住院早產(chǎn)兒62例，根據(jù)支氣管肺發(fā)育不良診斷標(biāo)準(zhǔn)，將納入的早產(chǎn)兒分為BPD組和非BPD組。收集其臍帶血以及出生后的不同時(shí)間點(diǎn)的血樣本。檢測血樣本中miR-146b、白介素 （interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）的表達(dá)水平。結(jié)果 非BPD組生后各時(shí)間點(diǎn)血清miR-146b水平均高于BPD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）。BPD組患兒在生后3 d血清miR-146b水平降至最低，隨后逐漸上升，在生后14～28 d 維持在低表達(dá)水平。非BPD組患兒在生后3～7 d血清miR-146b表達(dá)水平逐漸下降至最低，隨后表達(dá)水平相對穩(wěn)定，但各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的表達(dá)水平均高于BPD組。非BPD組不同時(shí)間點(diǎn)的炎性細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6的表達(dá)水平均低于BPD組。BPD組TNF-α在生后3 d達(dá)峰值，隨后下降，但仍然保持高水平表達(dá)；IL-1β在臍血中表達(dá)水平極高，隨著日齡增長，逐漸下降；IL-6生后3～14 d的表達(dá)穩(wěn)定，28 d明顯下降，但是仍然高于非BPD組（均Plt;0.05）。結(jié)論 在BPD的進(jìn)程中，低表達(dá)水平的miR-146b可能促進(jìn)BPD的炎癥發(fā)展；而高表達(dá)水平的miR-146b可能阻止這一進(jìn)程，為BPD的治療提供了潛在靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：早產(chǎn)兒；miR-146b；炎性因子

中圖分類號：R722.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

收稿日期：2024-05-02

基金項(xiàng)目：湖南省科技廳科衛(wèi)聯(lián)合項(xiàng)目（2022JJ70040）

作者簡介：劉瑾，女，主任醫(yī)師，碩士，從事新生兒疾病研究；E-mail：19293220@qq.com

通信作者：劉輝，女，副主任醫(yī)師，碩士，從事兒科疾病研究；E-mail：1034484866@qq.com

Clinical significance of expression of serum miR-146b and

inflammatory factors for children with bronchopulmonary dysplasia

LIU Jin， LONG Yunfeng， LUO Yong， LIU Hui

（Department of Neonatology， The First Affiliated Hospital of Shaoyang University， Shaoyang 422000， China）

Abstract： Objective" To explore the clinical value and significance of miR-146b and inflammatory factor expression levels in children with bronchopulmonary dysplasia （BPD）. "Methods A total of 62 premature infants admitted to the Department of Neonatology of the First Affiliated Hospital of Shaoyang University in 2022 were collected. According to the diagnostic criteria for BPD， they were divided into a BPD group and a non BPD group. Umbilical cord blood samples and blood samples at different time points after birth were collected to detect the expression levels of miR-146b interleukin-1β （IL-1β）， tumor necrosis factor α （TNF-α）， and interleukin-6 （IL-6）in blood samples. "Results The expression levels of serum miR-146b in the non BPD group were higher than that in the BPD group at all time points after birth， and the differences were statistically significant （all Plt;0.05）. On the third day after birth， the expression levels of serum miR-146b in the BPD group decreased to the lowest level， maintaining low from the 14th to the 28th day after birth， while that in the non BPD group gradually fell to the bottom on the 3rd to the 7th day after birth， and remained relatively stable， higher at all time points was than that in the BPD group. Moreover， the expression levels of inflammatory cytokine IL-1β， TNF-α and IL-6 in the non BPD group were lower than in the BPD group. In the BPD group， the expression level of TNF-α reached the peak on the third day after birth， then decreased， but remained at a high level， the expression level of IL-1β in cord blood was extremely high and gradually decreased over time， and the expression level of IL-6 remained stable from the 3rd to the 14th day after birth， with a significant decrease on the 28th day， but was still higher than that in the non BPD group （all Plt;0.05）. "Conclusion As BPD develops， low expression levels of miR-146b may promote the inflammatory development of BPD， but high expression levels of miR-146b may hinder this process and provide potential targets for the treatment of BPD.

Key words： premature; miR-146b; inflammatory factor

劉瑾，龍運(yùn)峰，羅勇，劉輝：支氣管肺發(fā)育不良患兒血清miR-146b及炎性因子表達(dá)的臨床意義

支氣管肺發(fā)育不良（broncho pulmonary dysplasia，BPD）是早產(chǎn)兒（尤其是胎齡lt;32周的早產(chǎn)兒）的常見呼吸系統(tǒng)疾病。臨床主要表現(xiàn)為各種生理活動的耐受性下降。主要病因?yàn)榛虻囊赘行?、肺的正常發(fā)育進(jìn)程被打斷或肺發(fā)育停滯、反復(fù)呼吸道感染和肺部的炎性反應(yīng)及機(jī)械性肺通氣致肺損傷等。后期出現(xiàn)肺血管重塑，導(dǎo)致肺動脈高壓引發(fā)肺心病。臨床研究發(fā)現(xiàn)，BPD在胎齡lt;32周的早產(chǎn)兒中發(fā)病率較高，生存邊緣性早產(chǎn)兒BPD的發(fā)病率高達(dá)90%以上，嚴(yán)重的BPD早產(chǎn)兒在1年內(nèi)的病死率高達(dá)10%［1］。重癥BPD患兒可以出現(xiàn)眾多并發(fā)癥，如肺部喘息性疾病，特別是毛細(xì)支氣管炎和哮喘發(fā)病率增高，智力發(fā)育落后，運(yùn)動耐量及執(zhí)行能力低下等。BPD早產(chǎn)兒進(jìn)入兒童期的生存質(zhì)量已經(jīng)引起社會各個(gè)層面的關(guān)注。所以目前開發(fā)新的治療方法加強(qiáng)肺修復(fù)仍是治療該病的關(guān)鍵。MicroRNA即微RNA是生物重要的調(diào)節(jié)分子之一，其功能主要為調(diào)控各種生物的發(fā)生、發(fā)展過程。包括細(xì)胞增殖分化、程序性細(xì)胞凋亡、炎性反應(yīng)，并參與哺乳動物肺的發(fā)育。有臨床研究發(fā)現(xiàn)miR-146b在肺炎患兒血清中的表達(dá)受到抑制，高表達(dá) miR-146b 可促進(jìn)人胚肺成纖維細(xì)胞活力增加，減少細(xì)胞凋亡。提示 miR-146b 在調(diào)節(jié)嬰兒肺的炎性反應(yīng)的過程中具有重要作用［2-3］。鑒于此，本研究特設(shè)計(jì)回顧性病例分析，探討B(tài)PD早產(chǎn)兒出生后不同時(shí)間點(diǎn)血清中miR-146b和炎性因子表達(dá)水平的臨床意義。以此豐富BPD的發(fā)病機(jī)制，為開拓新的治療手段提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2022年1月至12月邵陽學(xué)院附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科分娩的胎齡28～32周的早產(chǎn)兒活嬰，均無先天畸形，生后1 h內(nèi)入新生兒科治療，并治愈出院。根據(jù)BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］分為BPD組（n=32）和非BPD組（n=30）。收集研究對象的出生體重、胎齡、肺表面活性物質(zhì)使用情況、敗血癥發(fā)生率、死亡率、機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間等信息。本研究經(jīng)邵陽學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除先天性心臟病患兒、先天畸形、出生胎齡≤27+6周、矯正胎齡36周前死亡以及臍血標(biāo)本缺失的患兒。

1.3 BPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)

出生后持續(xù)用氧時(shí)間不少于28 d，胎齡lt;32周的早產(chǎn)兒在生后56 d仍然有氧依賴［4］，同時(shí)影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺過度充氣、肺紋理輪廓模糊、偶見小泡影狀或者肺野呈磨玻璃狀等改變。所有病例在轉(zhuǎn)入新生兒科當(dāng)天、生后14 d和28 d進(jìn)行胸片檢查、肺部情況評估并進(jìn)行BPD的診斷［4］。

1.4 方法

1.4.1 血樣標(biāo)本收集

所有l(wèi)t;32周早產(chǎn)兒娩出時(shí)即留取的臍動脈血以及生后3、7、14、28 d的靜脈血2 mL備檢，3 500 r/min離心10 min，離心半徑為12.5 cm，提取血清，置于-70 ℃冰箱保存?zhèn)錅y。

1.4.2 檢測指標(biāo)與方法

采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）技術(shù)檢測2組研究對象臍血和外周血miR-146b表達(dá)水平。具體操作過程按照試劑說明書進(jìn)行。采用2-ΔΔCt法進(jìn)行miR-146b的相對定量分析。運(yùn)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測人白介素（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）的表達(dá)水平，試劑盒購自Cenzyme公司， 依據(jù)說明進(jìn)行操作。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組基線資料比較

非BPD組男14例，女16例，胎齡為（29.8±1.6）周，身長為（40.2±1.8） cm，體重為（1 198±13） g；BPD組男21例，女11例，胎齡為（29.3±1.4）周，身長為（40.6±1.5） cm，體重為（1 156±15） g。2組一般資料比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）。

2.2 兩組miR-146b的表達(dá)水平比較

非BPD組生后各時(shí)間點(diǎn)血清miR-146b水平均高于BPD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）。BPD組患兒在生后3 d血清miR-146b水平降至最低，隨后逐漸上升，在生后14～28 d相對平穩(wěn)，但是表達(dá)水平低于非BPD組。非BPD組患兒在生后3～7 d血清miR-146b表達(dá)水平逐漸下降至最低，隨后表達(dá)水平高于BPD組。見圖1。

2.3 2組炎性因子表達(dá)水平比較

兩組血清炎性因子水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）。BPD組不同時(shí)間點(diǎn)TNF-α、IL-1β、IL-6的表達(dá)水平均高于非BPD組。BPD組TNF-α在生后3 d達(dá)峰值，隨后下降，但仍然保持高水平表達(dá)；IL-1β在臍血中表達(dá)水平極高，隨著日齡增長，逐漸下降；IL-6在生后3～14 d呈穩(wěn)定表達(dá)，28 d明顯下降，但是仍然高于非BPD組（Plt;0.05，圖2～圖4）。

3 討論

早產(chǎn)兒并發(fā)癥一直是新生兒學(xué)研究的熱點(diǎn)問題。中國的早產(chǎn)兒出生率占全球第二，僅次于印度。隨著中國早產(chǎn)兒綜合救治能力和水平的提升，如有效的呼吸管理、營養(yǎng)管理的精準(zhǔn)化，救治成功的早產(chǎn)兒胎齡不斷突破下限［5］。胎齡越小，出現(xiàn)BPD的概率越大，并且嚴(yán)重BPD的發(fā)生概率隨之上升。新生兒死亡原因占比第一為早產(chǎn)兒并發(fā)癥，而BPD則與早產(chǎn)兒死亡率上升、神經(jīng)發(fā)育落后和慢性呼吸系統(tǒng)有關(guān)。BPD的治療較局限。主要為綜合治療，包括限制液體量、營養(yǎng)支持、綜合管理、控制感染等。但是仍然有一部分胎齡為32周以下的早產(chǎn)兒在兒童期的生存質(zhì)量不容樂觀，特別是lt;28周的超早早產(chǎn)兒的異常癥狀更為突出。一些孩子出院后仍然需要呼吸機(jī)治療或家庭氧療，并且更加容易反復(fù)出現(xiàn)喘息性肺部疾病。因此尋求新的精準(zhǔn)的BPD治療手段迫在眉睫。

MicroRNA是一組非編碼單鏈RNA，含19-22核苷酸。其功能為調(diào)控各種生物各個(gè)系統(tǒng)發(fā)生、發(fā)展和成熟的過程，包括細(xì)胞增殖、分化、程序性凋亡，各種癌癥的進(jìn)展、炎性反應(yīng)以及胎兒、哺乳動物的肺發(fā)育。組織胚胎研究顯示，在胎肺發(fā)育的不同階段，不同miRNA的表達(dá)情況不同，同一miRNA在肺發(fā)育的各個(gè)時(shí)期也有差異性表達(dá)，且能通過調(diào)節(jié)多種信號因子的表達(dá)調(diào)節(jié)胎肺發(fā)育的進(jìn)展［4-5］。在成人慢性阻塞性肺病、哮喘、肺纖維化和肺癌等肺部疾病的發(fā)病機(jī)制中，一些miRNA參與了上述疾病的發(fā)生、發(fā)展過程［6-7］。而早產(chǎn)兒BPD的臨床表現(xiàn)和病理學(xué)改變類似于成人的喘息性疾病或肺纖維化改變。MiR-146b是miRNA基因家族的一員，在人體的肺組織中呈高水平表達(dá)［8-9］。這預(yù)示著在人體肺組織的發(fā)育過程中，miR-146b扮演重要的角色。臨床研究發(fā)現(xiàn)miR-146b在肺炎患者血清中的表達(dá)受到抑制，miR-146b高表達(dá)則可促進(jìn)人胚肺成纖維細(xì)胞活力增加，減少細(xì)胞凋亡，提示miR-146b 在調(diào)節(jié)嬰兒肺炎炎性反應(yīng)的過程中具有重要作用［10］。有研究發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病患者的血清miR-146a 和miR-146b水平下降，miR-146b與IL-1β和TNF-α的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，說明miR-146b參與了炎性因子的表達(dá)調(diào)控［11］。研究發(fā)現(xiàn)過表達(dá)miR-146b在高AQP5蛋白（recombinant aquaporin 5，AQP5）的調(diào)節(jié)下可以促進(jìn)鼠肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞（mouse alveolar type Ⅱ epithelial cells，AECⅡ）逐漸轉(zhuǎn)分化為鼠肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞（mouse alveolar type Ⅰ epithelial cells，AECⅠ）［12］。有研究使用miRNA微陣列來分析不同miRNA在大鼠肺發(fā)育中的作用，發(fā)現(xiàn)miR-146b在胎鼠肺發(fā)育的早期，通過調(diào)控成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）受體的表達(dá)可以促進(jìn)肺分支形成和肺泡上皮細(xì)胞增殖。并且miR-146b在對免疫應(yīng)答時(shí)上調(diào)脂多糖，負(fù)性調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)［13］。由此可見，miR-146b在肺部疾患中的重要性主要體現(xiàn)在先天性免疫、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞分化，而BPD的主要特點(diǎn)為肺泡簡單化、炎性侵襲、肺纖維化，推測miR-146b與BPD的進(jìn)程有關(guān)聯(lián)。

臨床研究發(fā)現(xiàn)miR-146a和miR-146b在慢性阻塞性肺疾病患者的血清中表達(dá)水平也受到抑制，而miR-146b與炎性因子IL-1β和TNF-α的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)miR-146b參與了細(xì)胞因子的表達(dá)調(diào)控［14］。本研究發(fā)現(xiàn)BPD組患兒在生后3 d血清miR-146b水平降至最低，隨后逐漸上升，在生后14～28 d維持在低表達(dá)水平。產(chǎn)婦存在絨毛膜羊膜炎，或母親產(chǎn)前有感染性疾病是新生兒早產(chǎn)的主要原因。嚴(yán)重的宮內(nèi)感染可以導(dǎo)致早產(chǎn)兒出現(xiàn)早發(fā)性敗血癥，BPD的病理改變在早產(chǎn)兒出生時(shí)就已經(jīng)開始，而敗血癥誘發(fā)肺部出現(xiàn)的炎性改變可以影響肺部正常發(fā)育的進(jìn)程，促進(jìn)肺部BPD的病理改變［15］。由于早產(chǎn)兒肺泡簡單，呼吸中樞發(fā)育也不成熟，出生后極易出現(xiàn)呼吸暫停，需要機(jī)械通氣。在肺泡募集期，也就是早產(chǎn)兒生后3～7 d是肺部病變最嚴(yán)重的時(shí)間段。這個(gè)時(shí)間段，肺部病變主要表現(xiàn)為水腫向氣道黏膜壞死改變，其間出現(xiàn)大量炎性因子聚集。本研究發(fā)現(xiàn)，BPD組miR-146b mRNA在肺泡募集期表達(dá)是受抑制的，并且IL-1β、TNF-α、IL-6這些經(jīng)典的炎性因子存在高水平表達(dá)。這說明miR-146b在BPD的進(jìn)程中與炎性因子的表達(dá)存在負(fù)相關(guān)。早產(chǎn)14 d后是肺部修復(fù)期，BPD組miR-146b的表達(dá)明顯低于非BPD組，并且發(fā)現(xiàn)炎性因子的表達(dá)雖較前有下降，但是依舊高于非BPD組。這說明炎性感染與BPD的發(fā)生、發(fā)展相伴隨。在肺纖維化的發(fā)生過程中，炎性因子IL-1β、IL-6起至關(guān)重要的作用。重癥BPD早產(chǎn)兒，在嬰兒期與兒童期更加容易出現(xiàn)毛細(xì)支氣管炎、嬰幼兒哮喘和各種病原菌導(dǎo)致的肺部感染性疾?。?6］。本研究發(fā)現(xiàn)BPD早產(chǎn)兒生后28 d，炎性因子的表達(dá)依舊高于非BPD組，miR-146b則相反。推測BPD早產(chǎn)兒在兒童期易患肺部感染性疾病，可能與其體內(nèi)炎性因子的過表達(dá)有一定關(guān)聯(lián)。而高表達(dá)miR-146b可能抑制炎性因子的表達(dá)。

MiRNA參與調(diào)控Wnt、NF-kB和MAPK等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。疾病的發(fā)生、發(fā)展和結(jié)局等方面均與這些通路的相互調(diào)控有一定關(guān)聯(lián)。MiRNA對Wnt/β-catenin信號通路有直接或間接激活或抑制作用， 打亂通路之間平衡， 進(jìn)而影響組織細(xì)胞生長、增殖、分化、凋亡及遷移等生物過程。目前，國內(nèi)外研究最多的是在腫瘤中miR-146b與Wnt/SymbolbA@-catenin信號通路的關(guān)聯(lián)性，而在早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病研究中少見。如膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（glioma stem cells，GSC）中miR-146b-5p表達(dá)下調(diào)，這有助于增強(qiáng)HuR表達(dá)，導(dǎo)致lincRNA-p21表達(dá)下調(diào)，從而使GSC中Wnt/β-連環(huán)蛋白信號激活。MiR-146b-5p過表達(dá)通過靶向GSC中的HuR/lincRNA-p21途徑抑制Wnt/β-catenin信號活性［17］。后期將在此研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步深入研究MiR-146b上游的調(diào)控機(jī)制，為臨床提供幫助。

綜上所述，在早產(chǎn)兒肺部發(fā)育的進(jìn)程中，miR-146b參與了BPD發(fā)生、發(fā)展的過程，并在其中起重要的作用。表達(dá)上調(diào)的miR-146b可能阻止BPD的進(jìn)程，抑制炎性因子的過表達(dá)。這補(bǔ)充了BPD的發(fā)病機(jī)制，為其治療提供了新的理論依據(jù)。

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