摘 要：子宮內(nèi)膜異位癥是常見的婦科內(nèi)分泌疾病之一，臨床上對子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制尚不明確，但目前的研究主要傾向于與自身免疫性疾病相關。而自身免疫性甲狀腺疾病與子宮內(nèi)膜異位癥在發(fā)病機制、疾病進展上相互作用，前者對后者發(fā)病、治療、復發(fā)產(chǎn)生一定影響，而后者可增加前者的發(fā)病率，甚至癌變的發(fā)生。本文主要是對兩種疾病之間的密切關系進行闡述，并分析自身免疫性甲狀腺疾病對子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機制的影響。

關鍵詞：子宮內(nèi)膜異位癥；自身免疫性甲狀腺疾?。籊raves??；橋本甲狀腺炎

中圖分類號：R711.71

文獻標志碼：A

收稿日期：2024-07-06

基金項目：

作者簡介：易宇霞，女，主治醫(yī)師，碩士，從事婦科腫瘤的治療；E-mail：1120836147@qq.com

通信作者：曹玉梅，女，主任醫(yī)師，碩士，從事婦科腫瘤的治療與研究；E-mail：cym9437@163.com

Research progress of endometriosis and autoimmune thyroid disease

YI Yuxia， CAO Yumei

（Department of Gynaecology， The Central Hospital of Shaoyang， Shaoyang 422000， China）

Abstract： Endometriosis is a common gynecologic endocrine disease. Its pathogenesis is not clear yet， but the current research focuses on correlates of autoimmune diseases. Autoimmune thyroid disease and endometriosis interact with each other in the pathogenesis and disease progression， and the former can influence the onset， treatment and recurrence of the latter， while the latter can increase the incidence of the former， even the occurrence of canceration. In this article， the close relationship between the two diseases will be discussed and the effect of autoimmune thyroid disease on the pathogenesis of endometriosis analyzed.

Key words： endometriosis； autoimmune thyroid disease； Graves’ disease； Hashimoto’s thyroiditis

1 子宮內(nèi)膜異位癥概述

子宮內(nèi)膜異位癥是育齡期婦女常見的慢性疾病之一，其生長速度同惡性腫瘤的生長速度一樣，但子宮內(nèi)膜異位癥是指具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）在子宮腔以外的部位生長、繁殖的婦科良性疾病，其發(fā)病率占女性慢性疾病的10%［1］。據(jù)流行病學調(diào)查，子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病率逐年上升，亞洲人群的發(fā)病率較歐洲人群高［2］，是一種雌激素依賴的慢性疾病［3］。該疾病主要表現(xiàn)為周期性、持續(xù)性或進行性加重的腹痛，診斷較為困難，且在保守治療后容易復發(fā)，可引起生活質(zhì)量下降、不孕、惡變等。子宮內(nèi)膜異位癥的主要病因及發(fā)病機制暫不明確，多認為與誘導盆腔內(nèi)復雜免疫相互作用的環(huán)境和遺傳因素之間存在某種聯(lián)系。早期診斷和治療以及控制子宮內(nèi)膜異位癥的復發(fā)是婦科領域需攻破的難題之一。

易宇霞，曹玉梅：子宮內(nèi)膜異位癥與自身免疫性甲狀腺疾病的研究進展

2 子宮內(nèi)膜異位癥的免疫學說

子宮內(nèi)膜異位癥的病因及發(fā)病機制目前尚不明確，但最新的研究提出的發(fā)病機制主要包括以下方面：異位種植學說［4-5］、體腔上皮化生學說［6］、新生血管的形成［7-8］、干細胞學說［9］、遺傳學說［2］、淋巴靜脈散播學說［10］、免疫學說。其中子宮內(nèi)膜異位癥與自身免疫性甲狀腺疾病在免疫研究方面甚少。由于子宮內(nèi)膜異位癥患者常伴有某些免疫功能異常，免疫介導引起的子宮內(nèi)膜異位癥成為目前的研究熱點。目前的研究證據(jù)支持免疫細胞參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制，如腹膜中性粒細胞和巨噬細胞分泌生化因子，幫助內(nèi)膜異位細胞的生長和侵襲；腹膜的巨噬細胞和NK細胞對腹膜腔內(nèi)子宮內(nèi)膜細胞的清除能力有限；T細胞亞群的失衡會導致子宮內(nèi)膜異位病變的生長等［11］。這些免疫異常反應被認為是引起內(nèi)膜受損的開始，也有研究表明子宮內(nèi)膜異位癥是一種自身免疫綜合征［6］，且越來越多的研究支持子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生很可能是由自身免疫異常誘導的局部慢性炎癥反應引起的［12］。自身免疫性甲狀腺疾病中的橋本甲狀腺炎及Graves病是一組因拮抗甲狀腺抗原而導致的器官特異性自身免疫性疾病，橋本甲狀腺炎主要表現(xiàn)為甲狀腺功能減退癥，而Graves病主要表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進癥，兩者均伴隨自身免疫抗體的產(chǎn)生及慢性淋巴濾泡細胞的增殖浸潤［12］。而子宮內(nèi)膜異位癥是一種雌激素依賴性炎癥疾病，可能涉及免疫內(nèi)分泌相互作用［13］，與甲狀腺疾病之間存在某種潛在聯(lián)系。目前的研究普遍認為子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展主要是由內(nèi)膜細胞的免疫逃逸、黏附、侵襲及新生血管的生成、甾體激素失調(diào)等引起［14］，不僅與自身免疫性疾病密切相關，而且存在相互影響的可能。

3 自身免疫性甲狀腺疾病對子宮內(nèi)膜異位癥的影響

自身免疫性甲狀腺疾病主要表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進癥及甲狀腺功能減退癥，是一組B細胞和T細胞介導的器官特異性自身免疫性疾病，由免疫耐受的喪失和對甲狀腺組織的自身免疫攻擊引起［15-16］。雖然Graves病及橋本甲狀腺炎的臨床癥狀不同，但兩種疾病的發(fā)生均存在針對甲狀腺組織的自身抗體，如促甲狀腺激素受體抗體、甲狀腺過氧化氫酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體［17］。B細胞和自身抗體功能障礙是自身免疫性甲狀腺疾病的主要免疫反應，T細胞亞群的異常功能在破壞免疫穩(wěn)態(tài)和導致甲狀腺組織的自身免疫中發(fā)揮重要作用［18］。正常情況下，甲狀腺激素通過直接影響卵巢和間接與性激素結(jié)合蛋白相互作用，在正常的生殖功能中發(fā)揮重要作用，但在甲狀腺功能異常時，可導致可逆的月經(jīng)不規(guī)律和不育。有研究表明，甲狀腺功能減退時，TSH水平升高與子宮內(nèi)膜異位癥患者的月經(jīng)紊亂及異常子宮出血程度呈正相關，且子宮內(nèi)膜異位癥患者不育的原因與甲狀腺功能異常有關［19］。

3.1 Graves病

毒性彌漫性甲狀腺?。℅raves disease，GD）是一種表現(xiàn)為甲狀腺增大、過度活躍、心率加速和眼部異常的綜合征，主要是促甲狀腺激素抗體被激活導致甲狀腺激素分泌過剩所致［18］。實驗室檢查提示FT3、FT4增加，TSH降低。有研究表明，雌激素通過與雌激素受體結(jié)合可以促進下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素，從而促進垂體分泌促甲狀腺激素，使甲狀腺濾泡內(nèi)皮細胞增生導致甲狀腺功能增強，促進Graves病的發(fā)生［20］。反過來，甲狀腺激素可增加子宮內(nèi)膜對雌激素的敏感性來維持子宮內(nèi)膜的容受性［21-22］。而子宮內(nèi)膜異位癥是雌激素依賴性疾病，正常的內(nèi)膜組織中雌孕激素的表達水平均處于正常范圍，但異位病灶中，芳香化酶的異常表達，使得局部雌二醇活性增高，導致雌激素水平異常增高，通過反饋調(diào)節(jié)促進甲狀腺激素的生成，所以子宮內(nèi)膜異位癥患者常合并甲狀腺功能異常，這可能是導致子宮內(nèi)膜異位癥患者免疫失調(diào)的原因。有動物試驗將子宮內(nèi)膜異位灶與自身免疫性甲狀腺疾病的小鼠結(jié)合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異位灶的大小與甲狀腺素T3和T4的濃度呈正相關，且甲狀腺激素可以促進子宮內(nèi)膜異位種植體的生長［23］。越來越多的證據(jù)表明T3在成年女性生殖功能中起著重要作用，T3水平的變化與月經(jīng)紊亂和生育能力受損有關，即使這些影響是由于T3分泌不足或分泌過多后垂體促性腺激素分泌的改變，但來自不同實驗室的研究均表明T3在卵巢功能中起直接作用［24］。2016年，YUK等［25］在比較子宮內(nèi)膜異位癥婦女與非子宮內(nèi)膜異位癥婦女之間的甲狀腺疾病的患病率中發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥組中Graves病的患病率高于對照組，說明子宮內(nèi)膜異位癥與Graves病必然存在某種聯(lián)系。

3.2 橋本甲狀腺炎

橋本甲狀腺炎是一種器官特異性的自身免疫性疾病，又稱慢性淋巴性甲狀腺炎，以甲狀腺大量淋巴細胞浸潤及甲狀腺蛋白抗體、甲狀腺過氧化氫酶抗體陽性為特征［26］，伴有甲狀腺腫大、濾泡性炎癥和甲狀腺功能減退，其免疫耐受性的破壞是由多種免疫、遺傳和環(huán)境因素的相互作用引起的［27］。WANG等［28］在探討單純性甲狀腺過氧化物酶抗體陽性對女性不孕癥的影響時發(fā)現(xiàn)，甲狀腺過氧化物酶抗體陽性可能與多囊卵巢綜合征及子宮內(nèi)膜異位癥相關，且甲狀腺功能障礙的子宮內(nèi)膜異位癥患者比無甲狀腺功能障礙的患者表現(xiàn)出更嚴重的慢性盆腔疼痛，臨床評分更高，大部分伴有甲狀腺功能障礙的子宮內(nèi)膜異位癥患者發(fā)生橋本甲狀腺炎，在甲狀腺功能減退前的甲狀腺功能亢進期可能會促進子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和進化［23］。有研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者常伴有局部或全身細胞和體液免疫功能異常，其腹腔環(huán)境中，幾乎所有類型的免疫細胞發(fā)生異常，如腹膜中性粒細胞、巨噬細胞的增加、自然殺傷細胞的細胞毒性功能降低，T和B淋巴細胞的數(shù)量異常，均可促進子宮內(nèi)膜異位細胞的生長［11，29］。橋本甲狀腺炎主要表現(xiàn)為甲狀腺功能減退癥，大量的甲狀腺細胞被破壞，從而激活免疫系統(tǒng)，引發(fā)補體效應，使大量的淋巴細胞、巨噬細胞浸潤，濾泡萎縮，結(jié)締組織增生，而大量的巨噬細胞、淋巴細胞所產(chǎn)生的生長因子及細胞因子可以刺激內(nèi)膜的增長，通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶增加異位內(nèi)膜的錯位功能來增加異位內(nèi)膜的血管形成［29］。目前尚不清楚這些免疫細胞的活性引起了子宮內(nèi)膜異位癥，還是只是作為疾病的繼發(fā)性增強劑，但可以肯定的是橋本甲狀腺炎在一定程度上參與了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展。未來需要進一步研究來加深人們對子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機制的理解，并研發(fā)新的治療方式來造?；加凶訉m內(nèi)膜異位癥的女性。

4 子宮內(nèi)膜異位癥與甲狀腺癌的關系

高分化的甲狀腺癌（如乳頭狀和濾泡性甲狀腺癌）是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，最常發(fā)生在絕經(jīng)前的女性中［30］。目前研究證實，甲狀腺癌與女性雌激素水平有關，是雌激素代謝不平衡和潛在的致癌雌激素DNA加合物的改變導致的，雌激素可能是甲狀腺癌和子宮內(nèi)膜異位癥的危險因素［31］。有研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者在總體癌癥風險或非婦科癌癥的總體風險上與一般女性人群沒有差異，且患口腔癌、咽癌、胰腺癌的風險降低，但患甲狀腺癌的風險增加，并認為這種風險與乳頭狀組織學相關的甲狀腺癌密切相關［32］。不僅如此，大數(shù)據(jù)分析得出，子宮內(nèi)膜異位癥可能會增加甲狀腺癌變的風險［33］。眾所周知，子宮內(nèi)膜異位癥是一種雌激素依賴性疾病，而甲狀腺癌的發(fā)生也與雌激素代謝有關，可以推測子宮內(nèi)膜異位癥與甲狀腺癌之間的關系是通過雌激素來聯(lián)系的，雌激素是兩者之間的橋梁。有研究表明，橋本甲狀腺炎與甲狀腺癌的發(fā)生有關，但其發(fā)病機制尚不明確，很大可能是橋本甲狀腺炎可導致甲狀腺組織破壞并影響甲狀腺腺激素的合成與分泌，使得細胞壞死刺激有絲分裂和濾泡上皮細胞增殖，而持續(xù)刺激可導致免疫監(jiān)視細胞的功能破壞，使得腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，促進腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展，從而引起癌變的可能［34-35］。由于子宮內(nèi)膜異位癥患者局部雌激素水平升高，可通過自身免疫反應誘導影響甲狀腺激素的合成與分泌，這也是子宮內(nèi)膜異位癥患者導致甲狀腺癌發(fā)生的主要原因之一。

5 子宮內(nèi)膜異位癥與自身免疫性甲狀腺疾病的治療

子宮內(nèi)膜異位癥的治療原則是減滅和清除病灶，減輕和消除疼痛，改善和促進生育，減少和避免復發(fā)［36］。有研究表明，患甲狀腺功能障礙的子宮內(nèi)膜異位癥患者比未患甲狀腺功能障礙的患者表現(xiàn)的慢性盆腔炎癥狀更明顯，且臨床評分更高，以橋本甲狀腺炎最明顯［23］。子宮內(nèi)膜異位癥患者的長期管理主要依賴藥物治療，治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物中GnRH-a是目前研究的一大熱點，主要作用機制是抑制垂體功能，使得體內(nèi)保持低雌激素狀態(tài)，也可與GnRH-a受體結(jié)合，抑制在位和異位的內(nèi)膜細胞的活性［36-37］。但是在合并甲狀腺功能異常時，使用GnRH-a治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效會減弱，且臨床癥狀未見緩解［38-39］。由于女性生殖內(nèi)分泌的主體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，GnRH-Gn系統(tǒng)與下丘腦促甲狀腺激素釋放激素-促甲狀腺激素-甲狀腺激素系統(tǒng)密切相關［40］。甲狀腺功能減退會干擾正常的GnRH分泌（這是正常卵泡發(fā)育的先決條件），進而使黃體生成素反應延遲，導致黃體酮分泌不足［41］，所以，嚴重的甲狀腺功能異常會引起排卵障礙。由于人卵母細胞存在黃體生成素受體，甲狀腺激素促進促甲狀腺激素介導黃體生成素受體的誘導和孕酮的分泌，因此，性腺功能障礙的發(fā)生可能是卵巢對甲狀腺激素的利用不足引起的［41］。這也就解釋了子宮內(nèi)膜異位癥合并甲狀腺功能異常的患者，在使用GnRH-a治療時不僅治療效果會減弱，而且復發(fā)的概率也會增加。由此推測，甲狀腺功能正常有可能是促進GnRH-a藥物發(fā)揮有效作用的條件之一。

6 小結(jié)

女性生殖系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)之間存在著某種密不可分的聯(lián)系，子宮內(nèi)膜異位癥在患有自身免疫性甲狀腺疾病的患者中呈現(xiàn)出高發(fā)病率，這可能與雌激素的代謝異常、免疫耐受的破壞等有關。自身免疫性甲狀腺疾病的治療在某些程度上會直接或間接影響子宮內(nèi)膜異位病灶，且會減弱GnRH-a對子宮內(nèi)膜異位癥患者的治療效果。在臨床上對子宮內(nèi)膜異位癥患者常規(guī)進行甲狀腺疾病的篩查是很有必要的，有助于為甲狀腺癌的早發(fā)現(xiàn)提供有效的參考價值。

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