摘 要：自噬是細(xì)胞對(duì)細(xì)胞質(zhì)蛋白和細(xì)胞器進(jìn)行降解和再利用的過(guò)程，在乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。一方面，自噬能夠提供生存優(yōu)勢(shì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和存活，并在應(yīng)激和營(yíng)養(yǎng)不足狀態(tài)下維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。另一方面，自噬還參與了乳腺癌的侵襲、轉(zhuǎn)移以及耐藥性等關(guān)鍵過(guò)程。繼續(xù)深入研究自噬的作用機(jī)制和相關(guān)信號(hào)通路，有望為乳腺癌的治療策略和預(yù)后評(píng)估提供重要的科學(xué)依據(jù)，并為乳腺癌患者的治療和預(yù)后帶來(lái)新的突破和進(jìn)展。本研究就自噬相關(guān)信號(hào)通路及調(diào)控因素在乳腺癌中作用的研究進(jìn)展展開(kāi)綜述。

關(guān)鍵詞：乳腺癌；自噬；信號(hào)通路；預(yù)后評(píng)估

中圖分類(lèi)號(hào)：R737.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

收稿日期：2023-08-14

基金項(xiàng)目：

作者簡(jiǎn)介：趙培，男，主治醫(yī)師，碩士，從事腫瘤學(xué)研究；E-mail：zp520567@qq.com

通信作者：李炘正，男，主任醫(yī)師，碩士，碩士研究生導(dǎo)師，從事乳腺外科研究；E-mail：3853373196@qq.com

Research progress of autophagy related signaling pathway and regulatory factors in breast cancer

ZHAO Pei， LI Xinzheng

（Department of Breast Surgery， The Second Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001， China）

Abstract： Autophagy is a process in which cells degrade and reuse cytoplasmic proteins and organelles， and plays an important regulatory role in the occurrence and development of breast cancer. On one hand， autophagy can provide survival advantages， promote tumor cell growth and survival， and maintain cell homeostasis under stress and malnutrition. On the other hand， autophagy is also involved in the invasion， metastasis and drug resistance in breast cancer. Continuing to study the mechanism of autophagy and related signaling pathways is expected to providean important scientific basis for the treatment strategy and prognosis evaluation of breast cancer， and bring new breakthroughs and progress for the treatment and prognosis of breast cancer patients. This article reviews the role of autophagy related signaling pathway and regulatory factors in breast cancer.

Key words： breast cancer; autophagy; signaling pathway; prognosis evaluation

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致女性死亡的主要原因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，乳腺癌的發(fā)病率和病死率一直居高不下［1］。

深入了解乳腺癌的發(fā)生機(jī)制、分子變化以及發(fā)展進(jìn)程，有助于為乳腺癌的早期診斷、個(gè)體化治療和預(yù)后評(píng)估提供科學(xué)依據(jù)。自噬作為細(xì)胞代謝和生存的重要過(guò)程，已成為乳腺癌研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。對(duì)自噬相關(guān)信號(hào)通路的研究，不僅有助于深入了解乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的機(jī)制，還有望為乳腺癌的治療和預(yù)后提供新的思路。

趙培，李炘正：自噬相關(guān)信號(hào)通路及調(diào)控因素在乳腺癌中的作用研究進(jìn)展

1 自噬抑制劑和誘導(dǎo)劑對(duì)乳腺癌的作用

自噬在腫瘤細(xì)胞中有雙重作用。一方面，自噬可以提供腫瘤細(xì)胞所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量，促進(jìn)其生長(zhǎng)和存活。另一方面，自噬還可以幫助腫瘤細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)不足或應(yīng)激環(huán)境中存活下來(lái)，增加其抗藥性。因此，通過(guò)抑制自噬，可以阻斷乳腺癌細(xì)胞的生存機(jī)制，限制其生長(zhǎng)和擴(kuò)散能力。此外，誘導(dǎo)自噬也可以起到抗乳腺癌的作用。在某些情況下，通過(guò)引起自噬，可以導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。誘導(dǎo)自噬還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的應(yīng)激和代謝適應(yīng)，從而增加其對(duì)治療的敏感性。

1.1 自噬抑制劑在乳腺癌治療中的應(yīng)用

自噬抑制劑是一類(lèi)針對(duì)自噬過(guò)程中關(guān)鍵分子或信號(hào)通路的藥物，可用于乳腺癌治療中。這些藥物可抑制乳腺癌細(xì)胞的自噬途徑，從而增加化療藥物的敏感性、抑制腫瘤增長(zhǎng)、降低轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和提高治療效果。

1.1.1 氯喹和羥氯喹

氯喹和羥氯喹是目前較常用的自噬抑制劑，其通過(guò)干擾酸化內(nèi)腔的形成阻礙自噬體與溶酶體的融合，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的自噬過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用氯喹和羥氯喹與化療藥物聯(lián)合治療，可以增強(qiáng)化療藥物對(duì)乳腺癌細(xì)胞的毒性，提高細(xì)胞的凋亡率和逆轉(zhuǎn)耐藥性［2］。

1.1.2 3-甲基腺嘌呤和LY294002

3-甲基腺嘌呤和LY294002是類(lèi)似的自噬抑制劑，通過(guò)抑制類(lèi)Ⅰ磷酸肌醇3-激酶（PI3K）和類(lèi)Ⅲ PI3K（Vps34）的活性來(lái)阻斷自噬過(guò)程。這些藥物已被用于乳腺癌的試驗(yàn)研究中，顯示出對(duì)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和生存的抑制作用，并能夠增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。還有一些PI3K抑制劑新藥物，如阿培利司，已被用于乳腺癌的治療［3］，具有靶向自噬的潛力。

1.1.3 巴佛洛霉素A1

巴佛洛霉素A1是一種抗生素，可通過(guò)抑制酸性溶酶體的H+-ATP酶活性，阻止自噬體與溶酶體的融合。研究表明，巴佛洛霉素A1的應(yīng)用可以抑制乳腺癌細(xì)胞的自噬［4］，增加化療藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

1.1.4 自噬相關(guān)基因ATG5和ATG7抑制劑

ATG5和ATG7是自噬過(guò)程中必需的關(guān)鍵因子，抑制ATG5或ATG7的表達(dá)或功能，可阻斷自噬途徑。研究發(fā)現(xiàn)，ATG5或ATG7的抑制減弱了乳腺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性［5］，并增加細(xì)胞的凋亡。

1.1.5 跨膜蛋白63A

跨膜蛋白63A定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和溶酶體膜中，并與含纈酪肽蛋白質(zhì)（Valosin-containing protein，VCP）及其輔因子DERL1（derlin 1）相互作用?？缒さ鞍?3A經(jīng)歷自噬受體TOLLIP介導(dǎo)的自噬降解，并通過(guò)阻斷其溶酶體降解被VCP穩(wěn)定?？缒さ鞍?3A反過(guò)來(lái)通過(guò)阻止TOLLIP介導(dǎo)的自噬降解來(lái)穩(wěn)定癌蛋白DERL1?？缒さ鞍?3A是一種表征不佳的跨膜蛋白，可促進(jìn)TNBC細(xì)胞的體外增殖，遷移、侵襲和異種移植腫瘤生長(zhǎng)和體內(nèi)肺轉(zhuǎn)移［6］。

1.1.6 其他自噬抑制劑

除了上述藥物，還有一些其他的自噬抑制劑被研究用于乳腺癌治療。（1）自噬體形成抑制劑：根據(jù)自噬的過(guò)程，自噬體的形成是自噬的關(guān)鍵步驟之一。因此，通過(guò)干擾autopha-gosome的形成，可抑制乳腺癌細(xì)胞的自噬。（2）類(lèi)視黃酸受體（retinoid acid receptor，RAR）激動(dòng)劑：RAR激動(dòng)劑可以抑制乳腺癌細(xì)胞的自噬，并增強(qiáng)化療藥物的敏感性。一些RAR激動(dòng)劑已被用作乳腺癌治療的藥物研發(fā)。（3）川楝素（toosendanin，TSN）是一種晚期自噬抑制劑，可使三陰性乳腺癌對(duì)伊立替康化療敏感。（4）Dicitrinone B是一種罕見(jiàn)的碳橋桔霉素二聚體，可以通過(guò)在晚期阻斷自噬來(lái)發(fā)揮抗癌作用，被證明是一種有前途的自噬抑制劑，具有抗乳腺癌的抗癌活性。（5）蓮心堿是一種主要的異喹啉生物堿，通過(guò)阻斷自噬體-溶酶體融合來(lái)抑制晚期自噬/線粒體自噬。（6）二氯乙酸（dichloroacetate，DCA）鹽可以顯著抑制多柔比星在乳腺癌細(xì)胞中誘導(dǎo)的自噬，并且DCA在體外可顯著增強(qiáng)阿霉素誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞死亡和抗增殖，有可能發(fā)展成一種新的自噬抑制劑。

1.2 自噬誘導(dǎo)劑在乳腺癌治療中的應(yīng)用

自噬誘導(dǎo)劑是一類(lèi)藥物，可以促進(jìn)和增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的自噬過(guò)程。在乳腺癌的治療過(guò)程中，自噬誘導(dǎo)劑的應(yīng)用可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)化療藥物的敏感性，并具有潛在的治療效果。

1.2.1 mTOR抑制劑

mTOR信號(hào)通路是調(diào)控自噬的重要通路之一。通過(guò)使用mTOR抑制劑，如雷帕霉素、依維莫司和替西羅莫司，可抑制mTOR信號(hào)通路的活性，從而誘導(dǎo)自噬過(guò)程。研究表明，mTOR抑制劑的應(yīng)用可以減少乳腺癌細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)，并增強(qiáng)其對(duì)化療藥物的敏感性［7］。

1.2.2 Histone脫乙酰化劑

Histone脫乙?；瘎┛梢砸种平M蛋白的去乙?；揎?，從而導(dǎo)致染色質(zhì)的重塑和基因的表達(dá)改變。一些Histone脫乙?；瘎缜啪谹和伏立諾他，已被發(fā)現(xiàn)可以誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的自噬，通過(guò)增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的自噬，這些藥物可以抑制腫瘤生長(zhǎng)和促進(jìn)細(xì)胞凋亡［8］。

1.2.3 AMPK激活劑

AMPK是細(xì)胞內(nèi)一個(gè)重要的能量傳感器。激活A(yù)MPK可以抑制mTOR信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)自噬過(guò)程。一些AMPK激活劑，如5-氨基咪唑-4-羧酰胺核糖核苷酸和二甲雙胍，已在乳腺癌治療中顯示出潛在的自噬誘導(dǎo)作用［9］。這些藥物可以通過(guò)激活A(yù)MPK，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的自噬，抑制細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)，并增加細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。

1.2.4 6-甲氧基二氫血堿

功能試驗(yàn)結(jié)果表明，6-甲氧基二氫血堿抑制增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬。自噬抑制劑氯喹和Atg5的沉默增強(qiáng)了6-甲氧基二氫血堿促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。此外，6-甲氧基二氫血堿抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，PI3K抑制劑LY294002增強(qiáng)這些變化，促進(jìn)6-甲氧基二氫血堿促凋亡和自噬效應(yīng)。6-甲氧基二氫血堿觸發(fā)活性氧的產(chǎn)生。用抗氧化劑N-乙?；?L-半胱氨酸預(yù)處理逆轉(zhuǎn)了6-甲氧基二氫血堿誘導(dǎo)的變化，包括細(xì)胞凋亡和自噬的增加以及PI3K/AKT/mTOR途徑的抑制［10］。

1.2.5 組織阻斷劑

組織阻斷劑可以通過(guò)抑制自噬相關(guān)蛋白的活性或表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)自噬過(guò)程。例如，通過(guò)干擾Beclin-1［11］、ATG5或ATG7的功能，可以抑制自噬的起始和執(zhí)行過(guò)程。抑制這些自噬相關(guān)分子可以誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的自噬，并具有抑制腫瘤生長(zhǎng)和增強(qiáng)化療藥物敏感性的效果。

2 自噬相關(guān)信號(hào)通路在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路

PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)［12］。通過(guò)PI3K的激活，信號(hào)傳遞到Akt蛋白，激活A(yù)kt后，Akt會(huì)調(diào)節(jié)多個(gè)下游效應(yīng)器蛋白，如mTOR。mTOR的激活能夠增加乳腺癌細(xì)胞的蛋白合成和核酸合成，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖。

PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的過(guò)度激活可以抑制乳腺癌細(xì)胞的凋亡，從而增加細(xì)胞存活。研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌細(xì)胞中，PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的抑制可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和減少腫瘤體積［13］。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的活化可以通過(guò)多個(gè)機(jī)制抑制乳腺癌細(xì)胞的凋亡。例如，Akt可以磷酸化和抑制一系列促凋亡蛋白，如Bad（Bcl-2-associated death promoter）、Caspase-9等。此外，mTOR的活化還可以通過(guò)調(diào)節(jié)其他信號(hào)通路如NF-κB（核因子 κB）和HIF-1等來(lái)抑制細(xì)胞凋亡。

PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的激活也與腫瘤血管形成相關(guān)。mTOR的組分mTORC1激活可以增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)［14］，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞周?chē)难苌?，為腫瘤提供養(yǎng)分供應(yīng)。此外，PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路也能調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中的血管生成因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Akt的激活可以直接磷酸化并激活VEGFR，進(jìn)而誘導(dǎo)血管生成相關(guān)的信號(hào)傳遞。此外，通過(guò)mTOR的活化，信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1）的穩(wěn)定性，進(jìn)而促進(jìn)VEGF等血管生成因子的產(chǎn)生和分泌。

PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的激活與乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)［15］。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的活化還可以通過(guò)調(diào)節(jié)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）過(guò)程來(lái)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的活化還能影響細(xì)胞骨架重構(gòu)，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。該信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的肌動(dòng)蛋白、微管和中間絲等骨架蛋白的重塑。這些變化使得腫瘤細(xì)胞能夠更好地侵入周?chē)M織和血管，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移。此外，PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的激活還可以調(diào)節(jié)血管生成和改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。該信號(hào)通路可以通過(guò)VEGF等血管生成因子的產(chǎn)生和分泌，以及對(duì)腫瘤相關(guān)細(xì)胞的調(diào)控，改變腫瘤周?chē)难苊芏群图?xì)胞間的相互作用，從而為腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移提供支持。

近年來(lái)的研究表明，PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在乳腺癌的耐藥性產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用。AKT途徑的上調(diào)通過(guò)核外雌激素受體（estrogen receptor，ER）信號(hào)在內(nèi)分泌治療耐藥性中起著關(guān)鍵作用［16］。耐藥機(jī)制涉及受體酪氨酸激酶（RTK）的上調(diào)，導(dǎo)致下游PI3K /AKT信號(hào)通路的激活增強(qiáng)。PI3K/AKT通過(guò)多藥耐藥相關(guān)蛋白和抗細(xì)胞凋亡作用促進(jìn)化療耐藥性。

2.2 AMPK信號(hào)通路

AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)能量平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者。當(dāng)細(xì)胞處于低能量狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP比例升高，導(dǎo)致AMPK被激活。激活的AMPK通過(guò)不同的機(jī)制來(lái)增加能量產(chǎn)生和減少能量消耗［17］。激活的AMPK通過(guò)促進(jìn)葡萄糖和脂肪酸的氧化，來(lái)增加線粒體的生物合成和活性，從而增加細(xì)胞內(nèi)的ATP生成。同時(shí)，AMPK還可抑制ATP消耗過(guò)程，如蛋白質(zhì)合成和葡萄糖合成等代謝途徑。這種能量代謝調(diào)節(jié)的平衡有助于維持乳腺癌細(xì)胞的生存和生長(zhǎng)。

AMPK信號(hào)通路參與細(xì)胞的自噬調(diào)節(jié)。激活的AMPK可以通過(guò)多種機(jī)制來(lái)促進(jìn)細(xì)胞的自噬。首先，AMPK激活可以抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物1靶點(diǎn)（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）信號(hào)通路的活性，從而解除對(duì)自噬的抑制作用［18］。其次，AMPK通過(guò)磷酸酶活化蛋白1（Phosphatase activating protein 1，PP1）及其他自噬相關(guān)蛋白的激活，調(diào)控細(xì)胞的自噬途徑。這些自噬通路的啟動(dòng)有助于清除線粒體功能異常和細(xì)胞內(nèi)的有害蛋白聚集，維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)和生存。

AMPK的激活可以通過(guò)多種途徑抑制氧化應(yīng)激酶的活性，從而減輕氧化應(yīng)激的程度。例如，AMPK的激活可以抑制NADPH氧化酶等酶的活性，減少細(xì)胞內(nèi)的氧自由基產(chǎn)生［19］。AMPK的激活還可以通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)增加細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶的表達(dá)。例如，AMPK激活可以促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的穩(wěn)定性和活性，從而增加抗氧化應(yīng)激反應(yīng)元件相關(guān)抗氧化酶的表達(dá)，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和過(guò)氧化氫酶等。AMPK信號(hào)通路的激活可以通過(guò)多種途徑改善線粒體功能，并減輕氧化應(yīng)激引起的線粒體損傷。AMPK的激活可以增加線粒體的生物合成和清除，提高線粒體膜電位和促進(jìn)ATP產(chǎn)生，并減少線粒體釋放的氧自由基。AMPK信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)細(xì)胞的自噬過(guò)程，從而清除氧化應(yīng)激引起的受損細(xì)胞器和代謝產(chǎn)物。自噬能夠提供細(xì)胞內(nèi)新的底物和能源，促進(jìn)修復(fù)和適應(yīng)性反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激帶來(lái)的損傷。

AMPK信號(hào)通路在乳腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮抑制作用。激活的AMPK可以通過(guò)多種機(jī)制來(lái)抑制乳腺癌的發(fā)展［20］。AMPK的激活可以抑制細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）的活性，從而阻止乳腺癌細(xì)胞的增殖。AMPK激活還能夠抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGF）信號(hào)通路，降低癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲風(fēng)險(xiǎn)。此外，AMPK的激活還可以增加乳腺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，從而增強(qiáng)治療效果。

AMPK信號(hào)通路的激活能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的能量代謝，并提供抗藥性調(diào)控。AMPK的激活可以通過(guò)促進(jìn)糖酵解和線粒體呼吸鏈產(chǎn)生ATP，改善耐藥細(xì)胞中能量不足的狀態(tài)。這種能量恢復(fù)可以減少耐藥細(xì)胞中耐藥性相關(guān)的代謝異常，降低細(xì)胞耐藥性程度。AMPK信號(hào)通路的激活可以影響乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞周期和凋亡狀態(tài)，從而抑制耐藥性。AMPK的激活可以通過(guò)下調(diào)Cyclin D1等細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)，抑制細(xì)胞周期的進(jìn)行。此外，AMPK的激活還可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的凋亡，從而降低耐藥細(xì)胞的存活能力。AMPK信號(hào)通路的激活還可以通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子和其他信號(hào)通路的活性來(lái)抑制乳腺癌的耐藥性。例如，AMPK的激活可以抑制核因子κB等轉(zhuǎn)錄因子的活性，減少其對(duì)耐藥相關(guān)基因表達(dá)的調(diào)控。另外，AMPK的激活還可以調(diào)節(jié)靶向雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等信號(hào)通路的活性，抑制耐藥相關(guān)蛋白的表達(dá)和功能。AMPK信號(hào)通路的激活還可以通過(guò)增強(qiáng)藥物敏感性來(lái)抑制乳腺癌的耐藥性［21］。AMPK的激活可以促進(jìn)藥物的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，增加藥物在細(xì)胞內(nèi)的積累，并提高藥物對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。

2.3 ERK/MAPK信號(hào)通路

ERK/MAPK信號(hào)通路的激活是通過(guò)特定的受體蛋白激活引起的［22］。在乳腺癌中，一些受體蛋白家族常被激活，如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體（insulin-like growth factor receptor，IGFR）等。當(dāng)這些受體受到相應(yīng)的配體結(jié)合后，激活下游的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致ERK/MAPK的激活。

在ERK/MAPK信號(hào)通路中，ERK是被激活的主要效應(yīng)器蛋白。ERK的激活是通過(guò)一系列磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。在受體激活后，活化的受體會(huì)磷酸化絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MEK）。MEK進(jìn)一步激活ERK，在其兩個(gè)位點(diǎn)上進(jìn)行磷酸化［23］。被磷酸化的ERK最終進(jìn)入細(xì)胞核，與轉(zhuǎn)錄因子相互作用，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。

ERK/MAPK信號(hào)通路在乳腺癌中的自噬調(diào)控具有雙重作用［24］。一方面，ERK的激活可以抑制自噬過(guò)程，通過(guò)抑制蛋白激酶B（Akt）信號(hào)通路，來(lái)抑制乳腺癌細(xì)胞的自噬。另一方面，ERK的激活也可以通過(guò)上調(diào)自噬基因的表達(dá)和自噬相關(guān)蛋白的磷酸化來(lái)促進(jìn)自噬。這種自噬調(diào)控的雙向作用可能取決于乳腺癌的分子亞型和外界環(huán)境等因素。

ERK/MAPK信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。激活的ERK能夠通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性來(lái)增加細(xì)胞周期的進(jìn)程，促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入S期和G2/M期，從而增加細(xì)胞的增殖。此外，ERK激活還能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝途徑，促進(jìn)葡萄糖和脂肪酸的利用，提供細(xì)胞所需的能量和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。該信號(hào)通路的激活通常與多個(gè)生長(zhǎng)因子受體（如EGFR和HER2）的激活相關(guān)聯(lián)。激活的生長(zhǎng)因子受體可以激活下游的RAS蛋白，并通過(guò)激活Raf蛋白激酶來(lái)激活ERK/MAPK信號(hào)通路［25］。

ERK/MAPK信號(hào)通路的激活在乳腺癌細(xì)胞的存活中發(fā)揮重要作用。激活的ERK/MAPK可以通過(guò)多種途徑抑制細(xì)胞凋亡。ERK/MAPK激活可以抑制凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，如caspase家族蛋白，從而抑制凋亡的執(zhí)行過(guò)程；同時(shí)，ERK/MAPK激活還可以促進(jìn)抗凋亡蛋白的表達(dá)，如Bcl-2家族蛋白，從而提高細(xì)胞的生存能力［26］。

ERK/MAPK信號(hào)通路的激活在乳腺癌的細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮重要作用［27］。激活的ERK/MAPK可以調(diào)節(jié)多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子和基因表達(dá)，如c-Fos、c-Jun和MMPs（基質(zhì)金屬蛋白酶），這些基因和蛋白負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)降解、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和細(xì)胞遷移。ERK/MAPK的激活還可以調(diào)節(jié)小GTP酶家族蛋白，如Rac和Rho，從而促進(jìn)細(xì)胞形態(tài)改變和細(xì)胞的遷移和侵襲。激活的ERK可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)分解酶的表達(dá)和活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和侵襲。此外，ERK的激活還可以增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解和血管新生的形成，為腫瘤的轉(zhuǎn)移提供支持。

ERK/MAPK信號(hào)通路的活化可以調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞凋亡和存活信號(hào)分子的表達(dá)與活性，從而影響藥物引起的細(xì)胞凋亡［28］。通常情況下，ERK/MAPK的活化可以抑制細(xì)胞凋亡，使癌細(xì)胞對(duì)藥物產(chǎn)生抵抗。這是因?yàn)镋RK/MAPK信號(hào)通路的活化可導(dǎo)致Bcl-2家族抗凋亡蛋白的上調(diào)以及抑制危險(xiǎn)因子Mcl-1的降解，從而提高細(xì)胞抗凋亡能力。ERK/MAPK信號(hào)通路的活化可以調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程，進(jìn)而影響藥物的療效。ERK/MAPK信號(hào)通路的活化參與調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，從而影響細(xì)胞遷移、侵襲和藥物抵抗。EMT是一種細(xì)胞轉(zhuǎn)型過(guò)程，使癌細(xì)胞從上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)細(xì)胞，從而增強(qiáng)細(xì)胞的遷移、侵襲和耐藥能力。此外，ERK/MAPK信號(hào)通路的活化可以影響轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和活性，從而調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞中與藥物抵抗相關(guān)的基因表達(dá)。例如，ERK/MAPK信號(hào)通路的活化可以促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子c-Jun的磷酸化和激活，然后上調(diào)耐藥基因如P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）等，從而降低藥物在細(xì)胞內(nèi)的積累和療效。

3 自噬及其相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制

3.1 miRNA調(diào)控自噬相關(guān)信號(hào)通路

miRNA （microRNA） 是一類(lèi)短小非編碼 RNA 分子，可以通過(guò)與靶標(biāo) mRNA 結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)。miRNA 在乳腺癌中調(diào)控自噬相關(guān)信號(hào)通路的表達(dá)和活性，對(duì)乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展起著重要的調(diào)控作用。

mTOR是自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一。miRNA可以通過(guò)直接或間接調(diào)節(jié)mTOR的表達(dá)和活性，影響細(xì)胞的自噬［29］。例如，miR-99a和miR-99b可以抑制mTOR表達(dá)，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的自噬。相反，一些 miRNA，如miR-155和miR-148a，可以通過(guò)抑制mTOR信號(hào)通路來(lái)抑制乳腺癌細(xì)胞的自噬。

Beclin-1和ATG蛋白是自噬調(diào)控中的關(guān)鍵分子。miRNA可以直接調(diào)節(jié)Beclin-1和ATG蛋白的表達(dá)，并對(duì)自噬的激活產(chǎn)生影響［30］。例如，miR-30家族可以通過(guò)抑制Beclin-1的表達(dá)來(lái)抑制自噬。而一些miRNA，如miR-376和miR-30c-2-3p，則可以抑制ATG蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞的自噬過(guò)程。

AMPK信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)能量傳感器，參與調(diào)控自噬的啟動(dòng)和執(zhí)行過(guò)程。miRNA可以通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK的表達(dá)和活性，影響細(xì)胞的自噬［31］。例如，miR-375可以抑制AMPK表達(dá)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的自噬。

除了上述miRNA，還有許多其他miRNA可以調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的自噬。例如，miR-376c和miR-484可以抑制乳腺癌細(xì)胞的自噬和增殖［32］。miR-100和miR-101也可以通過(guò)調(diào)節(jié)自噬相關(guān)因子的表達(dá)來(lái)影響乳腺癌細(xì)胞的自噬等。

3.2 轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控自噬相關(guān)信號(hào)通路

轉(zhuǎn)錄因子EB（transcription factor EB，TFEB）是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，與自噬過(guò)程密切相關(guān)。在基礎(chǔ)狀態(tài)下，TFEB位于細(xì)胞質(zhì)中，不活躍。而在自噬誘導(dǎo)的條件下，TFEB可以轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核并激活自噬相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。研究表明，TFEB的過(guò)度表達(dá)可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的自噬［33］，并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的存活和抵抗化療藥物。因此，通過(guò)靶向抑制TFEB的活性，可以抑制乳腺癌細(xì)胞的自噬，增加化療藥物的療效。

p53是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)細(xì)胞的生命周期和代謝過(guò)程起著關(guān)鍵作用，并參與自噬的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，p53的活性與自噬之間存在相互作用［34］。當(dāng)細(xì)胞遭受應(yīng)激或 DNA 損傷時(shí)，p53可被激活，并抑制自噬的啟動(dòng)。此外，p53還可以調(diào)節(jié)一系列自噬相關(guān)基因的表達(dá)，如Beclin-1和ULK1。因此，通過(guò)調(diào)節(jié)p53的表達(dá)和活性，可以影響乳腺癌細(xì)胞的自噬及治療效果。

低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）是在低氧條件下活躍的轉(zhuǎn)錄因子。低氧環(huán)境可以激活HIF，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞氧供應(yīng)和代謝途徑。HIF可通過(guò)調(diào)節(jié)自噬相關(guān)基因的表達(dá)，如BNIP3和 BNIP3L，來(lái)影響細(xì)胞的自噬。BNIP3和BNIP3L是自噬通路的關(guān)鍵調(diào)控因子［35］，一般通過(guò)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的自噬和適應(yīng)低氧環(huán)境，來(lái)影響腫瘤的生長(zhǎng)和治療效果。

FOXO 轉(zhuǎn)錄因子家族是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、存活和代謝的關(guān)鍵因子。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXO1和FOXO3可以調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的自噬［36］。LC3B和ATG4B可以通過(guò)調(diào)節(jié)自噬相關(guān)基因的表達(dá)影響自噬的激活。此外，F(xiàn)OXO 轉(zhuǎn)錄因子還可以與其他信號(hào)通路相互作用，如 PI3K/AKT 信號(hào)通路，共同調(diào)控自噬和乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展。

4 小結(jié)與展望

盡管對(duì)自噬相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制已有報(bào)道，但仍有很多未知和待繼續(xù)探索的領(lǐng)域需要進(jìn)一步研究。例如，自噬的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、信號(hào)傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)機(jī)制以及自噬對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響等。未來(lái)的研究應(yīng)深入探索這些機(jī)制，以更好地理解自噬在乳腺癌發(fā)生和發(fā)展中的作用，并為臨床應(yīng)用提供更可靠的基礎(chǔ)。

目前，評(píng)估自噬活性和調(diào)節(jié)的主要方法是通過(guò)分析乳腺癌組織樣本來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。未來(lái)的研究將致力于開(kāi)發(fā)非侵入性的自噬監(jiān)測(cè)方法，如利用體液中的生物標(biāo)志物、像學(xué)技術(shù)或液體活檢等。這些非侵入性的檢測(cè)方法將為臨床中的自噬監(jiān)測(cè)提供方便，并提高其準(zhǔn)確性，為乳腺癌患者提供更精準(zhǔn)的治療和預(yù)后評(píng)估。

參考文獻(xiàn)：

［1］XU Y， GONG M， WANG Y， et al. Global tvends and forecasts of breast cancer incidence and death［J］. Scientific Data， 2023， 10（1）： 334.

［2］MAYCOTTE P， ARYAL S， CUMMINGS C T， et al. Chloroquine sensitizes breast cancer cells to chemotherapy independent of autophagy［J］. Autophagy， 2012， 8（2）： 200-212.

［3］RUGO H S， ANDR F， YAMASHITA T， et al. Time course and management of key adverse events during the randomized phase Ⅲ SOLAR-1 study of PI3K inhibitor alpelisib plus fulvestrant in patients with HR-positive advanced breast cancer［J］. Annals of Oncology， 2020， 31（8）： 1001-1010.

［4］CHEN Y X， JIA Y L， MAO M S， et al. PLAC8 promotes adriamycin resistance via blocking autophagy in breast cancer［J］. Journal of Cellular and Molecular Medicine，" 2021， 25（14）： 6948-6962.

［5］HUANG T Q， XU Z， CAO L， et al. Autophagy regulation by microRNAs in chemotherapy resistance （Review）［J］. Oncology Reports， 2020， 44（3）： 791-797.

［6］ZHANG T M， LIAO L， YANG S Y， et al. TOLLIP-mediated autophagic degradation pathway links the VCP-TMEM63A-DERL1 signaling axis to triple-negative breast cancer progression［J］. Autophagy， 2023， 19（3）： 805-821.

［7］ZOU Z L， TAO T， LI H M， et al. mTOR signaling pathway and mTOR inhibitors in cancer： progress and challenges［J］. Cell and Bioscience 2020， 10： 31.

［8］PATRA S， PANIGRAHI D P， PRAHARAJ P P， et al. Dysregulation of histone deacetylases in carcinogenesis and tumor progression： a possible link to apoptosis and autophagy［J］. Cellular And Molecular Life Sciences， 2019， 76（17）： 3263-3282.

［9］PENG B， ZHANG S Y， CHAN K I， et al. Novel anti-cancer products targeting AMPK： natural herbal medicine against breast cancer［J］. Molecules， 2023， 28（2）： 740.

［10］ZHANG L， ZHANG X Y， CHE D L， et al. 6-Methoxydihydrosanguinarine induces apoptosis and autophagy in breast cancer MCF-7 cells by accumulating ROS to suppress the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway［J］. Phytotherapy Research， 2023， 37（1）： 124-139.

［11］BOUTOUJA F， BRINKMEIER R， MASTALSKI T， et al. Regulation of the tumor-suppressor BECLIN 1 by distinct ubiquitination cascades［J］." International Journal of Molecular Sciences， 2017， 18（12）： 2541.

［12］ORTEGA M A， FRAILE-MARTNEZ O， ASNSOLO ， et al. Signal transduction pathways in breast cancer： the important role of PI3K/Akt/mTOR［J］. Journal of Oncology， 2020， 2020： 9258396.

［13］EL-GOWILY A H， LOUTFY S A， ALI E M M， et al. Tioconazole and chloroquine act synergistically to combat doxorubicin-induced toxicity via inactivation of PI3K/AKT/mTOR signaling mediated ROS-dependent apoptosis and autophagic flux inhibition in MCF-7 breast cancer cells［J］. Pharmaceuticals （Basel）， 2021， 14（3）： 254.

［14］BADODEKAR N， SHARMA A， PATIL V， et al. Angiogenesis induction in breast cancer： a paracrine paradigm［J］. Cell Biochemistry and Function， 2021， 39（7）： 860-873.

［15］YANG L， WANG Q J， ZHAO Q， et al. Deglycosylated EpCAM regulates proliferation by enhancing autophagy of breast cancer cells via PI3K/Akt/mTOR pathway［J］. Aging， 2022， 14（1）： 316-329.

［16］DONG C， WU J， CHEN Y， et al. Activation of PI3K/AKT/mTOR pathway causes drug resistance in breast cancer［J］. Frontiers in Pharmacology， 2021， 12： 628690.

［17］GROSS D， BISCHOF H， MAIER S， et al. IKCa channels control breast cancer metabolism including AMPK-driven autophagy［J］. Cell Death amp; Disease， 2022， 13（10）： 902.

［18］AL-HUSEINI I， SIRASANAGANDLA S R， BABU K S， et al. Kinase inhibitors involved in the regulation of autophagy： molecular concepts and clinical implications［J］. Current Medicinal Chemistry， 2023， 30（13）： 1502-1528.

［19］JIANG H， ZUO J， LI B W， et al. Drug-induced oxidative stress in cancer treatments： angel or devil？［J］. Redox Biology， 2023， 63： 102754.

［20］UPRETY B， ABRAHAMSE H. Targeting breast cancer and their stem cell population through AMPK activation： novel insights［J］. Cells， 2022， 11（3）： 576.

［21］PAN Y， ZHANG Y Q， CHEN Q， et al. CTAB enhances chemo-sensitivity through activation of AMPK signaling cascades in breast cancer［J］. Frontiers in Pharmacology， 2019， 10： 843.

［22］GUO Y J， PAN W W， LIU S B， et al. ERK/MAPK signalling pathway and tumorigenesis［J］. Experimental and Therapeutic Medicine， 2020， 19（3）： 1997-2007.

［23］FRIDAY B B， ADJEI A A. Advances in targeting the Ras/Raf/MEK/Erk mitogen-activated protein kinase cascade with MEK inhibitors for cancer therapy［J］. Clinical Cancer Research， 2008， 14（2）： 342-346.

［24］SUGIURA R， SATOH R， TAKASAKI T. ERK： a double-edged sword in cancer. ERK-dependent apoptosis as a potential therapeutic strategy for cancer［J］. Cells， 2021， 10（10）： 2509.

［25］WANG Z X. Regulation of cell cycle progression by growth factor-induced cell signaling［J］. Cells， 2021， 10（12）： 3327.

［26］GRANT S， QIAO L， DENT P. Roles of ERBB family receptor tyrosine kinases， and downstream signaling pathways， in the control of cell growth and survival［J］. Frontiers in Bioscience， 2002， 7： 376-389.

［27］ASL E R， AMINI M， NAJAFI S， et al. Interplay between MAPK/ERK signaling pathway and microRNAs： a crucial mechanism regulating cancer cell metabolism and tumor progression［J］. Life Sciences， 2021， 278： 119499.

［28］NAJAFI M， AHMADI A， MORTEZAEE K. Extracellular-signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinase signaling as a target for cancer therapy： an updated review［J］. Cell Biology International， 2019， 43（11）： 1206-1222.

［29］DASTMALCHI N， HOSSEINPOURFEIZI M A， KHOJASTEH S M B， et al. Tumor suppressive activity of miR-424-5p in breast cancer cells through targeting PD-L1 and modulating PTEN/PI3K/AKT/mTOR signaling pathway［J］. Life Sciences， 2020， 259： 118239.

［30］Sargeet， Kaur，. The beclin 1 interactome： modification and roles in the pathology of autophagy-related disorders［J］. Biochimie， 2020， 175： 34-49.

［31］ZHAO Y Y， WANG Z， ZHANG W H， et al. MicroRNAs play an essential role in autophagy regulation in various disease phenotypes［J］. Biofactors， 2019， 45（6）： 844-856.

［32］KASHYAP D， KAUR H. Cell-free miRNAs as non-invasive biomarkers in breast cancer： significance in early diagnosis and metastasis prediction［J］. Life Sciences， 2020， 246： 117417.

［33］SLADE L， BISWAS D， IHIONU F， et al. A lysosome independent role for TFEB in activating DNA repair and inhibiting apoptosis in breast cancer cells［J］. Biochemical Journal， 2020， 477（1）： 137-160.

［34］RAHMAN M A， PARK M N， RAHMAN M H， et al. p53 modulation of autophagy signaling in cancer therapies： perspectives mechanism and therapeutic targets［J］. Frontiers in Cell and Developmental Biology， 2022， 10： 761080.

［35］QURESHI-BAIG K， KUHN D， VIRY E， et al. Hypoxia-induced autophagy drives colorectal cancer initiation and progression by activating the PRKC/PKC-EZR （ezrin） pathway［J］. Autophagy， 2020， 16（8）： 1436-1452.

［36］ZHANG N， ZHAO Y. Other molecular mechanisms regulating autophagy［J］. Advances in Experimental Medicine and Biology， 2019， 1206： 261-271.